Рекомендации EASL по лечению гепатита С (2018)

[demis]

kargyraa, таки да,даже приезжают в Одессу.Но факт остается фактом.Эта схема у них по гос.программе.

[Klaus]

Добавлен раздел, касающийся лечения детей:

... ....

Подростки и дети
Считается, что около 3,5 миллиона детей во всем мире, в возрасте 1-15 лет, хронически инфицированы HCV. Передача от матери к ребенку является основным путем заражения, но в некоторых странах происходят другие источники приобретения, включая перенос нозокомиальных клеток. Подростки подвергаются риску в результате употребления инъекционных наркотиков. Опиоидная эпидемия в Соединенных Штатах показала постоянный риск передачи вируса гепатита С от матерей к их детям. Коэффициенты передачи выше у ВИЧ-инфицированных матерей, инфицированных HCV. Все дети, рожденные женщинами, инфицированными HCV, должны пройти тестирование на инфекцию HCV с 18-месячного возраста.

Цирроз и ГЦК редки у детей. Тем не менее, заболевание печени может развиваться в раннем возрасте. Лица с талассемией и перегрузкой железа, а также с коинфекцией ВИЧ и детскими гематологическими или солидными опухолями, получающими химиотерапию, могут развить развитый фиброз печени. Детское ожирение может способствовать развитию болезни печени.

Существует множество исследований пегилированного ИФН и рибавирина у детей. Эффективность и переносимость этой комбинации аналогична эффективности у взрослых. Существующие варианты лечения с DAA ограничены, поскольку задержка в оценке и одобрении этих лекарств для детей была отложена. Однако два клинических испытания показали высокую общую эффективность схем, основанных на DAA, у детей и подростков. В первом исследовании 100 детей, инфицированных генотипом 1 HCV, получали софосвивир и лейпасвир в течение 12 недель. Медианный возраст составлял 15 лет (диапазон 12-17). Известно, что только 1% имеет цирроз; 80 пациентов были наименее обработанными. Скорость УВО составила 98% (98/100). AUC и C maxдля sofosbuvir, его метаболит GS-331007 и ledipasvir у подростков находились в границах фармакокинетической эквивалентности, обнаруженных у взрослых в клинических испытаниях. Во втором исследовании эффективность софосвивира и рибавирина оценивалась у 52 наименее опытных и опытных подростков в возрасте 12-17 лет. Медианный возраст составлял 15 лет; 26% были инфицированы генотипом 2, 71% - генотипом 3 и 2% генотипом 4. УВО составила 98% (51/52).
В апреле 2017 года Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило комбинацию фиксированных доз sofosbuvir и ledipasvir (для генотипов 1, 4, 5 и 6) и комбинацию софосбувира и рибавирина (для генотипов 2 и 3) для подростков в возрасте 12-17 лет , или весом более 35 кг, с хроническим гепатитом С. Таким образом, лечение на основе ИФН больше не является предпочтительным. Новые исследования комбинированных схем DAA продолжаются у детей 3-12 лет.

...оригинал...

It is thought that approximately 3.5 million children globally, aged 1–15 years, are chronically infected with HCV. Mother-to-infant transmission is the major route of infection, but other sources of acquisition, including nosocomial transmission, occur in some countries. Adolescents are at risk via injecting drug use. The opioid epidemic in the United States has shown the ongoing risk of HCV transmission from mothers to their children. The transmission rates are higher from HIV-HCV coinfected mothers. All children born to HCV-infected women should be tested for HCV infection from the age of 18 months.

Cirrhosis and HCC are rare in children.258 However, liver disease may progress during early life.259 Individuals with thalassemia and iron overload, as well as those with HIV coinfection and childhood haematological or solid tumours receiving chemotherapy, may develop advanced hepatic fibrosis.260 Childhood obesity may contribute to advancing liver disease.

There are numerous trials of pegylated IFN and ribavirin in children. The efficacy and tolerability of this combination is similar to that in adults. Current treatment options with DAAs are limited as there has been a delay in evaluating and approving these drugs for children. However, two clinical trials have shown high overall efficacy of DAA-based regimens in children and adolescents. In the first study, 100 HCV genotype 1-infected children were treated with sofosbuvir and ledipasvir for 12 weeks. The median age was 15 years (range 12–17). Only 1% were known to have cirrhosis; 80 patients were treatment-naïve. The SVR rate was 98% (98/100). The AUC and Cmax for sofosbuvir, its metabolite GS-331007 and ledipasvir in adolescents were within the pharmacokinetic equivalence boundaries found in adults in clinical trials.261 In the second study, the efficacy of sofosbuvir and ribavirin was assessed in 52 treatment-naïve and -experienced adolescents aged 12–17 years. The median age was 15 years; 26% were infected with genotype 2, 71% with genotype 3 and 2% with genotype 4. The SVR rate was 98% (51/52).262
In April 2017, the European Medicines Agency approved the fixed-dose combination of sofosbuvir and ledipasvir (for genotypes 1, 4, 5 and 6) and the combination of sofosbuvir and ribavirin (for genotypes 2 and 3) for adolescents aged 12–17 years, or weighing greater than 35 kg, with chronic hepatitis C. Thus, IFN-based treatment is no longer preferred. New trials of DAA combination regimens are ongoing in children 3–12 years.

[Klaus]

СХЕМА sofosbuvir - velpatasvir
Комментарии: Эта рекомендация основана на результатах исследования III фазы ASTRAL-3 у пациентов с HCV-генотипом 3-инфекции (29% с компенсированным циррозом, 74% без лечения, 26% лечащими), обработанными комбинацией фиксированных доз софосбувира и velpatasvir в течение 12 недель. Показатели SVR12 составляли 98% (160/163) у пациентов без лечения без цирроза. Более низкие показатели SVR12 наблюдались у пациентов, которые проходили лечение или имели цирроз с этим режимом: общее 90% (104/116; 12 вирусологических неудач); 93% (40/43) у пациентов, не получавших лечение, с компенсированным циррозом, 91% (31/34) у пациентов с лечением без цирроза и 89% (33/37) у пациентов, получавших лечение, с компенсированным циррозом. Таким образом, добавление третьего препарата к этому режиму необходимо, по крайней мере, у пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом, оправдывая использование тройной комбинации sofosbuvir, velpatasvir и voxilaprevir в этой группе.
В исследовании ASTRAL-5 у ВИЧ-инфицированных пациентов частота SVR12 с одинаковым режимом составила 92% (11/12).

...оригинал...

This recommendation is based on the results of the phase III ASTRAL-3 trial in patients with HCV genotype 3 infection (29% with compensated cirrhosis, 74% treatment-naïve, 26% treatment-experienced) treated with the fixed-dose combination of sofosbuvir and velpatasvir for 12 weeks. The SVR12 rates were 98% (160/163) in treatment-naïve patients without cirrhosis. Lower SVR12 rates were observed in patients who were treatment-experienced or had cirrhosis with this regimen: overall 90% (104/116; 12 virological failures); 93% (40/43) in treatment-naïve patients with compensated cirrhosis, 91% (31/34) in treatment-experienced patients without cirrhosis and 89% (33/37) in treatment-experienced patients with compensated cirrhosis.98 Thus, the addition of a third drug to this regimen is necessary, at least in patients infected with genotype 3 with compensated cirrhosis, justifying the use of the triple combination of sofosbuvir, velpatasvir and voxilaprevir in this group (see below).

In the ASTRAL-5 trial in HIV-coinfected patients, the SVR12 rate with the same regimen was 92% (11/12).70

[Klaus]

Софосбувир, velpatasvir и voxilaprevir

Софосбувир, velpatasvir и voxilaprevir доступны в комбинации с тремя лекарственными средствами с фиксированной дозой, содержащей 400 мг sofosbuvir, 100 мг velpatasvir и 100 мг воксилапревира в одной таблетке. Рекомендованная доза комбинации представляет собой одну таблетку, принимаемую перорально один раз в день с пищей, так как уровень воксилапревира в плазме (AUC) и максимальная концентрация (C max ) составляют от 112% до 435% и от 147 до 680% соответственно, в присутствии еды.

Специфическая фармакокинетическая информация, относящаяся к софосбувиру и velpatasvir индивидуально, обсуждается в предыдущих разделах. Voxilaprevir метаболизируется in vitro CYP3A4, причем подавляющее большинство лекарственного средства в плазме является основным лекарственным средством. Velpatasvir и voxilaprevir являются одновременно ингибиторами переносчиков наркотиков P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3. Билиарная экскреция родительского препарата является основным путем элиминации воксилапревира. Медианный терминальный период полувыведения воксилапревира после введения софосбувира, velpatasvir и voxilaprevir составляет приблизительно 33 часа.

Фармакокинетический анализ популяции воксилапревира у пациентов с HCV-инфекцией показал, что у пациентов с компенсированным (Child-Pugh A) циррозом было на 73% выше воздействие воксилапревира, чем у пациентов без цирроза. Таким образом, для пациентов с компенсированным циррозом не требуется корректировка дозы sofosbuvir, velpatasvir и voxilaprevir. Фармакокинетика однодозовых вокксилапревиров также изучалась у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh B и C, соответственно). По сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией, воксилапревир AUC был в 3 раза и в 5 раз выше у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, соответственно. Таким образом, сочетание софосвивира,

Фармакокинетика воксилапревира изучалась у пациентов с отрицательным гепатитом С с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл / мин / 1,73 м 2 ). По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, Voxilaprevir AUC был на 71% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, что не считалось клинически значимым.

Данные о безопасности софосбувира, velpatasvir и voxilaprevir были основаны на данных клинических испытаний фазы II и III. Головная боль, диарея и тошнота были наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами. Риск желудочно-кишечных побочных эффектов больше, чем при сочетании софосбувира и velpatasvir.

Поскольку velpatasvir и voxilaprevir являются ингибиторами P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, совместное введение sofosbuvir, velpatasvir и voxilaprevir с лекарственными средствами, которые являются субстратами этих транспортеров, может увеличить воздействие сопутствующих препаратов. Это означает, что те, для которых повышенные уровни в плазме связаны с серьезными событиями, противопоказаны, а другим может потребоваться корректировка дозы или дополнительный мониторинг. Росувастатин противопоказан из-за 19-кратного увеличения плазменной экспозиции статина. Поскольку этот эффект скорее всего будет приписываться транспортеру BCRP, другие препараты, которые являются субстратом BCRP, включая метотрексат, митоксантрон, иматиниб, иринотекан, лапатиниб, сульфасалазин и топотекан, также не рекомендуются. Дабигатран противопоказан из-за почти 3-кратного увеличения AUC. Это вызвано ингибированием P-gp как velpatasvir, так и voxilaprevir. Другие субстраты P-gp, возможно, нуждаются в корректировке дозы или мониторинге для увеличения экспозиции, включая дигоксин, тикагрелор, карведилол, дилтиазем и алискирен. Подобная осторожность требуется при использовании ингибиторов OATP1B, таких как циклоспорин, как облучение плазмы Voxilaprevir в 19 раз, или с субстратами OATP1B, такими как эноксабан, поскольку ингибирование воксилапревиром, как ожидается, увеличит воздействие ингибитора фактора Xa. Ни одна из этих комбинаций не рекомендуется. так как повышение уровня оксилапревира в плазме увеличивается в 19 раз или с субстратами OATP1B, такими как эдоксабан, так как ингибирование воксилапревиром, как ожидается, увеличит воздействие ингибитора фактора Xa. Ни одна из этих комбинаций не рекомендуется. так как повышение уровня оксилапревира в плазме увеличивается в 19 раз или с субстратами OATP1B, такими как эдоксабан, так как ингибирование воксилапревиром, как ожидается, увеличит воздействие ингибитора фактора Xa. Ни одна из этих комбинаций не рекомендуется.

Сопутствующее использование с лекарственными средствами, которые являются сильными индукторами P-gp и / или сильными индукторами CYP, такими как рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин, противопоказаны из-за снижения воздействия sofosbuvir, velpatasvir и / или voxilaprevir с потенциальная потеря эффективности. Тем не менее, есть также препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp или CYP (такими как модафинил, эфавиренц, окскарбазепин и другие), которые также могут уменьшить воздействие этого DAA и в настоящее время не рекомендуются.

Для женщин детородного возраста сопутствующее использование контрацепции, содержащей этинилэстрадиол, противопоказано из-за риска повышения ALT. Допускается использование прогестагенной контрацепции.

Растворимость velpatasvir уменьшается с увеличением рН. Поэтому важно знать рекомендации относительно совместного введения антацидов, антагонистов Н2-рецепторов и ингибиторов протонного насоса. Ингибиторы протонного насоса можно назначать с помощью sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir в дозе, которая не превышает дозы, сравнимые с омепразолом 20 мг ( таблица 5 ). Софосбувир / velpatasvir / voxilaprevir следует давать с пищей и принимать за 4 часа до ингибитора протонного насоса, если это возможно.

У пациентов с коинфекцией ВИЧ-HCV sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir не рекомендуется с индуцирующими лекарственными средствами эфавиренцем, этравирином и невирапином и ингибиторами протеазы атазанавир / ритонавир и лопинавир / ритонавир. Необходимо соблюдать осторожность при использовании двухдневного дарунавира / ритонавира, дарунавира / кобицистата и атазанавира / кобицистата, поскольку данных нет. Эфавиренц вызывает 50% -ное снижение активности velpatasvir, а атазанавир вызывает 4-кратное увеличение воздействия воксилапревира. Софосбувир / velpatasvir / voxilaprevir также увеличивает воздействие тенофовира, ингибируя P-gp. Это означает, что пациенты с режимом, содержащим TDF, нуждаются в контроле за почечными нежелательными явлениями.

...оригинал...

Sofosbuvir, velpatasvir and voxilaprevir are available in a three-drug fixed-dose combination containing 400 mg of sofosbuvir, 100 mg of velpatasvir and 100 mg of voxilaprevir in a single tablet. The recommended dose of the combination is one tablet taken orally once daily with food, as voxilaprevir plasma exposure (AUC) and maximum concentration (Cmax) were 112% to 435%, and 147% to 680% higher, respectively, in the presence of food.

The specific pharmacokinetic information related to sofosbuvir and velpatasvir individually is discussed in previous sections. Voxilaprevir is metabolised in vitro by CYP3A4, with the vast majority of drug in plasma being the parent drug. Velpatasvir and voxilaprevir are both inhibitors of drug transporters P-gp, BCRP, OATP1B1 and OATP1B3. Biliary excretion of the parent drug is the major route of elimination for voxilaprevir. The median terminal half-life of voxilaprevir following administration of sofosbuvir, velpatasvir and voxilaprevir is approximately 33 h.

Population pharmacokinetic analysis of voxilaprevir in HCV-infected patients indicated that patients with compensated (Child-Pugh A) cirrhosis had 73% higher exposure of voxilaprevir than those without cirrhosis. Thus, no dose adjustment of sofosbuvir, velpatasvir and voxilaprevir is required for patients with compensated cirrhosis. The pharmacokinetics of single-dose voxilaprevir were also studied in patients with moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh B and C, respectively). Relative to patients with normal hepatic function, the voxilaprevir AUC was 3-fold and 5-fold higher in patients with moderate and severe hepatic impairment, respectively. Thus, the combination of sofosbuvir, velpatasvir and voxilaprevir is not recommended in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) and contraindicated in those with severe hepatic impairment (Child-Pugh C).

The pharmacokinetics of voxilaprevir were studied in HCV-negative patients with severe renal impairment (eGFR <30 ml/min/1.73 m2). Relative to subjects with normal renal function, voxilaprevir AUC was 71% higher in subjects with severe renal impairment, which was not considered to be clinically relevant.

The safety data of sofosbuvir, velpatasvir and voxilaprevir was based on data from phase II and III clinical trials. Headache, diarrhoea and nausea were the most commonly reported adverse events. The risk of gastrointestinal side effects is greater than with the combination of sofosbuvir and velpatasvir alone.

Because velpatasvir and voxilaprevir are both inhibitors of P-gp, BCRP, OATP1B1 and OATP1B3, co-administration of sofosbuvir, velpatasvir and voxilaprevir with medicinal products that are substrates of these transporters may increase the exposure of the co-medications. This means that those for which elevated plasma levels are associated with serious events are contraindicated and others may require dose adjustment or additional monitoring. Rosuvastatin is contraindicated because of a 19-fold increase in plasma exposure of the statin. As this effect is likely to be attributed more to the BCRP transporter, other drugs that are a BCRP substrate, including methotrexate, mitoxantrone, imatinib, irinotecan, lapatinib, sulfasalazine and topotecan, are also not recommended. Dabigatran is contraindicated because of a near 3-fold increase in AUC. This is caused by P-gp inhibition by both velpatasvir and voxilaprevir. Other substrates of P-gp may need to be dose-adjusted or monitored for increased exposure, including digoxin, ticagrelor, carvedilol, diltiazem and aliskiren. Similar caution is required with OATP1B inhibitors, such as cyclosporin, as voxilaprevir plasma exposure increases 19-fold, or with OATP1B substrates, such as edoxaban, as voxilaprevir inhibition is expected to increase the exposure of the factor Xa inhibitor. Neither of these combinations are recommended.

Concomitant use with medicinal products that are strong P-gp and/or strong CYP inducers such as rifampicin, rifabutin, St. John's wort, carbamazepine, phenobarbital or phenytoin are contraindicated due to the decrease in sofosbuvir, velpatasvir and/or voxilaprevir exposure with the potential loss in efficacy. However, there are also drugs that are moderate P-gp or CYP inducers (such as modafinil, efavirenz, oxcarbazepine and others) which can also reduce exposure of this DAA and are not currently recommended.

For women of childbearing age, concomitant use with ethinylestradiol-containing contraception is contraindicated because of the risk of ALT elevations. Progestogen-containing contraception is allowed.

The solubility of velpatasvir decreases as pH increases. Therefore it is important to be aware of the recommendations concerning the co-administration of antacids, H2-receptor antagonists and proton pump inhibitors. Proton pump inhibitors can be given with sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir at a dose that does not exceed doses comparable to omeprazole 20 mg (Table 5). Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir should be given with food and taken 4 hours before the proton pump inhibitor if possible.

In HIV-HCV coinfected patients, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir is not recommended with the inducing drugs efavirenz, etravirine and nevirapine, and the protease inhibitors atazanavir/ritonavir and lopinavir/ritonavir. Caution is required with twice daily darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat and atazanavir/cobicistat as there are no data. Efavirenz causes a 50% decrease in velpatasvir exposure and atazanavir causes a 4-fold increase in voxilaprevir exposure. Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir also increases tenofovir exposure by inhibiting P-gp. This means that patients on a regimen containing TDF need to be monitored for renal adverse events.

[Klaus]

Рекомендации для тех, у кого проблемы с почками...

...ЕАСЛ 2018

Пациенты с почечной недостаточностью, включая пациентов с гемодиализом
Инфекция HCV распространена у пациентов с почечной недостаточностью, в том числе с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл / мин / 1,73 м 2 ), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требуется гемодиализ или перитонеальный диализ. Разнообразные группы пациентов с почечной недостаточностью требуют рассмотрения при лечении гепатита С. К ним относятся пациенты с хронической стадией заболевания почек (ХЗП) 4 с сильно сниженной функцией почек (eGFR = 15-29 мл / мин / 1,73 м 2 ) или те, у которых на стадии 5 CKD (eGFR <15 мл / мин / 1,73 м 2или на диализе); пациенты после трансплантации после почечной недостаточности; пациенты с циррозом с почечной недостаточностью (хроническая почечная болезнь, гепаторенальный синдром, острая почечная недостаточность, острая хроническая недостаточность печени); пациенты с трансплантацией после печени с вызванной кальцинеурином почечной недостаточностью; или пациентов со смешанной существенной криоглобулинемией с почечным повреждением. В некоторых из этих групп почечная функция может потенциально улучшаться с помощью противовирусного лечения. Однако восстановление органов может быть отложено после УВО у пациентов с криоглобулинемией. В популяции гемодиализа инфекция HCV связана с повышенным риском смертности от всех причин и печени. Тем не менее, сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти у диализных пациентов независимо от статуса ВГС.

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (GFR ≥30 мл / мин / 1,73 м 2 ) никаких корректировок дозы не требуется для любой из одобренных комбинаций DAA. Поэтому эти пациенты должны лечиться в соответствии с общими рекомендациями, представленными ранее.

У пациентов с тяжелой почечной дисфункцией (eGFR <30 мл / мин / 1,73 м 2 ) была поставлена ​​под сомнение безопасность схем на основе софосвивира. Софосбувир устраняется главным образом почечным путем, и его использование у пациентов с ХРП-стадией 4 или 5 или требует гемодиализа, не соответствует рекомендациям по лицензированию. Вопросы были поставлены из-за существенно более высоких концентраций софосбувир и, самое главное, его метаболита выводится из организма через почки GS-331007 у больных с почечной недостаточностью по сравнению с пациентами без (+ 103% и + 501% АУК Т , соответственно). Пациенты с HCV-инфекцией с 4-й стадией ХЗП были обработаны схемами на основе sofosbuvir, когда другие варианты не были доступны, и лечение было необходимо без ухудшения функции почек в большинстве случаев. 180 Тем не менее, в TARGET 2.0 в реальном мире когортного исследования, прогрессивное ухудшение функции почек и почечных симптомов были зарегистрированы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью , получающего режим софосбувир на основе, хотя эффективность была сравнима с таковой наблюдается у пациентов без почек. У пациентов с терминальной стадией почечного заболевания при гемодиализе концентрации GS-331007 были в 10 раз выше за один час до диализа и в 20 раз выше, чем через час после диализа, чем у пациентов с нормальной функцией почек. 182В другом исследовании sofosbuvir и GS-331007 не накапливались у пациентов, подвергающихся гемодиализу. В целом, соответствующая терапевтическая доза софосбувир у пациентов с прогрессирующим или терминальной стадии почечной болезни не установлена.

Таким образом, пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или лица с терминальной стадией почечной недостаточности при гемодиализе должны лечиться от инфекции HCV, а предпочтительные схемы, не содержащие софосбувир. Если нет другого выбора, кроме режима на основе софосбувира, необходим тщательный мониторинг, и лечение должно быть быстро прервано, если почечная функция ухудшится. Для пациентов с диализом, у которых уже есть почечная болезнь конечной стадии, оптимальным сроком лечения является важное соображение, то есть до или после почечной трансплантации, если они являются кандидатами на почечную трансплантацию, в то время как риски и преимущества должны учитываться если почечная трансплантация невозможна.

Несколько клинических испытаний подтвердили эффективность и безопасность схем, не содержащих софосвир, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. В исследовании RUBY-1 пациенты, инфицированные генотипом 1 без цирроза, со стадией 4 или 5 ХЗП, лечились в течение 12 недель при помощи ритонавира паритапревира, омбитавира и дасабувира. Семь пациентов, инфицированных генотипом 1b, лечились без рибавирина, и все они получали СВР.
В исследовании C-SURFER 122 пациента, инфицированные генотипом HCV 1 (в том числе 6% при циррозе) со стадией 4 или 5 ХЗП, в том числе 75% при гемодиализе, были обработаны grazoprevir и elbasvir в течение 12 недель без рибавирина. Показатель SVR12 составлял 94% (115/122), и только один вирусологический отказ. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, тошнота и усталость, возникающие на сходных частотах у пациентов, получавших grazoprevir и elbasvir, и в группе пациентов с отсроченным лечением, получавших плацебо. Частота побочных эффектов почечной системы была сопоставима между группами лечения. 184 Сообщалось о данных по безопасности и эффективности для фазы лечения группы отсроченного лечения, при этом показатель УВО составляет 98% (97/99). 185Исследование в реальном мире, использующее тот же режим у американских пациентов с различными стадиями ХЗП, показало, что СВР было достигнуто у 97% (758/781) пациентов со стадией 3 и у 96% (714/747) пациентов со стадией 4 или 5 CKD. 186
ЭКСПЕДИЦИЯ-4 была испытанием фазы III, проведенным у пациентов со стадией 4 или 5 ХЗП, получавших фиксированную дозу комбинации глекапревира и пибентасвира в течение 12 недель. Среди 104 пациентов 23 были инфицированы генотипом 1а, 29 генотипом 1b, 2 с другим подтипом генотипа 1, 17 с генотипом 2, 11 с генотипом 3, 20 с генотипом 4, 1 с генотипом 5 и 1 с генотипом 6. Двадцать пациенты (19%) получили компенсацию цирроза, а 42% пациентов имели лечение. Показатель SVR12 составлял 98% (102/104), причем оба пациента, у которых не было СВР, имевших невирусологический отказ. Интегрированный анализ исследований фазы II и III, в которых glecaprevir и pibrentasvir вводили в течение 12 недель у 2238 пациентов, инфицированных генотипами 1-6, показали общую УВО скорость 98% (2,188 / 2,238) без разницы между пациентами с стадией ХЗП 1-3 (98%, 2,087 / 2,135) или стадии 4-5 (98%, 101/103).
Связанное с HCV повреждение печени может быть ускорено иммуносупрессией. По этой причине противовирусную терапию следует рассматривать для всех пациентов с гемодиализом, которые будут кандидатами на почечную трансплантацию. Исследования, показывающие высокую эффективность и безопасность без IFN анти-HCV-схем у реципиентов почки, позволяют предположить, что эти пациенты могут быть трансплантированы и обработаны для их инфекции HCV после трансплантации почки с высокой вероятностью излечения. В решениях относительно сроков лечения ВГС в связи с трансплантацией почки следует рассмотреть тип донора (живого или умершего), время ожидания по типу донора, политику центра для использования или отсутствия почек от инфицированных HCV умерших доноров, генотипа HCV и тяжесть фиброза печени. Если прием почки из РНК-положительного донора HCV увеличивает вероятность трансплантации, пациент может быть пересажен и лечиться от инфекции HCV после трансплантации.

[Klaus]

Софосбувир и ледипасвир

EASL 2018

Sofosbuvir и ledipasvir доступны в комбинации с двумя лекарственными средствами с фиксированной дозой, содержащей 400 мг софосвивира и 90 мг ведипасвира в одной таблетке. Рекомендуемая доза комбинации - одна таблетка, принимаемая перорально один раз в день с пищей или без нее.

Выделение желчного пузыря неизмененного ледипасвира является основным путем элиминации с почечной экскрецией, являющейся второстепенным путем (примерно 1%), тогда как софосбувир в основном выводится из организма, как отмечалось выше. После введения sofosbuvir / ledipasvir средние терминальные периоды полураспада sofosbuvir и его преобладающего метаболита GS-331007 составляли 0,5 и 27 часов, соответственно. Ни sofosbuvir, ни ledipasvir не являются субстратами для транспортеров поглощения печени; GS-331007 не является субстратом для переносчиков почек.

Легипасвир плазменное облучение (область под кривой [AUC]) было сходным у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и контролем пациентов с нормальной печеночной функцией. Анализ фармакокинетики популяции у пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на воздействие лейписпавира.

Хотя для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется корректировка дозы sofosbuvir и ledipasvir, безопасность комбинации sofosbuvir-ledipasvir не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл / мин / 1,73 м 2 ) или конечная стадия почечной болезни, требующая гемодиализа, но все чаще появляются доказательства приемлемого риска. 62 Относительно пациентов с нормальной функцией почек (eGFR> 80 мл / мин / 1,73 м 2), АФК sofosbuvir составляло 61%, 107% и 171% выше у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, тогда как показатель AUC GS-331007 составлял 55%, 88% и 451% соответственно. Таким образом, для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется корректировка дозы, однако в настоящее время рекомендации по поводу дозы не могут быть назначены пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл / мин / 1,73 м 2 ) или с почечной недостаточностью на конечной стадии. Доступны пангетотипические комбинации лекарств, которые не очищаются почкой, что устраняет необходимость в схемах на основе sofosbuvir, где имеются соответствующие лекарства.

Наиболее распространенными побочными реакциями, сообщаемыми с этой комбинацией, были усталость и головная боль.

Поскольку комбинация содержит ledipasvir и sofosbuvir, любые взаимодействия, идентифицированные с отдельными препаратами, будут применяться к комбинации. Ранее были описаны потенциальные (ограниченные) взаимодействия с sofosbuvir. Поскольку как ledipasvir, так и sofosbuvir транспортируются кишечными P-gp и белками рака молочной железы (BCRP), любые совместно вводимые препараты, которые являются мощными индукторами P-gp, не только уменьшат концентрацию sofosbuvir, но также и уровень лейписпавира в плазме, что приведет к снижению терапевтического эффекта. Хотя совместное применение препаратов, которые ингибируют P-gp и / или BCRP, может увеличить воздействие sofosbuvir и ledipasvir, клинические последствия маловероятны.

Ledipasvir также может быть исполнителем взаимодействия лекарственных средств, ингибируя P-gp и / или BCRP, потенциально увеличивая кишечную абсорбцию совместно вводимых лекарств. Таким образом, следует проявлять осторожность с хорошо изученными субстратами P-gp, такими как дигоксин и дабигатран, но также потенциально с другими лекарственными средствами, которые частично транспортируются этими белками ( например,алискерин, амлодипин, бупренорфин, карведилол, циклоспорин). Совместное введение амиодарона с помощью soofosbuvir / ledipasvir противопоказано из-за серьезного риска симптоматической или даже фатальной брадикардии или асистолии (см. Выше, механизм взаимодействия неизвестен). Использование розувастатина также не рекомендуется (из-за потенциального ингибирования печеночной OATP с помощью ledipasvir), и взаимодействие с другими статинами не может быть исключено. Важно внимательно следить за побочными реакциями, связанными с статинами. Поскольку растворимость во главе с ледиспавиром снижается по мере увеличения рН, препараты, повышающие рН желудка (антациды, антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), вероятно, уменьшат концентрации лейдасвира.Таблица 5 ). Данные в реальном времени предлагают несколько сниженные показатели УВО у пациентов, получающих ингибиторы протонного насоса с высокими дозами, что усиливает необходимость осторожности при лечении пациентов с такими препаратами с помощью sofosbuvir и ledipasvir.

Sofosbuvir and ledipasvir are available in a two-drug fixed-dose combination containing 400 mg of sofosbuvir and 90 mg of ledipasvir in a single tablet. The recommended dose of the combination is one tablet taken orally once daily with or without food.

Biliary excretion of unchanged ledipasvir is the major route of elimination with renal excretion being a minor pathway (accounting for approximately 1%), whereas sofosbuvir is principally excreted renally, as noted above. Following administration of sofosbuvir/ledipasvir, the median terminal half-lives of sofosbuvir and its predominant metabolite GS-331007 were 0.5 and 27 h, respectively. Neither sofosbuvir nor ledipasvir are substrates for hepatic uptake transporters; GS-331007 is not a substrate for renal transporters.

Ledipasvir plasma exposure (area under the curve [AUC]) was similar in patients with severe hepatic impairment and control patients with normal hepatic function. Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected patients indicated that cirrhosis (including decompensated cirrhosis) had no clinically relevant effect on the exposure to ledipasvir.

While no dose adjustment of sofosbuvir and ledipasvir is required for patients with mild or moderate renal impairment, the safety of the sofosbuvir-ledipasvir combination has not been assessed in patients with severe renal impairment (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) or end-stage renal disease requiring haemodialysis, but there is growing evidence of acceptable risk-benefit.62 Relative to patients with normal renal function (eGFR >80 ml/min/1.73 m2), the sofosbuvir AUC was 61%, 107% and 171% higher in patients with mild, moderate and severe renal impairment, while the GS-331007 AUC was 55%, 88% and 451% higher, respectively. Thus, no dose adjustment is required for patients with mild or moderate renal impairment, but no dose recommendation can currently be given for patients with severe renal impairment (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) or with end-stage renal disease. Pangenotypic drug combinations that are not cleared by the kidney are available, thus obviating the need for sofosbuvir-based regimens where appropriate drugs are available.

The most common adverse reactions reported with this combination were fatigue and headache.

Since the combination contains ledipasvir and sofosbuvir, any interactions identified with the individual drugs will apply to the combination. The potential (limited) interactions with sofosbuvir have been previously outlined. Since both ledipasvir and sofosbuvir are transported by intestinal P-gp and breast cancer resistance protein (BCRP), any co-administered drugs that are potent P-gp inducers will not only decrease sofosbuvir but also ledipasvir plasma concentrations, leading to reduced therapeutic effect. Although co-administration with drugs that inhibit P-gp and/or BCRP may increase the exposure of sofosbuvir and ledipasvir, clinical consequences are unlikely.

Ledipasvir may also be the perpetrator of drug interactions by inhibiting P-gp and/or BCRP, potentially increasing the intestinal absorption of co-administered drugs. Thus, caution is warranted with well-studied P-gp substrates such as digoxin and dabigatran, but also potentially with other drugs which are, in part, transported by these proteins (e.g. aliskerin, amlodipine, buprenorphine, carvedilol, cyclosporine). Co-administration of amiodarone with sofosbuvir/ledipasvir is contraindicated because of a serious risk of symptomatic or even fatal bradycardia or asystole (see above, mechanism of interaction is unknown). The use of rosuvastatin is also not recommended (because of potential inhibition of hepatic OATP by ledipasvir) and interactions with other statins cannot be excluded. It is important to monitor carefully for statin-related adverse reactions. Since ledipasvir solubility decreases as pH increases, drugs that increase gastric pH (antacids, H2-receptor antagonists, proton pump inhibitors) are likely to decrease concentrations of ledipasvir. H2-receptor antagonists can be given simultaneously or 12 h apart at a dose not exceeding that equivalent to famotidine 40 mg and proton pump inhibitors can be given simultaneously, at a dose comparable to omeprazole 20 mg (Table 5). Real-world data have suggested slightly reduced SVR rates in patients receiving high-dose proton pump inhibitors, reinforcing the need for caution when treating patients on such drugs with sofosbuvir and ledipasvir.

[Klaus]

Упрощенное лечение хронического гепатита С с пангенотипическими препаратами у пациентов без цирроза и у пациентов с компенсированным циррозом (Child-Pugh A)

EASL 2018

С одобрением высокоэффективных, безопасных и хорошо переносимых комбинированных схем улучшение доступа к терапии против ВГС стало всемирным приоритетом. Однако остается много препятствий, которые снижают глобальную выгоду от новых схем, не содержащих IFN, без рибавирина. Они включают количество инфицированных лиц, стоимость биологических тестов, объем информации, необходимой для принятия решений о лечении, и относительную сложность стратегий лечения...

Наличие новых пангенотипических схем теперь предоставляет практикующим врачам по всему миру возможность значительно упростить и тем самым облегчить доступ к лечению, одновременно снижая его стоимость. В самом деле, использование sofosbuvir / velpatasvir или glecaprevir / pibrentasvir в течение 12 недель у всех пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом (Child-Pugh A), включая пациентов, не получающих лечение или лечение, как определено выше, как ожидается, даст показатель SVR12 выше 95%. Единственной информацией, необходимой для начала лечения одним из этих режимов, является наличие репликации HCV (в соответствии с оценкой с помощью теста на антиген HCV или HCV) и возможных взаимодействий с лекарственным средством. Наличие предшествующего фиброза (F3) или цирроза (F4) должно быть проверено до начала терапии, поскольку оно определит, нуждается ли пациент в эпиднадзоре после лечения для HCC при условии, что лечение HCC доступно. Для этой цели может быть использована простая неинвазивная оценка маркера, такая как FIB-4 или APRI (Таблица 2 ). Универсальная продолжительность 12 недель гарантирует, что эта информация не нужна для выбора режима лечения. Однако, если информация доступна и надежна, комбинация glecaprevir и pibrentasvir может использоваться в течение 8 недель вместо 12 недель у наивных пациентов без цирроза.

Показано, что лицензированные непатентованные лекарственные средства и лекарственные средства, согласованные с патентным пулом лекарственных средств, дают аналогичные результаты исходным соединениям.
Наличие препарата в соответствующей дозировке должно быть подтверждено поставщиком и гарантировано назначающему и пациенту. Действительно, эффективные и безопасные дженерики являются важным ресурсом в странах с ограниченными ресурсами.

With the approval of highly efficacious, safe and well-tolerated combination regimens, improving access to anti-HCV therapy has become a worldwide priority. However, many obstacles remain that reduce global benefit from the new IFN-free, ribavirin-free combination regimens. They include the numbers of infected individuals, the cost of biological tests, the amount of information needed to inform treatment decisions, and the relative complexity of the treatment strategies shown in the previous chapter.

The availability of new pangenotypic regimens now provides healthcare practitioners worldwide with the opportunity to considerably simplify, and thereby facilitate, treatment access while reducing its cost. Indeed, the use of sofosbuvir/velpatasvir or glecaprevir/pibrentasvir for 12 weeks in all patients without cirrhosis or with compensated (Child-Pugh A) cirrhosis, including treatment-naïve or treatment-experienced patients (as defined above) is expected to yield an SVR12 rate above 95%. The only information needed to start treatment with one of these regimens is the presence of HCV replication (as assessed by HCV RNA or HCV core antigen testing, as described above) and possible drug-drug interactions. The presence of advanced fibrosis (F3) or cirrhosis (F4) must be checked prior to therapy as it will determine whether the patient needs post-treatment surveillance for HCC, provided that treatment for HCC is available. A simple non-invasive marker score, such as FIB-4 or APRI, can be used for that purpose (see above, Table 2). A universal duration of 12 weeks ensures that this information is not needed to choose the treatment regimen. However, if the information is available and reliable, the combination of glecaprevir and pibrentasvir can be used for 8 weeks instead of 12 weeks in treatment-naïve patients without cirrhosis.

Licensed generic drugs and drugs agreed with the Medicines Patent Pool have been shown to generate similar results to the original compounds. The presence of the drug at the appropriate dosage must be verified by the provider and guaranteed to the prescriber and patient. Indeed, effective and safe generics are a crucial resource in resource-limited countries.

Лечение специальных групп
Коинфекция HBV

EASL 2018

У пациентов с коинфекцией HCV-HBV уровень ДНК HBV часто является низким или неопределяемым, хотя он может сильно колебаться, и HCV обычно является основным фактором хронической воспалительной активности. Пациентов следует тщательно охарактеризовать для репликативного статуса как HBV, так и HCV, и необходимо установить наличие инфекции вируса гепатита D. Когда присутствует РНК HCV, инфекцию HCV следует лечить по тем же правилам, что и для пациентов с моноинфекцией HCV.

Существует потенциальный риск реактивации HBV во время или после клиренса HCV, но риск непредсказуем. В проспективном исследовании у 111 тайваньских пациентов с коинфекцией HBV-HCV, определяемой как обнаруживаемый антиген HBs и РНК HCV, 100% пациентов получали СВР с комбинацией sofosbuvir и ledipasvir в течение 12 недель. Приблизительно две трети из них имели увеличение уровня ДНК HBV, не связанного с признаками или симптомами. Только у 5 пациентов наблюдалось увеличение АЛТ в сыворотке более чем в 2 раза верхнего предела нормального, и лечение HBV должно было быть начато в 2 случаях.
Пациенты, начинающие лечение гепатита С на основе DAA , должны быть протестированы на антиген HBs, анти-HBc-антитела и антитела против HBs. Если присутствует антиген HBs, указывается анатомическая терапия нуклеозидом / нуклеотидом HBV.
У HBs антиген-отрицательных, анти-HBc-антитело-положительных пациентах следует контролировать уровни ALT в сыворотке крови, и как антиген HBs, так и ДНК HBV следует тестировать, если уровни ALT не нормализуются или не повышаются во время или после терапии против HCV. Мониторинг уровня ALT в сыворотке крови показан у пациентов с анти-HBs и анти-HBc-антителом.


In patients with HCV-HBV coinfection, the HBV DNA level is often low or undetectable, although it may fluctuate widely, and HCV is usually the main driver of chronic inflammatory activity. Patients should be carefully characterized for the replicative status of both HBV and HCV, and the presence of hepatitis D virus infection should be ascertained. When HCV RNA is present, HCV infection should be treated following the same rules as applied to HCV monoinfected patients.

There is a potential risk of HBV reactivation during or after HCV clearance, but the risk is unpredictable. In a prospective study in 111 Taiwanese patients with HBV-HCV coinfection, defined as having detectable HBs antigen and HCV RNA, 100% of patients achieved SVR with the combination of sofosbuvir and ledipasvir for 12 weeks. Approximately two-thirds of them had an increase in the HBV DNA level not associated with signs or symptoms. Only 5 patients experienced a serum ALT increase of more than twofold the upper limit of normal and HBV treatment had to be initiated in 2 cases.
Patients commencing DAA-based treatment for hepatitis C should be tested for HBs antigen, anti-HBc antibodies and anti-HBs antibodies. If HBs antigen is present, concurrent HBV nucleoside/nucleotide analogue therapy is indicated. In HBs antigen-negative, anti-HBc antibody-positive patients, serum ALT levels should be monitored, and both HBs antigen and HBV DNA should be tested if ALT levels do not normalise or rise during or after anti-HCV therapy. Monitoring of serum ALT levels is indicated in anti-HBs and anti-HBc antibody-positive patients.

....
Повторное лечение пациентов, которые потерпели неудачу после применения ингибитора протеазы и / или NS5A-ингибитора

EASL 2018

Предварительные данные показывают, что повторное лечение может быть оптимизировано на основе тестирования RAS. Сводные данные РАН, которые, как было показано, придают пониженную восприимчивость к соответствующему классу лекарств in vitro и / или которые, как сообщается, были выбраны с помощью DAA-содержащих терапий у пациентов, которые не смогли достичь SVR( таблица 9 ). Эти много RASs и ряд альтернативных замещений в тех же позициях могут присутствовать до повторного лечения у пациентов, ранее подвергшихся воздействию DAA. Основываясь на текущем состоянии знаний, из этих наблюдений не может быть выработано никаких конкретных алгоритмов для руководства решениями о повторном лечении. Таким образом, повторное лечение должно руководствоваться либо знанием того, какие препараты были введены на предыдущих курсах лечения, если нет теста сопротивления, либо, если проводится тестирование сопротивления, по вероятности ответа в соответствии с наблюдаемым профилем резистентности и опытом обработки команды.


Эти RAS и другие замены в тех же позициях могут присутствовать на исходном уровне лечения пациентов, которые не достигли УВО, что указывает на снижение восприимчивости к лекарственным средствам из соответствующего класса (ов). Однако существуют различия между наркотиками, принадлежащими к одному и тому же классу, так что наличие данной RAS не означает, что все препараты из класса снижают эффективность.
DAA, противовирусное средство прямого действия; DSV, дасабувир; EBR, elbasvir; GLE, glecaprevir; GZR, grazoprevir; IFN, интерферон; LDV, ledipasvir; OBV, ombitasvir; PIB, pibrentasvir; PTV, paritaprevir; r, ритонавир; SOF, sofosbuvir; СВР, устойчивый вирусологический ответ; VEL, velpatasvir; VOX: voxilaprevir.

* Генотип 3 NS5A S24F + M28K + A30K комбинированные RASs обеспечивают> 5000-кратное увеличение pibrentasvir EC50 относительно дикого типа in vitro .
Два исследования III фазы, POLARIS-1 и POLARIS-4, продемонстрировали безопасность и эффективность тройной комбинации sofosbuvir, velpatasvir и voxilaprevir в течение 12 недель у пациентов, которые не смогли достичь СВР с режимом DAA, включая пациентов, подвергшихся воздействию протеазы и / или ингибиторы NS5A. 265В POLARIS-1 у пациентов, в том числе у 46% пациентов с циррозом, ранее не было проведено предварительное лечение NS5A. Общий показатель УВО составлял 96% (253/263) у пациентов, получавших sofosbuvir, velpatasvir и voxilaprevir в течение 12 недель. Был один вирусный прорыв во время лечения и 6 рецидивов после повторного лечения. УВО чаще встречается у пациентов, нежели у пациентов с циррозом (99% и 93% соответственно). Влияние генотипа HCV и профиль RAS на исходный уровень лечения не повлияли на ответ. Среди 7 пациентов с вирусологической недостаточностью NS3 RASs (Q80K) присутствовали в 2 случаях и NS5A RAS (в позиции 30 или 93) в 6 случаях на исходном уровне лечения. Дополнительные NS5A RASs присутствовали при вирусологическом отказе только в двух из них.
POLARIS-4 включали пациентов, которые ранее не получали СВР после курса лечения на основе DAA, не включая ингибитор NS5A, из которых у 46% был цирроз. Общая частота SVR12 составила 98% (178/182, один рецидив) у пациентов, рандомизированных для приема софосбувира, velpatasvir и воксилапревира в течение 12 недель, по сравнению с 90% (136/151), один вирусологический прорыв, 14 рецидивов) у аналогичных пациентов, только sofosbuvir и velpatasvir в течение той же продолжительности. Ни генотип HCV, ни профиль RAS на исходном уровне лечения не влияли на ответ у пациентов, получавших тройную комбинацию. Действительно, СВР было достигнуто у 98% (42/43) пациентов без выявляемых RAS и у 97% (199/205) пациентов с любыми NS3 и / или NS5A RAS. Пациенты, которые рецидивировали, не имели выявленных RASs на исходном уровне или при вирусной недостаточности.
Таким образом, тройная комбинация sofosbuvir, velpatasvir и voxilaprevir появляется как лечение выбора для повторного лечения пациентов, которые не смогли достичь SVR после курса без IFN, основанного на DAA.

Исследование MAGELLAN-1 показало, что комбинация glecaprevir и pibrentasvir не обладает достаточно высоким барьером для резистентности для достижения оптимальных скоростей УВО у пациентов, ранее подвергшихся воздействию ингибитора NS5A. Таким образом, эта комбинация не показана при повторном лечении пациентов, у которых не было ранее проведенного DAA-содержащего режима, особенно если этот режим содержал ингибитор NS5A. Вместо этого тройная комбинация sofosbuvir с NS3-ингибитором протеазы и ингибитором NS5A, по-видимому, лучше подходит для повторного лечения пациентов, подвергшихся воздействию DAA. Поскольку pibrentasvir имеет более высокий барьер-сопротивление, чем все другие одобренные NS5A-ингибиторы in vitro , тройная комбинация sofosbuvir и комбинации фиксированных доз glecaprevir и pibrentasvir могли бы предложить интересную альтернативу для повторного лечения пациентов с тяжелой формой лечения, таких как сложные соматические структуры NS5A RAS и / или с прогрессирующим заболеванием печени (исключая декомпенсированный цирроз ), которые испытали несколько неудачных курсов лечения. Наблюдались отдельные случаи успешного повторного лечения таких пациентов с комбинацией sofosbuvir, glecaprevir и pibrentasvir. Недавно были получены предварительные результаты непрерывного клинического исследования. Двадцать три пациента, которые не смогли достичь СВР после 8, 12 или 16 недель комбинации фиксированных доз глекапревира и пибентасвира в исследованиях фазы II и III с этим режимом, отступили с комбинацией sofosbuvir, glecaprevir и pibrentasvir с рибавирином на 12 (n = 2) или 16 (n = 21) недель. SVR наблюдался в 96% (22/23, один рецидив) случаев. Комбинация была безопасной и хорошо переносимой.
В особенно труднолечимых пациентах, ранее подвергшихся воздействию ингибиторов NS5A, тройные комбинации sofosbuvir, velpatasvir и voxilaprevir, а также sofosbuvir, glecaprevir и pibrentasvir могут теоретически выиграть от добавления основанного на весах рибавирина и / или продления продолжительности лечения до От 16 до 24 недель. Однако нет данных для поддержки этих показаний, которые должны решаться на индивидуальной основе экспертными междисциплинарными группами с учетом многих параметров на исходном уровне лечения, в том числе тяжести заболевания печени и / или внепеченочных проявлений, предыдущих неудачных курсов лечения, профилей RAS и т. д. Наличие декомпенсированного цирроза будет отрицать использование схем на основе ингибиторов протеазы, подчеркнув необходимость как можно скорее начать лечение.

Preliminary data suggest that retreatment can be optimised based on RAS testing. The RASs that have been shown to confer reduced susceptibility to the corresponding drug class in vitro and/or that have been reported to be selected by DAA-containing therapies in patients who failed to achieve SVR are summarised (Table 9). These many RASs and a number of alternative substitutions at the same positions can be present prior to retreatment in patients previously exposed to DAAs. Based on the current state of knowledge, no specific algorithms to guide retreatment decisions can be derived from these observations. Thus, retreatment must be guided either by the knowledge of which drugs were administered in previous treatment courses if no resistance test is available or, if resistance testing is performed, by probabilities of response according to the resistance profile observed and the treating team’s experience.

These RASs and other substitutions at the same positions may be present at retreatment baseline in patients who failed to achieve SVR, suggesting reduced susceptibility to drug(s) from the corresponding class(es). However, differences exist between drugs belonging to the same class, so that the presence of a given RAS does not mean that all drugs from the class have reduced effectiveness. del: deletion. Adapted and updated from.53 DAA, direct-acting antiviral; DSV, dasabuvir; EBR, elbasvir; GLE, glecaprevir; GZR, grazoprevir; IFN, interferon; LDV, ledipasvir; OBV, ombitasvir; PIB, pibrentasvir; PTV, paritaprevir; r, ritonavir; SOF, sofosbuvir; SVR, sustained virological response; VEL, velpatasvir; VOX: voxilaprevir.

*Genotype 3 NS5A S24F + M28K + A30K combined RASs confers >5,000-fold increase in pibrentasvir EC50 relative to wild-type in vitro.
Two phase III trials, POLARIS-1 and POLARIS-4, demonstrated the safety and efficacy of the triple combination of sofosbuvir, velpatasvir and voxilaprevir for 12 weeks in patients who failed to achieve SVR with a DAA-based regimen, including patients exposed to protease and/or NS5A inhibitors.265 In POLARIS-1, patients, including 46% with cirrhosis, previously failed a prior NS5A-containing treatment. The overall SVR rate was 96% (253/263) in patients receiving sofosbuvir, velpatasvir and voxilaprevir for 12 weeks. There was one viral breakthrough during treatment and 6 relapses post-retreatment. SVR was more frequent in patients without than in those with cirrhosis (99% and 93%, respectively). Neither the HCV genotype, nor the RAS profile at retreatment baseline had an influence on the response. Among the 7 patients with virological failure, NS3 RASs (Q80K) were present in 2 cases and NS5A RASs (at position 30 or 93) in 6 cases at retreatment baseline. Additional NS5A RASs were present at virological failure in only two of them.
POLARIS-4 included patients who had previously failed to achieve SVR following a DAA-based treatment course not including an NS5A inhibitor, of whom 46% had cirrhosis. The overall SVR12 rate was 98% (178/182; one relapse) in patients randomized to receive sofosbuvir, velpatasvir and voxilaprevir for 12 weeks, compared to 90% (136/151; one virological breakthrough, 14 relapses) in similar patients treated with only sofosbuvir and velpatasvir for the same duration. Neither the HCV genotype, nor the RAS profile at retreatment baseline had an influence on the response in patients receiving the triple combination. Indeed, SVR was achieved in 98% (42/43) of patients without detectable RASs and in 97% (199/205) of patients with any NS3 and/or NS5A RASs. The patients who relapsed had no detectable RASs at baseline or at virological failure.
Thus, the triple combination of sofosbuvir, velpatasvir and voxilaprevir appears as the treatment of choice for retreatment of patients who failed to achieve SVR after an IFN-free, DAA-based treatment course.

The MAGELLAN-1 trial showed that the combination of glecaprevir and pibrentasvir does not have a high enough barrier-to-resistance to achieve optimal SVR rates in patients previously exposed to an NS5A inhibitor. Thus, this combination is not indicated in the retreatment of patients who failed a prior DAA-containing regimen, particularly if this regimen contained an NS5A inhibitor. Instead, a triple combination of sofosbuvir with an NS3 protease inhibitor and an NS5A inhibitor appears to be better suited to retreatment of DAA-exposed patients. Because pibrentasvir has a higher barrier-to-resistance than all other approved NS5A inhibitors in vitro,105 the triple combination of sofosbuvir and the fixed-dose combination of glecaprevir and pibrentasvir could offer an interesting alternative for retreatment of difficult-to-cure patients, such as those with complex NS5A RAS patterns and/or those with advanced liver disease (excluding decompensated cirrhosis) who have experienced several unsuccessful courses of treatment. Individual cases of successful retreatment of such patients with the combination of sofosbuvir, glecaprevir and pibrentasvir have been observed. Preliminary results from an ongoing clinical trial have been recently reported. Twenty-three patients who failed to achieve SVR after 8, 12 or 16 weeks of the fixed-dose combination of glecaprevir and pibrentasvir in the phase II and III trials with this regimen were retreated with the combination of sofosbuvir, glecaprevir and pibrentasvir with ribavirin for 12 (n = 2) or 16 (n = 21) weeks. SVR was observed in 96% (22/23; one relapse) of cases. The combination was safe and well-tolerated.
In particularly difficult-to-cure patients previously exposed to NS5A inhibitors, the triple combinations of sofosbuvir, velpatasvir and voxilaprevir, and of sofosbuvir, glecaprevir and pibrentasvir may theoretically benefit from the addition of weight-based ribavirin and/or extension of treatment duration to 16 to 24 weeks. However, there are no data to support these indications, which must be decided on an individual basis by expert multidisciplinary teams, taking into consideration the many parameters at retreatment baseline, including severity of liver disease and/or extra-hepatic manifestations, previous unsuccessful courses of treatment, RAS profiles, etc. The presence of decompensated cirrhosis will negate the use of protease inhibitor-based regimens, emphasizing the need to institute retreatment as soon as possible.

Лечение острого гепатита С

EASL 2018

Большинство пациентов с острым гепатитом С являются бессимптомными, но ожидается высокая частота хронических заболеваний (50-90%). Симптоматическое заболевание с желтухой, женским полом, молодым возрастом и генетическими полиморфизмами в области выше по потоку от IL28B (недавно переименованного IFN lambda-3, IFNL3 ) гена связано с спонтанным вирусным разминированием, но ни один из этих параметров точно не предсказывает спонтанное разрешение на индивидуальном уровне.

Пациентов с острым гепатитом С следует рассматривать для противовирусной терапии, чтобы предотвратить прогрессирование хронического гепатита С. На самом деле, немедленное лечение острого гепатита С с помощью ДАА улучшает клинические результаты и, как было показано, является очень рентабельным по сравнению с отсрочкой лечения до хронического фазы инфекции. Идеальный момент времени для начала терапии не был прочно установлен.

Сообщалось о высоких показателях УВО (> 90%) у небольшого числа пациентов, получавших схемы без IFN без использования софсбувира. Идеальная продолжительность лечения острого гепатита С с режимами без IFN остается неизвестной. Сочетание sofosbuvir и рибавирина в течение 6 или 12 недель было недостаточным для достижения высоких показателей УВО у пациентов с острым или ранним хроническим гепатитом С. Три исследования были выполнены с использованием фиксированной дозы софосбувира и ледипасвира у пациентов, инфицированных генотипом 1. Показатели СВР: 93% (13/14) после 4 недель лечения у потребителей инъекционных наркотиков, 77% (20/26) после 6 недель лечения у ВИЧ-положительных индивидуумов, и 100% (20/20) после 6 недель лечения у ВИЧ-отрицательных потребителей инъекционных наркотиков. Комбинация ританавир-усиленного паритапревира, омбитасвира и дасабувира (paritaprevir, ombitasvir and dasabuvir) , вводимого в течение 8 недель, дала УРР-показатель 97% (29/30, один невирусологический отказ) у пациентов с острым или недавним гепатитом С в исследовании TARGET-3D.
Из-за небольшого числа пациентов, включенных в эти исследования, различий в их результатах и ​​сходства с хроническим гепатитом С, для которых требуется как минимум 8 недель терапии для максимизации показателей УВО, пациентов с острым гепатитом С следует лечить комбинациями DAA в течение 8 недель, ожидая дополнительных данных, устанавливающих идеальный режим лечения и продолжительность. Хотя самые последние комбинации DAA не были протестированы у пациентов с острым гепатитом С, нет оснований полагать, что они не были бы очень эффективны у этих пациентов, учитывая их эффективность у пациентов с хроническим гепатитом С.
Most patients with acute hepatitis C are asymptomatic, but a high rate of chronicity is expected (50–90%). Symptomatic disease with jaundice, female gender, a young age, and genetic polymorphisms in the region upstream of the IL28B (recently renamed IFN lambda-3, IFNL3) gene have been associated with spontaneous viral clearance, but none of these parameters accurately predicts spontaneous resolution at the individual level.

Patients with acute hepatitis C should be considered for antiviral therapy in order to prevent progression to chronic hepatitis C. Indeed, immediate treatment of acute hepatitis C with DAAs improves clinical outcomes and was shown to be highly cost-effective compared with deferring treatment until the chronic phase of infection. The ideal time point for starting therapy has not been firmly established.

High SVR rates (>90%) have been reported in a small number of patients with sofosbuvir-based IFN-free regimens. The ideal duration of treatment of acute hepatitis C with IFN-free regimens remains unknown. The combination of sofosbuvir and ribavirin for either 6 or 12 weeks was not sufficient to achieve high SVR rates in patients with acute or early chronic hepatitis C. Three trials were performed with the fixed-dose combination of sofosbuvir and ledipasvir in patients infected with genotype 1. The SVR rates were: 93% (13/14) after 4 weeks of treatment in injection drug users, 77% (20/26) after 6 weeks of treatment in HIV-positive individuals, and 100% (20/20) after 6 weeks of treatment in HIV-negative, non-injection drug users. The combination of ritonavir-boosted paritaprevir, ombitasvir and dasabuvir administered for 8 weeks yielded a 97% (29/30; one non-virological failure) SVR rate in patients with acute or recent hepatitis C in the TARGET-3D study.
Because of the small number of patients included in these trials, the differences in their results, and similarities with chronic hepatitis C for which at least 8 weeks of therapy are required to maximize SVR rates, patients with acute hepatitis C should be treated with DAA combinations for 8 weeks, pending additional data establishing the ideal treatment regimen and duration. Although the most recent DAA combinations have not been tested in patients with acute hepatitis C, there is no reason to believe that they would not be highly efficacious in these patients given their performance in patients with chronic hepatitis C.

[Nessi]

https://yadi.sk/d/9ETt8n9Z3UkrA5

Лучшие слайды с конференции.

[BRIAN]

Nessi,
Вы ведь были на конференции,
разъясните плиз почему в представленной Вами табл.7 (ХГС без цирроза) в столбце VOX для всех генотипов указано NO.
В следующей табл.8 (ХГС с компенсированным циррозом) указана возможность применения ВОКСА только для 3 генотипа.
КАК-ТО НЕПОНЯТНО ВСЕ ЭТО ВЫГЛЯДИТ...

[новенький 37]

Я может чуть туповатый но что не пойму если я пью 12 недель этот аппарат раньше не лечился и фиброз у меня 0 как мне сказал врачь после мрт узи и невылечусь то меня потом будет нечем перелечивать. zepatier это для тех кто уже лечился

[Nessi]

BRIAN,

1. Я не была на конференции, все материалы и фото с интернета.
2. Таблицу 7 представили европейские гепатологи.
3. Прочитайте всю тему. Многое через гугл-переводчик пропустила Klaus, позаботившись о читающих.
Соф+велпа+вокси видится европейцам преимущественно как схема для перелечивания.

[Nessi]

новенький 37,
Лучше бы Вам создать свою отдельную тему и вопросы задавать там) А так непонятно на что отвечать, если неясен сам вопрос.

[BRIAN]

Nessi,
я думал, вы из парижу телеграфировали :T:

возвращаясь к рекомендациям 2018
в случае для соф+вел+вокс:
по тексту даются разъяснения о том, что при нормальной функции печени лечение препаратом показано.
в том числе при компенсированном циррозе (cHILD-pUGH a).
в обоих случаях возможно перелечивание этим препаратом.

при поражениях умеренных (cHILD-pUGH b) лечение соф+вел+вокс не рекомендовано, при тяжелых (cHILD-pUGH c) - противопоказано.
ок.

но почему в таблице для хгс БЕЗ ЦИРРОЗА (в том числе для перелечивания) В СТОЛБЦЕ vox ДЛЯ ВСЕХ ГЕНОТИПОВ УКАЗАНО "no"?
вообще нельзя прикасаться к воксу?
или остается списать это на технический сбой у европейских гепатологов :)

всех с первомаем!
<anti-CasLock protection by Punto switcher>

[Nessi]

BRIAN,
Потому что по мнению специалистов достаточно других более простых схем.

[kargyraa]

Я может чуть туповатый но что не пойму если я пью 12 недель этот аппарат раньше не лечился и фиброз у меня 0 как мне сказал врачь после мрт узи и невылечусь то меня потом будет нечем перелечивать. zepatier это для тех кто уже лечился

Zepatier - это схема для первоходов с ГТ1b.
Для ингибиторных рецидивистов ранее БЫЛА предусмотрена в рекомендациях EASL2016 схема Sovaldi+Zepatier.
Ваши шансы на успех за 12 недель Zepatier (26 000 евро) - >95%. В случае же вирусологической неудачи, по программе немецкого медстрахования и в соответствии со свежими рекомендациями EASL2018 Вас с высокой вероятностью сначала отправят на 12 недель Vosevi (67 000 евро), а если не поможет и это - тогда на 12 недель Sovaldi+Maviret (103 000 евро) или 16 недель.
В EASL2018 от схемы Sovaldi+Zepatier (78 000 евро) отказались, да и стоит она дороже, чем более эффективный Vosevi, так что, в случае чего, повторный заход на Зепатьё Вам не грозит.

В России ПВТ в подавляющем большинстве случае оплачивается живыми деньгами и вне системы страховой медицины, а схемы лечения выбираются в соответствии с эротическими фантазиями пациентов и их лечащих врачей при наличии тугого кошелька и крепкого организма все эти фантазии осуществить.

Короче говоря, в Германии теоретически возможная вирусологическая неудача - это в меньшей степени Ваша проблема, а в большей - проблема немецких страховщиков.
Совсем иное дело на просторах СНГ - здесь вирусологическая неудача становится исключительно личной проблемой пациента и источником дополнительного дохода для сопричастных лиц, за который идёт ожесточённая борьба на всех фронтах.