Исследования в лечении гепатита B

[marcian4ik]

Dima755, Привет.Я из Украины, у нас Вемлиди продают вне скидочной программы ( около 185 у.е на месяц).Врачи его не назначают потому, что в нашей стране идет договоренность с компанией Гилеад только по TDF ( в 3 раза дешевле около 60 у.е на месяц) и сразу прописывают его:(((В то же время, гепатолог мне сказал, что проводят исследования по Вемлиди в сочетании с другим препаратом , расчитывают на более продолжительное время минусового ПЦР после окончания ПВТ..... Т.е. " ни о чем"....

[Dima755]

marcian4ik, привет! Я просто пока что изучаю все возможные варианты. Сейчас прохожу обследование и сдаю анализы. Какие вообще препараты назначают, если хронический гепатит б? Я так понял, что в России назначают виреад? Или я ошибаюсь. И вообще каковы шансы на выздоровление при хрон. гепатите?

[marcian4ik]

Dima755, Насколько я знаю, у вас ( в России) назначают в первую очередь вещество Энтекавир 0.5 или 1( Бараклюд и его дженерики) либо уже "по фулу" вещество Тенофовир ( Виреад и его дженерики) .У нас, в Украине, по лицензии и скидке только Виреад. Вероятность излечения очень маленькая и то у Нвe позитивных, которых лечат интерферонами.Я знаю одного парня, у которого был НВе позитивный гепатитВ и у него произошла елиминация.Больше не встречала таких случаев.Может быть, спустя многие годы приема ПВТ у кого-то из Нве негативных она и наступит....

[oleg73]

Кто нибудь знает что то про таблетки Vimeldy? Может кто то их пил? В России их нет в продаже.

Дима, это такой же нюк как и все остальное. Противовирусный эффект такой же как у тенофовира и энтекавира, т. е. пока принимаешь, вирус прячется. Бросаешь - снова появляется.

[Dima755]

marcian4ik, oleg73, спасибо за ответы!

[marcian4ik]

Dima755,

[Yugo69]

сообщение Синички81 выделено в отдельную тему

[MapaT]

Изредка мониторю PubMed, не смог оставить без внимания:

В журнале Гепатологии недавно было опубликовано исследование, которое впервые (по моему́ скромному мнению) выявило существование генотипических мутаций устойчивости к тенофовиру (сильно сокращать не стал).


J Hepatol. 2019 Feb 19. pii: S0168-8278(19)30120-5. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.006. [Epub ahead of print]
Identification of a quadruple mutation that confers tenofovir resistance in chronic hepatitis B patients.
Park ES, Lee AR, Kim DH, Lee JH, Yoo JJ, Ahn SH, Sim H
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30794889


Введение:

По оценкам, во всем мире, два миллиарда человек инфицированы вирусом гепатита В (HBV), и 686 000 человек умирают от осложнений, вызванных ВГВ, каждый год. [ 1 ] Несмотря на разработку препаратов, существование эффективных аналогов нуклеот(з)идов (NA), противовирусная терапия остается серьезной клинической проблемой. Следствием чего является как устойчивая вирусная персистенция, так и гетерогенность генома HBV: появление устойчивых к лекарствам мутантов неизбежно. Развитие лекарственной устойчивости связано с плохим прогнозом. Проблемы, возникающие из-за лекарственной устойчивости, включают вспышки гепатита, а иногда и серьезное обострение болезни, декомпенсацию печени или смерть. [ 2 ]

И энтекавир, и тенофовир (который является активным компонентом тенофовира дисопроксилфумарата [TDF] или тенофовира алафенамида [TAF]) одобрены в качестве препаратов первой линии для лечения хронического гепатита B (ХГВ) в современных международных руководствах из-за их высокой эффективности и низкой частоте возникновения резистентности. [ 3 , 4 ] Хотя энтекавир имеет высокий генетический барьер к резистентности, об устойчивости к энтекавиру сообщалось со значительной частотой, особенно у пациентов с генотипической устойчивостью к ламивудину и историей лечения ламивудином [ 5]. , 6 ]

С одной стороны, об вариантах HBV, который проявляет устойчивость к тенофовиру, не сообщалось. Хотя TDF показал более низкую эффективность у пациентов с предыдущей историей лечения адефовиром, [ 7 ] не было выявлено генотипической резистентности к TDF после восьми лет терапии у пациентов с ХГВ. [ 8 ] Хотя сообщалось, что мутация rtA194T снижает чувствительность к тенофовиру за счет увеличения значения IC 50 в анализе in vitro он не формирует резистентность к тенофовиру in vivo и не связан с частичной резистентностью к тенофовиру. [ 9 , 10 , 11 ] В недавней статье сообщалось, что мутации rtS78T / sC69 * были связаны с резистентностью к тенофовиру, но значения IC 50 были увеличены только в 1,6 раз по сравнению с диким типом. [ 12 ] Кроме того, недавнее рандомизированное контрольное исследование показало, что вирусный ответ на монотерапию TDF был сопоставим с таковым при комбинированной терапии TDF + энтекавир у пациентов с множественной лекарственной устойчивостью (MDR). [ 13 , 14 ] Однако, ежедневная клиническая практика показывает, что есть пациенты с частичным ответом на TDF, варьирующимся от 0,8% до 24%, и у некоторых пациентов развился вирусный прорыв, несмотря на хорошую приверженность к TDF. [ 15 , 16 ] Поэтому мы подозреваем о существовании генотипической устойчивости к тенофовиру.

В этом исследовании мы стремились выявить наличие тенофовир-резистентного HBV путем сбора образцов крови у пациентов, которые продемонстрировали прорыв вируса во время лечения на основе TDF, и охарактеризовать ответственные за это мутации in vitro.

В исследование были включены два пациента с вирусным прорывом во время лечения схемами, содержащими TDF. Ген, кодирующий обратную транскриптазу HBV (RT), секвенировали. Одиннадцать клонов HBV, несущих серию мутаций в гене RT, были сконструированы с помощью сайт-направленного мутагенеза. Восприимчивость к лекарствам каждого клона определяли с помощью Саузерн-блоттинга и ПЦР в режиме реального времени. Относительную частоту мутаций оценивали с помощью ультра-глубокого секвенирования и клонального анализа.

Пациенты и их характеристики:




Результаты:

Чтобы оценить, были ли выделенные у пациентов №1 и №2 мутации CYE и CYEI обратной транскриптазы (RT) устойчивы к тенофовиру, мы провели анализ чувствительности к лекарственным средствам in vitro с использованием репрезентативного мутанта RT. Клоны 1-1 и 1-13 были отобраны в качестве репрезентативных RT-мутантов для анализа чувствительности к лекарственным средствам in vitro, поскольку они обладали общими мутациями ( таблица 1 ). После трансфекции клеток (дикого типа, клон 1-1 или 1-13) исследовали репликативную способность и лекарственную чувствительность ( фиг. 2A). В отсутствие противовирусных препаратов клон 1-13 обладал более низкой репликативной способностью по сравнению с диким типом, а клон 1-1 демонстрировал способность репликации сходную с диким типом (крайние левые полосы в каждом блоте на фиг. 2).А). Репликация HBV дикого типа была значительно снижена при обработке тенофовиром зависимым от концентрации образом, что указывает на то, что HBV дикого типа чувствителен к тенофовиру. Однако клоны 1-1 и 1-13 не показали значительного снижения репликации после обработки тенофовиром. Не было значительных различий в уровнях HBsAg и HBeAg между образцами ( рис. 2А). Количественная ПЦР в реальном времени показала, что значения IC 50 для дикого типа, клона 1-1 и клона 1-13 составляли 3,8 ± 0,6, 91,8 ± 0,2 и 92,2 ± 0,3 мкМ соответственно ( рис. 2В). Эти результаты указывают на сильную устойчивость к тенофовиру клонов 1-1 и 1-13 с соответствующими мутациями CYE или CYEI .

IC-50 - концентрация полумаксимального ингибирования является мерой эффективности вещества в ингибировании специфической биологической или биохимической функции (или функции микроорганизма). Согласно FDA, IC 50 представляет собой концентрацию лекарственного средства, которая требуется для 50% -ного ингибирования in vitro.

Рис. 2




Тесты на чувствительность с использованием других противовирусных препаратов

Оказалось, что вирусные мутанты дикого типа и CYE или CYEI были чувствительны к энтекавиру (все IC 50 ≤0,02 мкМ), тогда как мутант CYELMVI (как и ожидалось) был сильно устойчив к одному энтекавиру (IC 50 = 4,37 мкМ; фиг. 4A ) и энтекавир / тенофовир, в комбинации. Клон 1-1, несущий CYEI и другие мутации (rtL80I + rtM204I + rtQ267L), также продемонстрировал устойчивость как к одному агенту энтекавиру (IC 50 = 1,22 мкМ), так и к комбинации энтекавира / тенофовира, демонстрируя более высокую репликативную способность по сравнению с клоном 1-13 ( рис. 4Б). Эти результаты демонстрируют, почему клон 1-1 был доминирующим клоном у пациента № 1 во время вирусного прорыва во время комбинированного лечения энтекавиром / тенофовиром.

Обсуждения:


Клинические рекомендации касательно мультирезистентных штаммов HBV по-прежнему ограничены. [ 17 , 27 ] Хотя в нескольких исследованиях сообщалось, что эффективность и безопасность монотерапии TDF аналогична таковой при комбинированной терапии ламивудином и адефовиром при наличии резистентности к ним [ 28 , 29 , 30 ]. Отдаленные результаты монотерапии TDF, основанные на широкомасштабных рандомизированных испытаниях, пока не сообщались. Рандомизированное исследование показало аналогичную эффективность монотерапии TDF и комбинированной терапии TDF / энтекавир при энтекавир-резистентном HBV, но продолжительность наблюдения составила всего 48 недель [ 33 ].Последующее исследование показало, что монотерапия TDF была эффективной, но 20,6% пациентов не смогли добиться подавления вируса на 144 неделе. [ 14 ] Таким образом, на данный момент нет достаточных доказательств для выводов об эффективности монотерапии TDF. Тем не менее, наши текущие результаты показывают, что лечение всеми видами NUCs, включая TDF, имеет риск развития резистентности, особенно у мультирезистентных штаммов HBV. Учитывая, что среди устойчивых к тенофовиру четырехкратных мутаций мутация Y была обнаружена у пациентов, получавших ламивудин, и мутация E у пациентов, получавших адефовир, следует рекомендовать NUCs с высоким генетическим барьером (такими как TDF, TAF или энтекавир) в качестве первой линии для предотвращения развития любых мутаций устойчивости к NA. [ 31 ]Примечательно, что в нашем исследовании пациент № 1 не имел возможности лечения NUCs. Он не показал ответа на режим TDF (300 мг / день) и энтекавира (1 мг / день), который в настоящее время может быть самой мощной комбинированной терапией. К счастью, однако, все мутанты, которые имели резистентность к тенофовиру с резистентностью к энтекавиру или без нее, были в значительной степени восприимчивы к новому модулятору сборки капсида, что позволяет предположить, что результаты способствуют разработке новых противовирусных стратегий. Также необходимо дополнительно оценить , сохраняется ли преобладание мутации CYEI во время лечения тенофовиром, и может ли лечение новыми противовирусными агентами, отличными от НА, быть эффективным для этих пациентов [ 32 ].

TAF достигает терапевтической концентрации в гепатоцитах при более низкой пероральной дозе (25 мг / день) с более низким на 90% уровнем тенофовира в сыворотке по сравнению с TDF (300 мг / день). В исследовании по изучению оптимальных дозировок краткосрочная безопасность TAF оценивалась вплоть до дозы 120 мг / день [ 33 ], что в 4,8 раза выше обычной дозы. Однако высокие дозы TAF могут не быть оптимальной спасательной терапией для пациентов, у которых развивается резистентность к TDF, учитывая, что значения IC 50 и IC 90 для мутанта CYEI были в 15,3- и 26,3 раза выше, чем у вируса гепатита В дикого типа, соответственно. Примечательно, что кратное изменение IC 90 мутанта CYEI (фактор устойчивости [RF] 90 = 26,3) было выше, чем в IC 50 (RF 50= 15,3) по сравнению с HBV дикого типа, что указывает на высокую остаточную способность репликации мутанта CYEI при обработке TDF; аналогичное наблюдение было зарегистрировано для мутации rtM204 против энтекавира. [ 34 ]

В заключение, хотя использование TDF в качестве терапии ХГВ было очень успешным в течение более 10 лет из-за высокого генетического барьера устойчивости, мы сообщаем, что HBV, выделенный от двух пациентов, у которых развилась фенотипическая резистентность во время терапии TDF, продемонстрировал генотипическую резистентность. Для развития клинической устойчивости к TDF требуется накопление по меньшей мере четырех мутаций, что обеспечивает более высокий генетический барьер к устойчивости к тенофовиру по сравнению с другими NUCs. Тем не менее, поскольку у пациентов с мутацией резистентности к тенофовиру не существует проверенного варианта спасательной терапии, монотерапию TDF необходимо применять с осторожностью для пациентов с мультирезистентным ВГВ. Новые варианты лечения, включая модулятор сборки капсида, гарантированно будут протестированы в качестве потенциальной спасательной терапии для пациентов с мультирезистентным ВГВ. Наши данные свидетельствуют о том, что срочно необходима разработка препаратов нового поколения.

[Люлек]

MapaT, пожалуйста ваш подитог!коротко и внятно!извените но есть люди которые не понимают что к чему!тут ваше мнение эталон!

[MapaT]

MapaT, пожалуйста ваш подитог!коротко и внятно!

До недавнего времени считалось, что у HBV к тенофовиру практически не формируется резистентность (т.е серьезная потеря эффективности в подавлении репликации вируса гепатита В). Именно на тенофовире обычно и основывалась та "спасательная" терапия, т.е когда вирус устойчив ко всем остальным классам аналогов нуклеоз(т)идов.

Основные тезисы:

•Среди пероральных противовирусных препаратов для лечения HBV-инфекции только к тенофовиру не было выявлено генотипически резистентного штамма HBV.
•Однако иногда встречаются пациенты с неполным вирусным ответом во время лечения тенофовиром.
•Мы выделили и проанализировали HBV от двух пациентов и последовательно идентифицировали 7 распространенных мутаций, включая rtS106C (C), rtH126Y (Y), rtD134E (E) и rtL269I (I).
•Мутации C, Y и E были новыми мутациями, связанными с лекарственной устойчивостью к тенофовиру.
•В анализах на лекарственную чувствительность четырехкратная мутация CYEI увеличивает количество тенофовира, необходимое для ингибирования HBV, в 15,3 раза при IC 50 и в 26,3 раза при IC 90 .
•Все устойчивые к тенофовиру мутанты с / без устойчивости к энтекавиру были восприимчивы к новому модулю сборки капсида, NVR 3-778.

IC-50 - концентрация полумаксимального ингибирования является мерой эффективности вещества в ингибировании специфической биологической или биохимической функции (или функции микроорганизма). Согласно FDA, IC 50 представляет собой концентрацию лекарственного средства, которая требуется для 50% -ного ингибирования in vitro.


Разумеется, это не означает, что теперь у каждого, кто принимает тенофовир обязательно будут проблемы с потерей эффективности лечения. Для формирования устойчивости необходимо накопление 4 мутаций в геноме HBV, что встречается редко, и, как правило, полностью чувствительность HBV к препарату не исчезает.

P.S Все это вынуждает создавать препараты нового класса. Например, как упоминается выше - ингибиторов сборки капсида и др..

[kargyraa]

Примечательно, что в нашем исследовании пациент № 1 не имел возможности лечения NUCs. Он не показал ответа на режим TDF (300 мг / день) и энтекавира (1 мг / день), который в настоящее время может быть самой мощной комбинированной терапией. К счастью, однако, все мутанты, которые имели резистентность к тенофовиру с резистентностью к энтекавиру или без нее, были в значительной степени восприимчивы к новому модулятору сборки капсида, что позволяет предположить, что результаты способствуют разработке новых противовирусных стратегий.

Ясно. Это статья, обосновывающая необходимость введения в схемы ВГВ-терапии ингибиторов капсида. Увы, самый сильный ингибитор капсида из дошедших до II фазы КИ, ABI-H0731, может генерировать резистентность к себе через одну мутацию вируса в течение одной недели монотерапии. Так штаа какими бы "плохими" ни были нюки, а текущее поколение ингибиторов капсида пока ещё не готово придти к ним на замену, да и в качестве дополнения к нюкам перспективы неясны.
А вообще фарминдустрия лицемерна.

• Когда было выгодно, 15 лет рассказывали, что у Бешников якобы не бывает генотипической резистентности на тенофовир (хотя с самого начала было ясно, что это не так), а теперь, когда надо продвигать новый класс препаратов, вдруг открывают нам глаза на то, как же на самом деле у тенофовира всё плохо.
• Сначала, когда выгодно, рассказывают, что у Цешников не бывает генотипической резистентности на софосбувир (хотя с самого начала было ясно, что это не так), а теперь, имея ввиду перспективу NS5B-нюка нового поколения AT-527, пишут статьи о том, что у софа не всё так однозначно, и даже возможна перекрёстная резистентность к софу белка NS5B и некоторых других ВГС-белков.
• Мошенники из EigerBio прямо сейчас обманывают инвесторов, рассказывая, что их целевая терапия Дельты на основе лонафарниба - якобы единственный выход для дельтников, поскольку будущие компоненты ВГВ-терапии, снижающие HBsAg до нуля, якобы не способны дотянуться до внепечёночной локализации HBsAg и тем самым не смогут излечивать Дельту. В EigerBio нагло врут о том, что какой бы сероконверсии HBsAg с образованием anti-HBs не достигали экспериментальные схемы функционального излечения ВГВ, а дельтникам якобы всё равно потребуется специфический противодельтный компонент.
• Сколковцы из Мирклюдекс всё пытаются натянуть свой препарат на Бешку.
• Помницца, по Б носились с онкопрепаратом биринапант как с писаной торбой...
• Вон, сейчас за панацею от Б выдают ARO-HBV - ведь авторитетная Janssen якобы не могла приобрести абы что. А результат, как обычно, будет немного предсказуем.

Увы, пресс-релизы и корпоративные презентации фармкомпаний, зачастую, представляют собой лапшу на уши. Главное - завлечь инвесторов.

[marcian4ik]

Ясно. Это статья, обосновывающая необходимость введения в схемы ВГВ-терапии ингибиторов капсида

Так это ведь и хорошо?
Вскоре точно ждем новиночек)))

[kargyraa]

Так это ведь и хорошо?

Это хорошо.
Плохо то, что о возможной генотипической резистентности ВГВ к тенофовиру сообщают лишь спустя 15 лет после вывода препарата на рынок.
Плохо то, что лишь теперь признают перекрёстную резистентность между тенофовиром и адефовиром. Только сейчас признают и то косвенно, что регистрация адефовира была безответственной: препарат вышел на рынок позже тенофовира, но имея гораздо более низкий барьер резистентности, при этом по началу более высокий приоритет назначения по ВГВ, что способствовало селекции устойчивых к тенофовиру штаммов ВГВ.
Плохо то, что, рассказывая об отсутствии перекрёстной резистентности между тенофовиром и экспериментальными ингибиторами капсидного белка, умалчивают, что ВГВ достаточно одной мутации, чтобы выработать резистентность к текущему поколению ингибиторов капсидного белка в течение недели монотерапии. Вот если вдруг выведут на рынок ингибиторы капсида JNJ379 или ABI-H0731, то мы рискуем столкнуться с тем, что эти "сырые" препараты поспособствуют генерации резистентных штаммов к потенциально ходовому ABI-H3733 и прочим представителям ингибиторов капсида более нового поколения.
Бигфарма ради того, чтобы побыстрее снять сливки с популярной нозологии, готова выпускать откровенно сырые и малоэффективные продукты, которые за пару-тройку лет своего активного применения создадут проблемы лечащимся более зрелым и эффективным поколением препаратов. Будто не помним, как ламивудиновая резистентность создаёт проблемы при лечении энтекавиром, а неудачи на дак+асуне проблемны в перелечивании доступными в дженериках схемами и поныне.

[ajrat]

Это хорошо.
Плохо то, что...

... всегда есть подвох.

[marcian4ik]

Я думаю, все будет хорошо с этими капсидами))Не зря они берут именно за основу ингибитор капсида белка!Код белка синтеза вырожден, поэтому постоянен...вот его и будут глушить)))