Впредыдущей части вкратце было рассмотрено, чем же так опасен COVID-19: высококонтагиозностью, высокой летальностью порядка 10%, высокой степенью инвалидизации выживших и отсутствием устойчивого иммунитета к повторному инфицированию.
Последний пункт особо остро поднимает вопрос: если новый коронавирус не приводит к формированию у переболевшего устойчивого иммунитета к повторному инфицированию, то возможно ли создать профилактическую вакцину в принципе?
Имеющийся опыт наблюдения за другими грозными вирусными инфекциями, не формирующими у заболевшего естественного иммунитета, – ВИЧ и гепатитом С – показал, что к таким заболеваниям создать вакцину до сих пор не получилось. Тем не менее, согласно уже накопленным данным представляется, что вакцину хотя бы с частичной защитой от COVID-19 разработать возможно. В отличие от ВИЧ, в течение 72 часов инфицирования создающего вечные резервуары в человеческих иммунных клетках, COVID-19 не интегрируется в человеческий геном. А если говорить о гепатите С, то в эпоху безынтерфероновых схем лечения препаратами прямого противовирусного действия выяснилось, что если при первичном инфицировании доля самоизлечивающихся составляет 20%, то к четвертому по счёту заражению самопроизвольная элиминация вируса, без лекарственной помощи, происходит в 40% случаев – это важный индикатор того, что человеческий иммунитет можно натренировать хотя бы для частичной защиты от вируса, когда человек всё же заражается, но инфекция протекает гораздо легче, нанося меньший ущерб организму.
На дату публикации материала в реестр ВОЗ внесено 18 вакцинокандидатов, проходящих КИ (клинические исследования) на людях, и 129 вакцинокандидатов на стадии доклинических изысканий. Подробнее остановимся на списке вакцинокандидатов, проходящих КИ на людях. По принципу действия их можно разделить на 4 типа:
классические вакцины на основе ослабленного либо инактивированного (“убитого”) вируса;
белковые вакцины;
вакцины на основе нереплицирующихся генноинженерных вирус-векторов;
вакцины на основе нуклеиновых кислот;
Классические вакцины
Классический принцип действия вакцины подразумевает, что имитируется природный процесс приобретения защиты от инфекции, когда человек, переболевший какой-либо инфекцией естественным образом, приобретает сколь-нибудь длительный иммунитет к повторному заражению. Имитировать природный процесс можно как с помощью ослабленного вируса (т. н. “живая аттенюированная” вакцина), так и полностью инактивированного (“убитого”).
“Живые” вакцины, содержащие сами патогенные вирусы, но в ослабленной (аттенюированной) форме применяются с 1950-ых гг. Если не считать вариоляцию от натуральной оспы, то “живые аттенюированные вакцины” – это самый старый тип прививок от инфекционных заболеваний. Ослабление патогенного для человека вируса достигается путём прививания оного вируса лабораторным животным и селекции у животных наиболее щадящих вирусных штаммов. Полученный в результате селекции ослабленный штамм и вводится людям в качестве такой вакцины. Не для всех вирусов можно создать ослабленный штамм в принципе: те же ВИЧ и гепатит С могут инфицировать только людей и не реплицируются в животных. Но в случае с COVID-19 разработчикам “живых” вакцин повезло: новый коронавирус успешно преодолевает межвидовой барьер и пригоден для селекции в среде лабораторных животных ослабленных штаммов. Тем не менее, ослабленный патогенный вирус – это всё равно патогенный вирус: у людей с ослабленным иммунитетом “живая вакцина” может спровоцировать столь же тяжелоё заболевание, как и заражение натуральным вирусом. К тому же, если при переносе вируса от человека к животному удалось смутировать низкопатогенный штамм, то всегда есть риск обратного процесса, когда даже у иммунокомпетентного человека привитый ему аттенюированный вирус вновь мутирует в штамм с полноценной патогенностью. Безусловно, при создании аттенюированных вакцин селекционируют такой набор мутаций штамма, чтобы случайный обратный переход в патогенное состояние был маловероятен, однако вероятность такого исхода остаётся хоть и очень малой, но ненулевой. Самый известный пример использовавшейся до недавнего времени “живой” вакцины – пероральная вакцина от полиомиелита. С распространением по планете ВИЧ и повышением стандартов безопасности в медицине от “живых” вакцин стали отказываться в пользу других методов вакцинации. В списке проводимых на людях КИ по COVID-19 пока нет ни одного “живого аттенюированного” вакцинокандидата.
Инактивированные (“убитые”) вакцины получают путём денатурации вирусных частиц под воздействием ионизирующего излучения, нагрева или применения дезинфицирующих средств. В результате вирусные частицы теряют свою форму и патогенность, но сохраняют свой химический состав, а значит, как и ослабленный “живой” вирус, могут вызывать иммунный ответ. Инактивированные вирусы безопасны для прививания людям с пониженным иммунитетом, но всё же формируют более слабый и менее длительный иммунитет. Для повышения иммуногенности приходится вводить такие вакцины несколько раз, при этом используя химические усилители иммунной реакции – адъюванты. К наиболее часто применяемому адъюванту на основе алюминия есть вопросы как по аллергенности, так и по реальной иммуногенности. Примеры инактивированных вакцин: инъекционная вакцина от полиомиелита, пришедшая на смену “живой” пероральной полиомиелитной вакцины; вакцина от коклюша.
В данный момент КИ на людях проходят четыре инактивированных вакцинокандидата – все разработаны в Китае:
I/II фаза КИ. Инактивированная вакцина без адъюванта. Разработчики: Уханьский институт биологических продуктов и Sinopharm. ChiCTR2000031809
I/II фаза КИ. Инактивированная вакцина без адъюванта. Разработчики: Пекинский институт биологических продуктов и Sinopharm. ChiCTR2000032459
I/II фаза КИ. Инактивированная вакцина с алюминиевым адъювантом. Разработчик: Sinovac. NCT0438357, NCT04352608.
I фаза КИ. Инактивированная вакцина без адъюванта. Разработчик: Институт медицинской биологии Китайской академии медицинских наук. NCT04412538
Белковые вакцины
В отличие от классических вакцин, белковые вакцины содержат не целые вирусы, “живые” ослабленные или инактивированные, а лишь отдельные, наиболее иммуногенные белки патогенного вируса: как правило, рекомбинантные (генноинженерные). Подобно инактивированным вакцинам белковые вакцины менее иммуногенны, чем “живые” ослабленные: требуют многократного введения с адъювантом или без. Однако высочайшая безопасность и хорошая масштабируемость синтеза необходимых для такой вакцины фрагментов вируса сделала белковые вакцины стандартом современного вакциностроения от тех инфекций, к которым возможно формирование долговременной защиты вследствие успешно перенесённого естественного заболевания. К примеру, ныне применяемые вакцины от гепатита B второго и третьего поколений – белковые.
I/II фаза КИ. NVX-CoV2373. Вакцина с полноразмерными рекомбинантными наночастицами гликопротеина ТОРС КоВ-2, усиленная проприетарным адъювантом нового поколения Matrix M на основе сапонинов (сложных безазотистых органических соединений из гликозидов растительного происхождения с поверхностно-активными свойствами). Разработчик: Novavax (США). NCT04368988
I фаза КИ. SCB-2019. Вакцина на основе генноинженерной тримеризованной субъединицы белкового шипа нового коронавируса. Разработчики: Clover Biopharmaceuticals Inc. (КНР), GSK (Великобритания), Dynavax (США). NCT04405908
I фаза КИ. Вакцина на основе рекомбинантного белка с адъювантом в виде рецептор-связывающего домена. Разработчики: Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical (КНР), Институт микробиологии Китайской Академии Наук. NCT04445194
I фаза КИ. Вакцина на основе рекомбинантного белкового шипа нового коронавируса с проприетарным адъювантом Advax, представляющим собой производную синтетического заменителя мясного жира дельта-инулина. Разработчики: Vaxine Pty Ltd. (Австралия), Meditox (Южная Корея). NCT04453852
Общая проблема как цельновирусных, так и рекомбинантных вакцин состоит в том, что они показывают эффективность лишь против тех инфекций, к которым возможно формирование долговременной защиты вследствие успешно перенесённого естественного заболевания. Однако поскольку у перенёсших COVID-19 имеются проблемы с формированием долгосрочного естественного иммунитета к заболеванию, то вакцинокандидаты с классическим принципом действия не являются приоритетными для разработки. В настоящий момент из 18 дошедших до КИ на людях вакцинокандидатов только 8 вакцинокандидатов построены на этих, ставших традиционными, принципах. Остальные вакцинокандидаты пробуют инновационные подходы, которые до сей поры не находили широкого применения.
Векторные вакцины
Применимость классических (цельновирусных) и белковых вакцин ограничена теми инфекциями, к которым формируется естественный иммунитет у переболевших. COVID-19 ещё недостаточно изучен, потому против него пытаются разрабатывать вакцины всех типов, тем не менее имеются данные, что иммунитет к нКоВу у переболевших естественным образом недостаточно надёжен – за полгода пандемии официально подтверждены случаи повторного инфицирования. Потому остро встал вопрос о реализации инновационных подходов к вакциностроению, которые теоретически могут защищать от заражения теми инфекциями, от которых не спасает естественный иммунитет.
Векторные вакцины – это попытка взять лучшее из двух ранее упомянутых принципов вакциностроения: высокую иммуногенность “живых” вакцин и высокую безопасность с масштабируемостью рекомбинантных вакцин. За связь с человеческими клетками-мишенями отвечают белки оболочки патогенных вирусов, при этом сами белки оболочки, в отсутствие тела патогенного вируса, не вызывают характерных для целого патогенного вируса проявлений заболевания. По этим причинам распознавание человеческим организмом рекомбинантного белка оболочки патогенного вируса считается ключом к успеху вакцинации. Вместо тела патогенного вируса для доставки рекомбинантного белка оболочки используют лишённый собственной оболочки посторонний “живой” низкопатогенный вирус из числа тех, к которым возможно формирование естественного защитного иммунитета! “Живой” низкопатогенный вирус, чья собственная оболочка заменена на оболочку патогенного вируса, именуется вирус-вектором. В результате прививки вирус-векторной вакциной должен вырабатываться иммунитет к гибриду вирус-вектора и оболочечного белка целевого патогенного вируса, но из этого свойства вирус-векторных вакцин проистекает их главный недостаток: “одноразовость” вирус-вектора, поскольку вызываемые вакциной антитела в идеале должны циркулировать пожизненно. К сожалению, пригодных к использованию вирус-векторов гораздо меньше, чем не вызывающих естественной иммунной защиты высокопатогенных вирусов: так, 26-ой тип аденовируса исследуется в качестве вирус-вектора для вакцин против нескольких заболеваний – ВИЧ, Эболы, COVID-19 и РСВ. Применение Ad26-вакцины против любого из этих заболеваний сделает неэффективным возможное применение Ad26-вакцин против других патогенов! Кроме того, самые иммуногенные аденовирусные вектора собраны из аденовирусов, широко представленных в человеческой популяции в качестве банальных ОРВИ. К общей одноразовости вирус-векторных вакцин вакцины на основе человеческих аденовирус-векторов добавляют два новых недостатка.
Даже если вакцинируемый человеческой аденовирус-векторной вакциной ранее ни разу не прививался вакциной, содержащей тот же аденовирус-вектор, существует риск низкой иммуногенности ввиду того, что вакцинируемый ранее переболел естественным аденовирусом и выработал к нему защитный титр антител. В зависимости от используемого для вирус-вектора аденовируса доля резистентных к вирус-векторной вакцинации может превышать 50%.
Применение в качестве наиболее иммуногенных вирус-векторов производной от человеческих аденовирусов чревато побочками в виде гриппоподобного синдрома, что особо опасно для людей с ослабленным иммунитетом.
И если с недостатком №1 можно попытаться бороться увеличением дозы аденовирусного вирус-вектора, чтобы нейтрализовать антитела, выработанные организмом в предшествующем контакте с подобным аденовирусом, то недостаток №2 от этого только усугубится: чем выше доза вводимого в организм человеческого аденовирус-вектора, тем серьёзнее гриппоподобные побочки.
На сегодняшний день все разрабатываемые векторные вакцины имеют в своей основе нереплицирующиеся вирус-векторы. Теоретически реплицирующиеся вирус-векторы могут создавать высочайший пожизненный иммунитет, поскольку такие вирус-векторы будут размножаться в организме привитого всю жизнь. Однако, учитывая поднятые выше вопросы безопасности вирус-векторов, прививка реплицирующимся вирус-вектором может привести к обусловленному вирус-вектором хроническому заболеванию.
Наиболее эффективные вирус-вектора – на основе человеческих аденовирусов. Но, как выше отмечено, они и самые патогенные.
II фаза КИ. Ad5-nCoV. Вакцина на основе нереплицирующегося вектора аденовируса 5-ого типа. Разработчики: CanSino Biological Inc. (КНР), Пекинский институт биотехнологии. ChiCTR2000031781
Аденовирус 5-ого типа используется в локально лицензированных вакцинах против Эболы: однодозной Ad5-EBOV (Cansino, КНР) и двудозной rVSV/Ad5 “GamEvac-Combi” (Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н. Ф. Гамалеи, Москва) для “экстренного применения”. Эти вакцины никогда не исследовались на эффективность в III фазе КИ. Были одобрены в КНР и РФ соответственно на основании результатов тестов на животных, а также результатов базовой иммуногенности у людей в I-II фазах КИ. Длительность защиты оценивается тоже невысоко.
29 июня 2020 г. вакцина Ad5-nCoV была одобрена в КНР для “военного использования”. Как и в случае с Ad5-EBOV, III фаза КИ не проводилась, то есть, эффективность вакцины не установлена. Сами разработчики сообщают, что эта вакцина – временное решение, о коммерческом применении речи не идёт.
https://www.kp.ru/online/news/3925471/
Доклинические исследования. Вакцина на основе нереплицирующегося вектора аденовируса типа 26. Разработчик: Janssen Pharmaceutical Companies (США-Бельгия).
Ad26 менее распространён в человеческой популяции, нежели Ad5, потому успех Ad26-вакцинокандидата вероятнее. Однако надо помнить, что та же компания Janssen проводит регистрационную, третью фазу КИ Ad26-векторного вакцинокандидата против ВИЧ, который в ближайшие несколько лет может стать первой в мире ВИЧ-вакциной. Вряд ли многие согласятся привиться от COVID-19 вакциной на основе Ad26, зная, что этим снизят эффективность ВИЧ-вакцины.
I-II фаза КИ. Gam-COVID-Vac. Вакцина на основе нереплицирующихся векторов аденовируса 26-ого и 5-ого типов. Разработчик: Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н. Ф. Гамалеи, Москва. NCT04436471, NCT04437875.
Такого никогда не бывало, чтоб в векторной вакцине применялись вирус-векторы сразу двух типов. Этим российский вакцинокандидат, безусловно, уникален. Вероятно, применение сразу двух вирус-векторов снизит долю невосприимчивых к вакцине из-за наличия довакционного иммунитета к одному из вирусных векторов. Но опасения, выложенные в отношении Ad26-вакцинокандидата от Janssen, будут справедливы в полной мере и к Gam-COVID-Vac. И если в США вакцинокандидату от Janssen будут альтернативы, то в РФ продукт от Гамалеи наверняка объявят всероссийской панацеей, да ещё примутся всячески утаивать недостатки отечественного вакцинокандидата.
В качестве способа избежать осложнений при применении векторных вакцин рассматривается вариант замены в векторе человеческого аденовируса на непатогенные, но и менее иммуногенные вирусы: аденовирусы шимпанзе либо аденоассоциированные вирусы. Аденоассоциированные вирусы обладают достоинством человеческих аденовирусов, доставляя целевые белки в организм с той же эффективностью, что и человеческие аденовирусы, и при этом лишены какой-либо патогенности. Недостаток аденоассоциированных векторов – зашкаливающий уровень нейтрализующих их антител в человеческой популяции. В КИ на людях нет ни одного вакцинокандидата на основе аденоассоциированых векторов.
Самым раскрученным вакцинокандидатом против COVID-19 стал векторный вакцинокандидат на основе генноинженерного аденовируса шимпанзе тип Оксфорд-1. Амбициозный проект поддержал фармгигант британо-шведская AstraZeneca. В случае хоть сколь-нибудь положительного результата КИ вакцину обещают начать разворачивать в странах Британского содружества и им сочувствующих чуть ли не с августа! Однако предварительные результаты показывают, стерильной защиты от заражения COVID-19 данный вакцинокандидат не обеспечивает, впрочем, как и большинство прочих вакцинокандидатов, дошедших до КИ на людях.
III фаза КИ. AZD1222. Вакцина на основе вирус-вектора генноинженерного вируса шимпанзе Оксфорд-1, несущего белковый шип ТОРС-КоВ-2. Разработчики: Оксфордский университет, AstraZeneca (Великобритания-Швеция). NCT04400838
С общей одноразовостью вирус-векторов можно пытаться бороться, максимально разводя по времени вакцинопрофилактику различных заболеваний прививками с одним и тем же вирус-вектором, но если в качестве основы для вирус-вектора взят широко распространённый в человеческой популяции какой-либо респираторный вирус, эта тактика не решит проблему с возможностью заражения в естественных условиях “диким” вирусом, ставшим исходником для вирус-вектора. Нельзя не упомянуть и о таком наиболее радикальном решении вопроса с резистентностью к вирус-векторам, как введение в организм антител, нейтрализующих антитела к вирус-векторам, но эта технология ещё находится на этапе доклинических исследований.
Вакцины на основе нуклеиновых кислот
ДНК-вакцина – вакцина на основе бактериальной плазмиды, содержащей кольцевую молекулу ДНК, кодирующую “инструкции” по сборке белка патогенного вируса, на который необходимо получить иммунный ответ. ДНК-вакцина интегрируется в геном целевых тканей, то есть, фактически происходит генное модифицирование привитого организма. Подобное необратимое воздействие требует особо тщательной проверки на безопасность – вот почему ещё ни одна ДНК-вакцина не одобрена для использования у людей. В качестве инструментов доставки плазмиды в целевые ткани могут использоваться те же вирус-векторы, что роднит ДНК-вакцины с векторными вакцинами, но при таком методе доставки ДНК-вакцина получает все нынешние недостатки векторных вакцин. Стандартная инъекционная форма доставки ДНК-вакцины не позволяет эффективно проникать в клеточные мембраны. Широкую популярность получила концепция применения в качестве инструмента доставки ДНК-вакцины метода электропорации: электрический ток повышает проницаемость мембраны целевых клеток, а сами инструменты введения – электропораторы – могут быть настроены как на внутримышечное введение, так и на интрадермальное.
I-II фаза КИ. INO-4800. Вакцина, доставляющая бактериальную плазмиду с закодированной ДНК в целевые клетки организма методом внутрикожной электропорации. Разработчики: Inovio Pharmaceuticals (США), Международный институт вакцин при ООН. NCT04447781, NCT04336410.
I фаза КИ. GX-19. ДНК-вакцина неуточнённого принципа действия. Разработчик: консорциум Genexine (Южная Корея). NCT04445389.
РНК-вакцина – вакцина, содержащая вирусную молекулу, имеющую РНК-структуру: чаще всего мРНК (матричной РНК, messenger RNA), но пробуют и саРНК (самоамплифицирующуюся РНК, self-amplified RNA), и другие типы. Как и в случае с ДНК-вакцинами, РНК-вакцина кодирует “инструкции” по сборке белка патогенного вируса в целевых клетках организма, но без интеграции в геном целевых тканей. Инструментом доставки РНК-инструкций служат липидные наночастицы, сливающиеся с мембраной клетки-мишени. Налажено массовое и быстрое создание вирусных частиц с РНК-инструкциями , благодаря чему надеются на быструю разработку дешёвых по себестоимости вакцин, в том числе против тех инфекций, которые не поддаются классическим и рекомбинантным вакцинам.
II фаза КИ. mRNA-1273. Вакцина с инкапсулированной в липидную наночастицу матричной РНК. Разработчики: Moderna, Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (оба – США). NCT04405076
I-II фаза КИ. BNT162. Комбовакцина из трёх липидных наночастиц с инкапсулированными РНК разных типов: уридин содержащей матричной РНК уРНК, модифицированной нуклеозидом матричной РНК модРНК, самоамплифицирующейся РНК саРНК. Разработчики: BioNTech (Германия), Fosun Pharma (КНР), Pfizer (США). NCT04368728
I фаза КИ. Вакцина с инкапсулированной в липидную наночастицу самоамплифицирующейся РНК саРНК. Разработчик: Имперский колледж Лондона. ISRCTN17072692
I фаза КИ. Вакцина с инкапсулированной в липидную наночастицу матричной РНК. Разработчик: Curevac (Германия). NCT04449276
I фаза КИ. Вакцина с инкапсулированной в липидную наночастицу матричной РНК. Разработчики: Академия военных наук НОАК, Walvax Biotechnology (КНР). ChiCTR2000034112
Технология РНК-вакцин – самая неизученная: если по ДНК-вакцинам есть предварительные данные животных моделей, то испытательным полигоном для РНК-вакцин сразу стал COVID-19. Возможно, пандемия коронавируса станет триггером, который выведет вакцинопрофилактику на новый уровень.
Хуун-хуур-ту. "Каргыраа".
2165
Новый смертельный Корона вирус (2019-nCoV)
Восстановление после КОВИД
В Монголии за последние сутки зарегистрировали два случая заражения чумой. На территории провинции, в которой обнаружили инфекцию, введён карантин.
спасибо. интересно. почитаю 
