Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

[rodon]

И еще один свежий обзор по дельте,
но здесь речь скорее о традиционном лечении интерферонами,
это статью вообще можно рассматривать как главу из учебника по дельте
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5597996/

[MapaT]

Чтоб не потерялась:

Hepatology. 2016 Nov;64(5):1483-1494. doi: 10.1002/hep.28772. Epub 2016 Sep 27.
First international external quality assessment for hepatitis delta virus RNA quantification in plasma.

Первая международная оценка качества количественной оценки РНК вируса гепатита дельта в сыворотке крови.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27530084

Методы

В этом исследовании HDV для международного контроля качества участвовали 28 лабораторий из 12 стран по всему миру. Количественная оценка образцов проводилась каждой лабораторией с их обычным внутренним (n = 22) или коммерческим (n = 6) анализом.

Панели образцов

Панель А состояла из 20 образцов плазмы (от S1 до S20), включая два отрицательных контрольных образца (отрицательный HBsAg). Штаммы, включенные в группу А, были: четыре HDV-1 африканского происхождения (HDV-1Af), четыре HDV-1 европейского или азиатского происхождения (HDV-1Eu / As), один HDV-2, три HDV-5, два HDV- 6, два HDV-7 и два HDV-8 (рисунок 1). Полные геномные нуклеотидные последовательности этих 18 штаммов HDV определяли, как описано ранее (17, 18), для оценки адекватности праймеров каждого анализа.

Панель В состояла из восьми образцов, состоящих из двух отрицательных контрольных и двух с разведением (1:10 и 1:100). Разведения 1: 100 использовали для оценки способности анализов обнаруживать низкие уровни виремии. Панель B позволила преобразовать все результаты из копии / мл в МЕ / мл для последующего сравнительного анализа. Для каждого анализа рассчитывали коэффициент пересчета (CF), где LxB - среднее значение, полученное каждой лабораторией (Lx) для разных триплетов панели B (с поправкой на разведение), выраженное в копии / мл. Таким образом, каждое значение, полученное для образцов панели А в копии / мл, умножается на этот CF. Их определяли количественно три раза, используя методологию Le Gal et al (19) тремя разными специалистами, которые не знали состава анализируемых образцов. Затем образцы хранили при -80 ° С до тех пор, пока они не были упакованы в сухой лед и отправлены в 28 участвующих в исследовании лабораторий.

Статистический анализ

Для статистического анализа были рассмотрены вирусные нагрузки, генотипы HDV и технические параметры. Отрицательные (или необнаруживаемые) результаты HDV, полученные с панели A, считаются нулевыми. Аналогичным образом, «положительные неквантируемые» (или обнаруживаемые) результаты были заменены нижним пределом значения количественной оценки (LLOQ) соответствующего анализа, как сообщается центром-участником.

Во-первых, был проведен анализ основных компонентов (реагентов) для преобразования. Это позволило распределить лабораторные данные в потенциальных кластерах в соответствии с полученными значениями HDV. Во-вторых, иерархическая классификация основных компонентов была выполнена для определения групп лабораторий с различными диапазонами количественной оценки. Также был проведен прямой иерархический кластер (в обход PCA), чтобы проверить надежность результатов. Все эти анализы проводились с данными HDVL, полученными с помощью панели A, выраженной в копиях / мл и в log IU / mL после преобразования, используя результаты панели B. Данные панели B также использовались для оценки повторяемости и чувствительности различных анализов.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики анализов

Участвующие центры предоставили практически все основные параметры своих анализов, которые были весьма неоднородными по отношению к реагентам, технологиям RT-PCR в реальном времени и используемым устройствам. Образцы экстракции НС варьировались соответственно от 100 мкл до 1 мл и от 20 мкл до 500 мкл, используя либо ручные (n = 13), либо автоматизированные (n = 15) методы экстракции. 57% процентов лабораторий (16) использовали контроль внутренней РНК (14) или ДНК (2). Кроме того, стандарты количественной оценки РНК или ДНК использовались соответственно 10 и 18 лабораториями. Протоколы амплификации выполнялись с использованием различных PCR-устройств в режиме реального времени, включая ABI7500 / 7900 (технология Life), LC480 / 640 / 2.0 (Roche), CFX96 (Biorad) (он используется в Гемотест), ротор-ген (Qiagen), Mx3500P (Stratagène), DTlite ( DNA-Technology) и SPS7700 (Seiko). Точность, чувствительность и специфичность в соответствии с панелью B

Результаты количественной оценки, полученные с помощью панели B (WHO-HDV-IS), варьировались от 3,74 до 7,98 log cp / mL (медиана 5,97 log cp / mL). Эти результаты позволили нам вычислить коэффициент пересчета для каждого анализа. Следует отметить, что повторяемость полученных результатов была довольно хорошей в разных лабораториях (коэффициент вариации от 0,1% до 11,5%, рассчитанный по значениям, выраженным в log IU / mL). Однако, недостаток чувствительности наблюдался для двух лабораторий, которые не смогли обеспечить WHO-HDV-IS 1: 100. Кроме того, три лаборатории идентифицировали либо один либо два отрицательных контрольных образца как положительные.

Глобальные результаты количественной оценки

Результаты количественной оценки, полученные с помощью панели А, показали значительный разброс HDVL, выраженную либо в лог-копиях / мл (межквартильный диапазон: 1,39), либо в log IU / mL (межквартильный диапазон: 0,91) . Отметим, что стабилизация HDVL с использованием WHO-HDV-IS снижала дисперсию значений для всех лабораторий, как и ожидалось. Поэтому мы выполнили все последующие анализы со значениями, выраженными в log IU / mL. Два отрицательных образца панели A были правильно идентифицированы как отрицательные во всех, кроме двух лабораторий. Все 18 положительных образцов панели A были правильно идентифицированы как таковые 13 лабораториями (43%). Оставшиеся 15 лабораторий обнаружили HDV в 17 образцах (n = 5), 16 образцах (n = 3), 15 образцах (n = 2), 14 или 13 образцах (n = 2) или <11 образцов (n = 3). Более того, пять лабораторий идентифицировали от одного до семи образцов как положительные, не поддающиеся количественной оценке. В качестве дополнительных переменных использовались генотипы HDV и технические характеристики. Из этих параметров и в соответствии с критерием сходства результатов лаборатории мы смогли разделить 28 лабораторий на четыре кластера .

Кластер 1 состоял из лабораторий 3, 19 и 27, в которых результаты HDVL были очень далеки от ожидаемых значений других лабораторий, т. Е. Не обнаруживали от восьми до десяти положительных образцов и значительно недооценивали остальные.

Кластер 2 с медианой результата HDV 3,33 log IU / mL (2,85 до 3,91 log IU / mL) сопоставил восемь лабораторий, которые недооценили точные уровни HDV.

Кластер 3 (зеленый) с медианным HDV 4,12 log IU / mL (3,88-4,339 log IU / mL) состоял из девяти лабораторий, которые выявили все 18 положительных образцов панели A, кроме контрольных. Более того, в кластере 3, одна из лабораторий оценила отрицательный результат, как положительный, а другая напротив - положительный как отрицательный.

Кластер 4 (синий) с наивысшим средним значением HDVL 5,17 log IU / mL (4,60-5,63 МЕ / мл) включал оставшиеся восемь лабораторий. В этом последнем кластере пять лабораторий обнаружили все 18 положительных образцов, а остальные три лаборатории сообщили об отрицательных результатах. Лаборатория 8 и 25 не смогли идентифицировать образцы генотипа (HDV-1Eu / As), так же лаборатория 28 идентифицировала образец генотипа (HDV-6) и (HDV-7) как отрицательные.


ВЫВОД:

Результаты этого международного исследования по контролю качества подчеркивают настоятельную необходимость совершенствования методов, используемых для мониторинга виремии HDV, и будут способствовать достижению этой цели. (Гепатология 2016, 64: 1483-1494).

[rodon]

Опубликованы результаты исследования репликора по пациентам с дельта инфекцией
через 1 год после окончания ПВТ (наблюдать планируют еще 2 года)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28964701

Пациенты получали 500 мг внутривенно REP 2139 один раз в неделю в течение 15 недель

с последующей комбинированной терапией с внутривенным введением 250 мг REP 2139 и 180 мкг подкожного пегилированного интерферона альфа-2а один раз в неделю в течение 15 недель,

затем монотерапию 180 мкг пегилированного интерферона альфа-2а один раз в неделю в течение 33 недель.

[img]http://img0.uploadhouse.com/fileuploads/25501/255014607c437638a6fdcb60850d863beb68f896.jpg[/img]


В КИ участвовало 12 пациентов из Молдавии (отбор проходил с сентября 2014 года по январь 2015 года),
результаты через год после окончания КИ

[img]http://img7.uploadhouse.com/fileuploads/25501/255014473fd483cf5e7ea761672e8aeb2aa12956.jpg[/img]




Клиренс HBsAg у 5 из 12 (42%), что неплохо, причем радует, что нет возвратов,
а вот по дельте - отрицательными остаются 7 из 12 (58%), правда не радует, что на конец ПВТ таких было 9, а затем пошли возвраты.

[MapaT]

rodon, коротко и все по делу ! Про 7 из 12 ранее: viewtopic.php?f=84&t=4207&start=105#p1327569

Думаю можно еще добавить мнения Dulce Alfaiate, Francesco Negro по данному исследованию, для общей картины (спасибо за ссылку!)

реплика от Negro F. на это исследование:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28964702

Полимеры нуклеиновых кислот показали противовирусную активность против HBV как в экспериментальных моделях, так и в клинических испытаниях с доказательством данной концепции. Предлагаемый механизм действия включает как ингибирование проникновения вируса, так и, самое главное, блокирование выделения поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и секрецию субвирусных частиц, что позволяет восстановить иммунный ответ хозяина против вируса. Поскольку HDV является дефектным вирусом, который также зависит от HBsAg для его сборки, и предполагается, что он использует путь секреции субвирусных частиц для его выхода, эти молекулы являются очень привлекательными кандидатами для нацеливания на HDV.

В этом доказательном принципе Базине и его коллегами, приняло участие 112 пациентов, все без цирроза, получили REP 2139, сначала в качестве монотерапии в течение 15 недель, а затем в сочетании с пегилированным интерфероном альфа-2а в течение еще 15 недель, а затем 33-недельный курс пегилированной интерфероновой альфа-2а монотерапии. Существенное снижение концентрации HBsAg и РНК HDV наблюдалось к концу монотерапии REP 2139, которая оставалась стабильной у большинства пациентов в течение 1 года после отмены лечения. Режим лечения также оказался относительно безопасным, несмотря на индукцию выраженных вспышек аланинаминотрансферазы у некоторых пациентов, что может ограничить применимость лечения пациентов с циррозом. Хотя эти результаты кажутся многообещающими, более тщательная оценка этих молекул заслуживает подтверждения их использования.

Во-первых, результаты этого неконтролируемого исследования должны быть подтверждены рандомизированным контролируемым испытанием, которое включает в себя, по крайней мере, пегилированную интерфероновую альфа-2а монотерапию. Действительно, хотя у всех пациентов, как сообщалось, была HDV-инфекция более 1 года до лечения, и снижение концентрации РНК HDV и HBsAg было быстрее, чем ожидалось в течение естественного течения заболевания, данные о IgM-антителах против основного антигена гепатита B были не предоставлены. Таким образом, возможность того, что некоторые зарегистрированные пациенты имели длительную острую HDV-инфекцию, которую самопроизвольно очистили, не может быть исключена.

Во-вторых, возможность поздних рецидивов следует тщательно исключить не только потому, что они распространены у пациентов с хронической инфекцией гепатита D, которые получают пегилированный интерферон альфа-2а, 4, но также потому, что в предыдущем исследовании авторов 7 об эффективности REP 2139 у пациентов с хронической инфекцией HBV, рецидивы произошли уже через 123 недели после отмены лечения, что подтвердило возможность временного, неполного разрешения инфекции. Долгосрочное наблюдение также позволит оценить риск осложнений, связанных с внутрипеченочным накоплением вирусных продуктов.

Помимо клинических последствий, это исследование вызывает интересные вопросы о влиянии полимеров нуклеиновых кислот на жизненный цикл HDV. У большинства пациентов наблюдалось резкое снижение РНК HDV в сыворотке перед введением пегилированного интерферона альфа-2а, что согласуется с предлагаемым ингибированием сборки и выхода HBsAg полимерами нуклеиновой кислоты, хотя этот механизм действия еще предстоит исследовать в контекст инфекции HDV. Что более важно, у некоторых пациентов снижение РНК HDV происходило независимо от снижения HBsAg и предшествовало увеличению концентрации аланинаминотрансферазы, которое произошло после введения пегилированного интерферона альфа-2а, что указывает на то, что существенный лизис инфицированных клеток является маловероятным объяснением. Более того, индукция внутриклеточного врожденного иммунного ответа была исключена в первичных гепатоцитах. Ввиду вероятного накопления вирусных компонентов HDV внутри гепатоцитов могут быть рассмотрены косвенные противовирусные эффекты, например, ингибирование вирусной репликации, индуцированной большой изоформой антигена HDV. 10 Исследования, которые исследуют внутрипеченочные вирусные маркеры, необходимы для выяснения механизма снижения РНК HDV в сыворотке. Результаты исследования Bazinet и коллег показывают, что для поддержания вирусологического ответа после отмены лечения требуется определенная степень контроля секреции HBsAg, потому что отскок HDV наблюдался только у пациентов, у которых HBsAg-потеря не была достигнута.

Хотя результаты исследования Bazinet и его коллег следует интерпретировать с осторожностью, они показывают, что полимеры нуклеиновой кислоты могут представлять собой перспективную новую терапию, которая обеспечивает эффективный, долговременный и безопасный контроль хронической инфекции гепатита D.

На фото ниже: Hepatitis Delta Virus (HDV). Изображение получено с помощью просвечивающей электронной микроскопии. (Микрофото James Cavallini / Science Photo Library)

fx1.jpg (26.44 КБ) 1547 просмотров

[rodon]

Мирклюдекс
http://www.prnewswire.com/news-releases/myr-gmbh-announces-presentation-of-interim-results-of-phase-2b-clinical-program-of-myrcludex-b-at-the-american-association-for-the-study-of-liver-diseases-conference-649423563.html

Промежуточные данные фазы 2b КИ Myrcudex B будут представлены на конференции AASLD (The Liver Meeting®) в Вашингтоне, округ Колумбия
Публикация № 37, устная презентация; Параллельная сессия 5: Гепатит B: новая терапия, 22 октября 2017 года, 10:00 - 15:00
Wedemeyer и др., «Промежуточные результаты многоцентрового открытого исследования фазы 2b для оценки безопасности и эффективности Myrcludex B в сочетании с Тенофовиром у пациентов с хронической коинфекцией HBV / HDV»;

«Представление этих интересных данных, безусловно, будет очень важно для этой области», - сказал Ведемейер, доктор медицинских наук, профессор Медицинской школы Ганновера и председатель клинического консультативного совета MYR.

[rodon]

Modeling Hepatitis Delta Virus (HDV) Dynamics
During Ritonavir Boosted Lonafarnib Treatment –
The LOWR HDV-3 Study
http://www.eigerbio.com/resources/Dahari_AASLD2017_LOWR-3_final.pdf

[Repl00]

Как я понял из презенташки
Через 24 недели приема лонафарниба с ритоновиром hdv уходит

А вот с hbsag ничего не происходит

Rodon,я прав?

Касательно hbsag,хотелось бы ошибиться:-)

[MapaT]

Repl00
Правильно, уровень HBsAg не изменяется. Собственно, Lonafarnib для этого и не предназначен.

[rodon]

Repl00
Я не переводил еще, просто мониторю новости на предмет новостей от Мирклюдекса на прошедшей конференции AASLD,
вот и наткнулся на эту ссылку, судя по логотипу этой презентации "Abstract#38 2017 AASLD Washington DC", это тоже оттуда.
Поэтому и кинул ссылку, думаю многим интересны свежие новости.

[MapaT]

Информация по HDV c конгресса AASLD. Вашингтон, октябрь 2017.
https://www.clinicaloptions.com/

[MapaT]

Опубликованы материалы по Лонафарнибу с конгресса AASLD 2017, Вашингтон.



Краткое содержание (кому лень читать много букаф):

МЕТОДЫ:

15 пациентов (5 групп, по 3 на группу), распределение дозировок было следующим: 1) LNF 200 мг (12 недель); 2) LNF 300 мг (12 недель); 3) LNF 100 мг (5 недель); 4) LNF 100 мг + пегилированный интерферон альфа (PEG-IFNα) 180 мкг (8 недель); и 5) LNF 100 мг + ритонавир (RTV) 100 мг (8 недель). Оценивалась устойчивость и эффективность.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Более высокие дозы LNF в режиме монотерапии способствовали большему снижению вирусной нагрузки HDV, чем было достигнуто в первоначальном исследовании. Однако, это было связано с увеличением нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Добавление RTV 100 мг в схему LNF 100 мг позволило добиться лучшего противовирусного ответа, чем монотерапия 300 мг, а так же была снижена частота побочных эффектов. Аналогичное улучшение ответа наблюдалось и при LNF 100 мг + PEG-IFNα 180 мкг . 2 из 6 пациентов, получавших 12 недель LNF, испытывали преходящие послетерапийные "вспышки" ALT, что приводило к отрицательности РНК HDV и нормализации ALT в последующем.

ВЫВОДЫ:

Ингибитор CYP3A4 RTV позволяет использовать более низкую дозу LNF для достижении более высоких уровней последнего, что дает более эффективные противовирусные ответы и улучшает переносимость. Кроме того, объединение LNF с PEG-IFNα позволило добиться более существенного и быстрого снижения РНК HDV по сравнению с монотерапией PEG-IFNα. 12 недель LNF могут приводить к негативному воздействию РНК HDV после лечения у некоторых пациентов, мы связываем данный эффект с возможным восстановлением благоприятных иммунных реакций на HDV. Эти результаты поддерживают дальнейшую разработку LNF с RTV и комбинации LNF с PEG-IFN.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29152762

Дизайн исследования:



Результаты:

Совокупные ответы на терапию лонафарнибом:

Лечение с Lonafarnib, будь то в режиме монотерапии или в комбинации привело к снижению вирусной нагрузки (HDV РНК) у каждого пациента. После 4 недель лечения средняя вирусная нагрузка HDV снизилась с базового значения 6,51 ± 1,22 log10 IU / mL до 4,70 ± 1,22 (n = 15, p <0,0001). Это было связано со снижением средних уровней ALT с 107 ± 72 U / L в начале исследования до 56 ± 32 на 4-й неделе (n = 15, p = 0,0058). Уровни ДНК HBV несколько увеличились: 2,65 ± 1,26 log10 МЕ / мл против 3,12 ± 1,54 (n = 14, p = 0,029). Уровни HBsAg не изменились (данные не указаны).

Безопасность и переносимость:

Все пациенты при разных режимах лечения сообщали о нежелательных явлениях желудочно-кишечного тракта (ГИ).
Нежелательные явления ( далее по тексту: НЯ) состояли из: анорексии, тошноты с или без рвоты, поноса и потери веса.
Оценка этих побочных эффектов зависела от режима лечения. Большинство НЯ были на уровне 1 или 2 класса согласно CTC AE (тяжесть побочных эффектов).
Монотерапия LNF с 200 мг и 300 мг на 12 недель были связаны с главным образом с НЯ класса 2, включая потерю веса. Через 12 недель лечения, пациенты потеряли в среднем 8,3 кг веса (диапазон 4-10 кг). В целом, у 12 пациентов, которые получили 8 недель лечения в качестве монотерапии LNF или LNF в сочетании с RTN, либо PEG-IFNα, средняя потеря массы составляла 5 кг (диапазон 3-10 кг). Напротив, LNF 100 мг BID в сочетании с RTV 100 мг КТ в течение 8 недель ассоциировались в основном с НЯ класса 1.
LNF в сочетании с PEG-IFNα тестировали в трех разных дозировках LNF, а именно: 100, 200 и 300 мг соответственно. Хотя, 100 мг в комбинации с ПЭГ-ИФН в течение 8 недель был достаточно хорошо переносимым, более высокий уровень LNF в сочетании с ПЭГ-ИФН не допускаются. Они были связаны главным образом со 2 степенью тяжести НЯ и даже с токсичностью 3-го класса. Кроме того, частота этих НЯ была больше в этих группах с более высокой дозой LNF / PEG-IFNα. Что еще более важно, из 5 пациентов в этой группе с высокой дозой LNF / PEG-IFN, 2 пациента прекратили лечение в течение 4 недель лечения из-за НЯ. Другие 3 пациента прекратили лечение еще раньше, один через 3 недели, один через 1 неделю и один через 3 дня после начала лечения. Кроме вышеупомянутых НЯ, один пациент сообщил о головной боли и того же пациента также развилась почечная колика из-за почечно-каменной болезни. RTV, возможно, способствовал тошноте и рвоте у пациентов.
В целом, соблюдение режима лечения оказалось очень хорошим, основываясь на отчете, который мы
собрали у пациентов.

Монотерапия Лонафарниба (группы 1-3):

Мы предположили, что более частые или более высокие дозы LNF, а также более длительное
лечение помогут достичь большего снижения РНК HDV, чем ранее наблюдалось (18).

Чтобы проверить эту гипотезу, мы поместили по три пациента в следующие группы:
Группа 1, LNF 200 мг в течение 12 недель; Группа 2, LNF 300 мг на 12 недель; и группа 3, LNF 100 мг в течение 8 недель. В этой последней группе, однако, продолжительность лечения была ограничена 5 неделями из-за непредвиденных обстоятельств, связанных со снабженим LNF.

После четырех недель лечения у пациентов группы 1 было зарегистрировано снижение ВН на 1,6 log HDV РНК. Пациенты 2-й группы продемонстрировали снижение вирусной нагрузки HDV на 2,0 log. Группа 3 продемонстрировала снижение HDV на 1,2 log на 4 недели, ответ, который как предполагалось ранее, не был получен (нет преимуществ).

Противовирусные реакции на более длительное лечение LNF у субъектов 1-й группы выявили среднее снижение вирусной нагрузки (в log10): -1,6, -1,0 и 0 на 4, 8 и 12 неделях соответственно.
Среднее снижение вирусной нагрузки (в log10) во 2 группе составило: -2,0, -2,0 и -1,8, на 4, 8 и 12 неделях,соответственно.
Соответствующие побочные эффекты включают анорексию, тошноту, диарею
и снижение веса в соответствии с 1 и 2 классом тяжести НЯ.

Уровни HDV обычно снижались через 4 недели. В целом, снижение концентрации LNF-сыворотки обратно пропорционально уровню виремии HDV. Показаны индивидуальные диаграммы пациентов с уровнями РНК HDV и LNF.

Увеличение вирусной нагрузки HDV у индивидуумов в ответ на лечение LNF можно объяснить снижением концентрации LNF в сыворотке, важно было исключить
появление любых возможных вирусных резистентных мутаций.



Lonafarnib (группы 4-7):

Корреляция между увеличением концентрации в сыворотке LNF и уменьшением вирусной нагрузки
наблюдаемое в предыдущем исследовании (18), предполагало, что достижение более высоких уровней LNF должно приводить к еще большему противовирусному действию. Достижение таких высоких доз LNF, однако, было ограничено переносимостью. Мы предположили, что ингибирование метаболизма пост-абсорбированного LNF может приводть к большей эффективности LNF с более низкими дозами LNF, доставляемыми в желудочно-кишечный тракт, и следовательно, максимизировать противовирусную эффективность с лучшей переносимостью. Чтобы проверить эту гипотезу, мы лечили когорту пациентов с LNF 100 мг в сочетании с ритонавиром (RTV), который является мощным ингибитором CYP3A4, является преобладающим медиатором метаболизма LNF (20). Добавление RTV 100 мг к LNF 100 мг привело к существенному подавлению РНК HDV. Действительно, снижение HDV РНК в 2,4 раза наблюдалось только через 4 недели лечения. Продление лечения до 8 недель привело к снижение РНК HDV на 3,2 log. Важно отметить, что эти сокращения вирусной нагрузки сопровождались нормализацией уровней АЛТ. Концентрации LNF в сыворотке показали линейную корреляцию с снижением РНК HDV для всех режимов терапии в течение первых 4 недель лечения (r= 0,685, p = 0,006).
[img]http://i066.radikal.ru/1711/fb/0a2ccf94a342.jpg[/img]


Последующие наблюдения:

За исключением двух пациентов, уровни HDV, ALT и HBV возвращались к прежним в течение 4-24 недель после лечения. Два из шести пациентов, получивших 12 недель LNF, продемонстрировали
другой курс развития событий. Один пациент получал LNF 200 мг , а другой получил LNF 300 мг. У этих 2 пациентов уровни АЛТ на 4-й неделе лечения были х10,5 и х2,2 норм ALT, соответственно. В течение 12 недель лечения, уровни РНК этих двух пациентов вначале быстро снижались, а затем, в последующем ДНК HBV увеличивалась более чем на 3 log (от 2,18 до 5,57 и от 4,48 до 7,93 log10 МЕ / мл). У обоих пациентов, рост ALT после лечения был тесно связан со снижением РНК HDV ниже
уровня обнаружения. Затем, уровни HDV колебались между неопределяемыми и около предела количественной оценки. Уровни ALT также демонстрировали постепенное снижение до нормальных уровней.
Таким образом, у двух пациентов РНК HDV и ALT возвращались к необнаруживаемым и
нормальным уровням, соответственно, после лечения. У обоих пациентов, эта посттерапевтическая вспышка АЛТ не привела к печеночной декомпенсации. Уровни билирубина в сыворотке и протромбиновое время не менялось, хотя, у одного из пациентов сывороточный альбумин упал с 4 до 3,4, но вернулся в течение 2 месяцев в рамки нормы.

[rodon]

http://sk.ru/news/b/pressreleases/archive/2017/11/23/rezident-skolkovo-obyavil-o-polozhitelnyh-promezhutochnyh-rezultatah-klinicheskogo-issledovaniya-2b-fazy-preparata-myrcludex-b.aspx

Резидент «Сколково» объявил о положительных промежуточных результатах клинического исследования 2b фазы препарата Myrcludex B
23 ноября 2017

Резидент Кластера биомедицинских технологий Фонда «Сколково» компания «Гепатера», проинвестированная Венчурным Фондом Максвелл Биотех, созданным с участием АО «РВК», и ее немецкий партнер, биотехнологическая компания MYRGmbH, объявили о положительных промежуточных результатах клинического исследования 2b фазы препарата Myrcludex B (Мирклудекс Б) по протоколу MYR 202 у пациентов с хроническим гепатитом В с дельта агентом. В исследование были включены и получали лечение 120 пациентов в 15 клинических центрах на территории России и Германии.



Myrcludex В продемонстрировал отличный профиль безопасности на протяжении 24 недель терапии. В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления или случаев досрочного завершения лечения, связанных с приёмом исследуемого препарата. Приверженность пациентов к лечению была крайне высокой. Все группы пациентов, получавшие Myrcludex B, достигли первичной конечной точки: снижение уровня HDV РНК по ПЦР на ≥2log10 в них статистически значимо превосходил соответствующие показатели контрольной группы. У пациентов, получавших препарат в дозировке 10 мг, конечная точка была достигнута в 76,6% случаев в сравнении с 3,3% в контрольной группе. Снижение медианных значений HDV РНК в группе 10 мг препарата, составило 2.7log10 в сравнении с 0,18log10 у пациентов контрольной группы.

Выраженный ответ на лечение по биохимическим показателям был отмечен у пациентов из всех групп терапии с Myrcludex B и практически отсутствовал в контрольной группе. У 40% пациентов в группе 10 мг была отмечена нормализация АЛТ к 24 неделе терапии в сравнении с 6,6% в контрольной группе. Медианные значения АЛТ в группе терапии 10 мг и в контрольной группе составили 43 Ед/л и 76 Ед/л, соответственно.

Важно отметить, что в группах лечения препаратом Myrcludex В наблюдались значительные тенденции к снижению степени фиброза печени и внутрипеченочных уровней HDV РНК.

Промежуточные результаты исследования были представлены на конференции Американской Ассоциации Исследований Заболеваний Печени (AASLD) профессором Хайнером Ведемейером (Heiner Wedemeyer) из Ганноверского медицинского университета, Германия.

Хайнер Ведемейер, профессор Ганноверского медицинского университета: «На сегодняшний день это одно из крупнейших в мире контролируемых исследований для лечения хронического гепатита В с дельта агентом. В исследование были включены пациенты с тяжелыми формами заболевания (50% больных с циррозом печени), для которых не существует других доступных способов лечения. Полученные результаты являются многообещающими. Исследование может стать важной вехой на пути создания эффективных методов лечения пациентов с самым тяжелым вирусным поражением печени».

[rodon]

Возможно будет интересно, в плане понимания дельты.

Излагаю как я понял, но лучше перепроверить. Тем более в случае с японским пациентом я не очень понял на счет РНК HDV в хронологическом порядке.

Наткнулся на реплику Ризетто по поводу необходимости иммуноглобулина или достаточности просто нуков при трансплантации печени пациентам с хронической дельтой.
Спецы обсуждают, так ли это необходимо из-за дороговизны иммуноглобулина.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29356031

Суть в том, что в течении длительного времени наблюдались 81 пациент с дельта-инфекцией после трансплантации (разные авторы наблюдений - т.е. это свод нескольких наблюдений), которые получали одни только нуки, без иммуноглобулинов (после короткого курса иммуноглобулинов сразу после операции).

И хотя с точки зрения теории нуки не подавляют HBsAg, но только в 1 случае (из 81) был зафиксирован возврат дельты.

При этом надо заметить, что у многих из них HBsAg в крови был отрицательным, там идет ссылка на какое-то исследование, в котором только у 15% после трансплантации HBsAg был положительным. Я особо не вникал, не об этом речь.

Или к примеру в этом своде по 81 пациенту
в одном исследовании /Öcal S/ - в котором наблюдались 25 из этих 81 с ХГД,
у 6 из них был положительный HBsAg, но не было возврата дельты.

Ну и делается вывод, что эти факты показывают, что при трансплантации печени, чтобы произошло повторное заражение дельты, требуется вспышка HBV, которая легко может быть предотвращена приемом нуков.

Но я вряд ли бы стал все это переводить сюда, если бы Ризетто не привел ссылку на один клинический случай возврата дельты после трансплантации печени в Японии.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28104130

2005 год, 33 летний мужчина с ХГД, мочегонное лечение из-за асцита из-за некомпенсированного цирроза печени.

2008 год инициировано лечение энтекавиром (0,5 мг / сут)

Однако его функция печени ухудшилась. В 2009 году он прошел трансплантацию печени от живого донора-родственника - его брата, который был положительным anti-HBc и отрицательным на РНК HDV в крови. Отмечается также, что их мать имела коинфекцию HBV+HDV.

После трансплантации печени (смотри ниже рисунок) получателю вводили анти-HBIG внутривенно для поддержания уровня > 10 МЕ титра антител HBs.
Лечение энтекавиром было продолжено.
После трансплантации сывороточный HBV-ДНК и HDV-РНК не были обнаружены.
Ему назначали стероиды с низкой дозой (5 мг) и мофетил микофенолята в качестве иммунодепрессивного лечения, но не вводили ингибитор кальциневрина из-за почечной дисфункции.

Восемь доз 20 мг японской вакцины от гепатита Б (Bimmugen) были введены с июня 2010 года по май 2011 года.
Однако у него так и не выработался достаточный титр антител HBs.

В январе 2013 года, энтекавир был прекращен, поскольку все маркеры HBV в крови были отрицательными (HBsAg, HBc и HBV-ДНК).

В августе 2013 года, был обнаружен HBsAg и ему снова ввели иммуноглобулин HBIG.

В ноябре 2013 года он был госпитализирован с ухудшением состояния функции печени (АЛТ 2508; АСТ 1272; общий билирубин - 4,8 mg/dL; протромбиновое время = 1,45).





Анализ крови пациента показал положительный результат на HBsAg (22 000 МЕ / мл) и антиген HBe. HBV-ДНК была обнаружена в сыворотке пациента (7,5 log / мл).
Поэтому ему был поставлен диагноз рецидивирующей инфекции HBV и вводили 1000 мг метилпреднизолона в течение 3 дней; лечение энтекавиром было возобновлено.

Биопсия печени в 6-й день приема показала умеренный перипортальный гепатит и лобулярный гепатит со стеатозом.

Через 3 месяца его уровень фермента печени нормализуется (АЛТ 22; АСТ 26; общий билирубин 1,6 mg/dL).

Состояние пациента остается стабильным. Сывороточный HBV-ДНК и HDV-РНК не поддаются определению, а ферменты печени находятся внутри нормальных диапазонов.
/Учитывая, о чем речь идет дальше, я так понимаю речь идет о текущей ситуации пациента?
Статья опубликована в 2017 году/

Анализ HDV
Мы ретроспективно исследовали сыворотку пациента в ноябре 2013, и тест HDV-РНК дали положительные результаты. Следовательно, у него также был рецидив инфекции HDV.
/Это значит, что они хронили эту сывортку и позже ее перепроверили на HDV и она тоже оказалась положительной? Я не очень понимаю здесь/

В 2015 году РНК экстрагировали из образца печени и проводили комплементарный синтез ДНК (кДНК). HDV-RNA был обнаружен с помощью RT-PCR, и прямое секвенирование показало генотип HDVRNA 1 по всему образцу.

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом клиническом случае после введения вакцины HBV, все сыворочные маркеры гепатита Б были отрицательными (HBsAg, HBV-ДНК и HBc) при лечении с использованием иммуноглубулина HBIG и нуклеотидных аналогов [1,12].
/Опять же непонятно почему идет речь о конкретном случае, но идет отсылка на другие работы?/

Репликация вируса HDV требует HBsAg. Поэтому мы лечили пациента с HBIG, чтобы ингибировать HBsAg.

Тем не менее, инфекции HBV и HDV вновь появились. Мы ретроспективно обнаружили HDV-РНК в крови и ткани печени.

В 2015 году сывороточная HDV-РНК, HBV-ДНК и HBsAg не были обнаружены, но была обнаружена HDV-РНК в ткани печени.
/ /

Эти результаты показали, что HDV может быть переупакован как только HBV снова начал реплицировать.

Что касается вакцинации против гепатита В, Sanchez-Fueyo et al. сообщили, что прмменение HBIG может быть остановлена ​​в 14 из 17 (82%) пациентов, которым была назначена вакцина против HBV [13].
Напротив, Ишигами и др. Сообщили, что у четыре из восьми (50%) получили реактивацию HBV после успешного ответа на HBV вакцину и прекращения приема нуклеозидных аналогов [14].

Поэтому лечение нуклеотидными аналогами должно продолжаться, даже если HBsAg и HDV-РНК не обнаружены в сыворотке.
/Напомню, что речь идет о пациентах после трансплантации, принимающих иммуносупрессивные препараты/

В нашем клиническом случае стероид использовался как иммуносупрессивное лечение в течении длительного срока.
Использование стероидов в умеренных или высоких дозах в большой степенью достоверности было связано с реактивацией HBV [15,16].

Тем не менее, является спорным, связана ли низкая доза стероида с реактивацией ВГВ.

Следовательно, долгосрочное использование стероидов может влиять на реактивацию HBV и HDV.

[MapaT]

Продублирую здесь (т.к возможно не все читают дневники)

В продолжение поста:
viewtopic.php?f=84&t=4207&start=120#p1394604


J Clin Microbiol. 2017 Feb; 55(2): 431–441.
Published online 2017 Jan 25. Prepublished online 2016 Nov 23. doi: 10.1128/JCM.02027-16
Эксплуатационные характеристики нового коммерческого набора для определения вирусной нагрузки вируса гепатита D
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5277512/

В кратце:

Основная цель этого исследования заключалась в оценке нового коммерческого набора для количественного определения HDV РНК в клинических образцах крови. Это на сегодняшний день ключевая нерешенная проблема в диагностике и лечении HDV, о чем свидетельствуют несколько недавних исследований ( 9 , 11 ).

Одной из основных задач для анализа HDV является количественная оценка РНК, включая все генотипы HDV. В частности, африканские генотипы HDV (т. е HDV-1 и HDV-5 - 8 ), которые слабо поддаются количественной оценке почти всеми доступными наборами, либо значения оказываются сильно занижены ( 11 ). Эти генотипы первоначально имели специфическое географическое распределение; однако из-за прошлых или недавних миграций эта генетическая изменчивость теперь встречается во всех странах мира ( 9 , 11 , 17 , 25 ). В этом отношении Франция, где характерны генотипы HDV-5 -8, представляют 20% штаммов, что является выдающимся примером ( 26 ,27 ).

Весьма интересно, что этот новый коммерческий набор Eurobioplex HDV показал отличную способность правильно оценивать HDV РНК в образцах плазмы и сыворотки, включая штаммы с африканскими генотипами (глобальная медианная разница составляет -0,10 log IU / ml). Такая способность набора была также обнаружена при продольном наблюдении инфицированных пациентов ( РИС 1 ), где кинематические образцы HDV РНК были сопоставимы. Однако, когда мы внимательно изучали данные, среднее различие составляло -0,64 (от 0,07 до 1,95 log IU / мл) в образцах генотипов HDV-5 до -8 ( n= 36), а для 13 из них (36,1%) значения HDV РНК составляли <1 log IU / ml с набором Eurobio. Это говорит о том, что африканские пациенты, в частности те, у кого низкий уровень HDV РНК до, во время или после окончания лечения, следует тщательно контролировать на предмет низкоуровневой репликации.

Другим важным моментом является чувствительность анализа и его способность обнаруживать низкие уровни HDV РНК, поскольку, к сожалению, рецидивы являются частыми через 12 или 18 месяцев после терапии IFN. Учитывая это, комплект Eurobioplex HDV, по-видимому, очень подходит для мониторинга HDV и для управления терапией. Действительно, обращая внимание на пациентов 18 и 23 ( РИС 1), набор обнаружил рецидив виремии раньше, чем набор FNRL, при очень низком значении HDV РНК (ниже нижнего предела количественной оценки для двух других наборов). Эти результаты подтвердили очень хорошую чувствительность набора. Следует отметить, что производитель предлагает диапазон количественной оценки между 3,53 и 8,53 log IU / мл в отношении концентрации РНК для количественной оценки. Однако, согласно проведенным здесь экспериментам, мы обнаружили, что нижний предел количественной оценки составляет около 2,75 log IU / мл, и более интересные образцы с очень низким уровнем HDV, около 1 log IU / ml систематически обнаруживаются всеми операторами. Необходимо провести дополнительные эксперименты с образцами африканских генотипов, чтобы подтвердить низкий уровень обнаружения для всех генотипов. Тем не менее, этот набор можно использовать с уверенностью для нижнего предела количественной оценки 2,75 log IU / ml и нижний лимит детекции 1 log IU / ml соответственно.

С технологической и технической точек зрения этот мультиплексный одностадийный RealTime-PCR использовал праймеры и зонды, разработанные в кодирующей области антигена гепатита D (HDAg), а не в наиболее консервативных рибозимных областях генома, как было предложено ранее ( 11 ). Хотя эти результаты в значительной степени совпадали с анализом набора FNRL, мы отметили, что шесть образцов африканских генотипов находятся под 95% доверительного интервала (высокая специфичность). Недооценка > 1,44 log IU / ml может быть связана с дизайном праймера и зондовой последовательности, что является критическим моментом в разработке любого анализа ( 11 ). К сожалению, мы не могли более подробно остановиться на этом, поскольку последовательности праймеров / зондов были недоступны.

Другим техническим аспектом является обеспечение внутреннего контроля РНК в этом комплекте.
В недавнем исследовании, сравнивающем почти все доступные анализы количественной оценки HDV РНК во всем мире, у 42% из них не было внутреннего контроля ( 11 ). Более 20 прогонов, выполненных с помощью этого набора, показали отличную стабильность, корректные показания высоких значений HDV, обеспечивая надежный инструмент для легкого контроля всех технических этапов обнаружения. Наконец, этот анализ работает на термоциклере CFX (Bio-Rad), как и рекомендовано производителями. Однако адаптация на полностью автоматизированных устройствах может быть понятной и должна стать следующим шагом для улучшения этого набора в клинической практике.

В заключение, комплект Eurobioplex HDV показал хорошую специфичность, чувствительность, точность и корреляцию с набором FNRL и, самое главное, выявил все генотипы HDV (хотя и с тенденцией к незначительной недооценке уровней виремии у генотипов HDV-5 -8). Этот набор, который может быть легко реализован в любой клинической лаборатории, станет основным и эффективным инструментом для контроля лечения пациентов. Это представляет собой важный шаг на пути к организации крупных клинических исследований, которые затем выдают руководящие принципы, которые, к сожалению, отсутствуют на сегодняшний день, для мониторинга и терапевтического ведения пациентов с HDV в эпоху развития новых мощных анти-HDV-терапий.

РИС 1
Длительное наблюдение. Сравнение кинетических характеристик HDV РНК, измеренных как анализом FNRL (синяя линия), так и новым комплектом Eurobioplex HDV (красная линия) у пациентов получивших лечение (30) или не леченых (6) пациентов. Зеленые и оранжевые линии указывают на режим лечения (ИФН и / или нуклеозидные аналоги) и продолжительность. Для каждого пациента указаны генотипы штамма, инфицирующего HDV, и даты взятия образцов.

[MapaT]

В дополнение к посту: viewtopic.php?f=84&t=4207&start=90#p1301682

Неинвазивные методы определения фиброза/необходимости терапии, специально разработанные для пациентов с гепатитом дельта.

Перевод:

Liver Int. 2017 Feb;37(2):196-204. doi: 10.1111/liv.13205. Epub 2016 Aug 10.
Non-invasive fibrosis score for hepatitis delta.
Lutterkort GL, Wranke A, Yurdaydin C, Budde E, Westphal M, Lichtinghagen R, Stift J, Bremer B, Hardtke S, Keskin O, Idilman R, Koch A, Manns MP, Dienes HP, Wedemeyer H, Heidrich B.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27428078

Предыстория и цели: определение фиброза у пациентов с хроническим гепатитом дельта и, следовательно, определение необходимости срочного лечения имеет решающее значение. Чтобы избежать биопсии печени, неинвазивные показатели фиброза могут быть полезными, но текущие методы пока не использовались на пациентах с дельта-гепатитом.

Методы: Мы произвели оценку фиброза при помощи восьми доступных методов неинвазивной диагностики у 100 пациентов с положительной РНК HDV. Новые значения были рассчитаны с использованием рабочих характеристик и индексов Youden. Предикторы наличия ISHAK F3-6 были выявлены с помощью t-тестов или тестов Манна-Уитни.

Результаты: Ни одна из проверенных оценок фиброза не имела (AUROC)> 0,8 и выполнялась в соответствии с нашими предопределенными требованиями чувствительности> 80%, положительным прогностическим значением (PPV)> 90%. Тем не менее, метод ELF (European Liver Fibrosis) смог идентифицировать продвинутый фиброз с высокой чувствительностью (93%) и PPV (81%), но требуется определение дорогостоящих маркеров с плохой доступностью во многих эндемичных областях HDV. Таким образом, мы разработали новый неинвазивный подход и определили низкую холинэстеразу (P = 0,002), низкий альбумин (P = 0,041), высокую гамма-глутамилтрансферазу, а также более высокий возраст (P <0,001) в качестве предикторов фиброза, в результате получился показатель дельта фиброза (DFS). DFS выполнялась с чувствительностью 85% и PPV 93% с AUROC 0,87

Выводы: Существующие показатели неинвазивного фиброза либо непрактичны, либо плохо справляются при инфекции HDV. DFS - это первый неинвазивный показатель фиброза, специально разработанный для хронического дельта гепатита и требует только стандартных параметров для вычисления.

Результаты

Характеристики скрининга

В исследование HIDIT-2 было включено 120 пациентов, из которых 100 пациентов имели подходящие образцы биопсии печени для оценки. У этих пациентов средний возраст составил 40,6 ± 11,7 лет, когорта состояла из 64% мужчин. Согласно предлагаемой системе гистологической классификации 45 были классифицированы как цирротические (F5-6 по Ishak), 35 - с развитым фиброзом (F3-4), а у 20 пациентов не было развитого фиброза или цирроза (F0-2) (таблица 1).

Как и ожидалось, пациенты с F0-2 были моложе, имели более высокий уровень альбумина и Хо­ли­нэс­те­ра­зы по сравнению с пациентами с F3-4 и F5-6, соответственно. Следует отметить, что характеристики пациентов с F3-4 и пациентов с F5-6 были очень похожи.


Оценка существующих показателей неинвазивного фиброза для хронического гепатита D.


Основной целью этого исследования было выявление пациентов с по крайней мере развитым фиброзом (≥F3), в связи с которым требуется немедленная противовирусная терапия. Поэтому целью оценки и адаптации была высокая чувствительность (> 80%), положительное прогностическое значение (PPV) (> 90%) и высокий AUROC (> 0,8). Чтобы оценить эффективность существующих методик неинвазивного определения фиброза / цирроза при дельта-гепатите, были применены методики оценки фиброза, описанные в литературе. Также были оценены соотношение AST-ALT, APRI, ELF (European Liver Fibrosis), SHASTA и PIIINP в качестве одиночного маркера, в отношении их способности обнаруживать цирроз, как описано в литературе (таблица 3).

В целом, показатели, полученные у пациентов с вирусным гепатитом (показатель AST-ALT, APRI, индекс FIB-4), выявили низкую чувствительность и прогностическую ценность пол.рез-та (PPV) с максимальным AUROC 0,65 с индексом FIB-4. Независимо от очень высокой специфичности, ни одна оценка не показала отрицательную прогностическую ценность (NPV) выше 58% (APRI для цирроза) (таблица 3). Оценка NAFLD и BARD выявила лишь небольшое число пациентов с наличием фиброза или цирроза, но с PPV выше 90%. Пациенты в когорте HIDIT 2 имели значительно более низкие показатели NAFLD (-2,03 ± 1,50), чем описано у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (-0,904, IQR -2,07-0,46) [29]. Тем не менее, оценка NAFLD имела лучший AUROC (0,72) всех оцененных баллов. Опять же, высокая специфичность не привела к достаточным NPV (таблица 3).

Оценка ELF выявила фиброз (≥F3) с высокой чувствительностью 93% и PPV (прогностическая ценность пол.рез-та) 81%, но показала очень низкую чувствительность (9%) для обнаружения цирроза (≥F5). AUROC составлял 0,62 (таблица 3)


Адаптация существующих показателей неинвазивного фиброза для хронической депрессии гепатита

Даже корректировка существующих методик оценки фиброза для дельта гепатита не привела к предварительно определенным целям PPV (прогностическая ценность пол.рез-та) выше 90% и чувствительности по меньшей мере 80%.

Таким образом, была разработана модель, целью которой является разработка нового показателя, специфичного для дельта гепатита. Предикторы продвинутого фиброза у пациентов с хроническим гепатитом D, которые нуждаются в немедленном лечении, были оценены с использованием t-тестов и тестов Mann-Whitney F0-2 против F3-6.

Более низкие уровни альбумина (p = 0,041) и уровни холинэстеразы (p = 0,002), а также более высокий возраст (p <0,001) и более высокие уровни GGT (p = 0,049) были связаны с наличием развитого фиброза / цирроза (F3-6).

Для этих параметров были рассчитаны рабочие характеристики, в результате чего AUROC составлял 0,66 для альбумина, 0,73 для холинэстеразы, 0,76 для возраста и 0,64 для GGT. В соответствии с корректировкой существующих оценок индекс Youden использовался для расчета сбалансированных отсечек для каждого параметра отдельно, в результате чего был получен следующий результат (фомула):

Delta Fibrosis:
(DFS) = 1 (если альбумин <1,19 [х нижний предел нормального значения]) + 1 (если GGT> 0,5 [x выше нормального значения (раз)]) + 1 (если холинэстераза <1.46 [x нижний предел нормального значения]) + 1 (если возраст> 42).


DFS была разработана у пациентов с доступными уровнями GGT и холинэстеразы (n = 74). Оценка составляла от 0 до 4 с медианой в 2 ± 1,1 балла и имела AUROC 0,87. У пациентов, набравших менее 1 балла, наличие фиброза (<F3) можно исключить с высоким NPV (отрицательной прогностической ценностью) 100%. Однако специфика составила 13%. Больные, набравшие ≥3 точки, чаще всего страдают от развитого фиброза (≥F3) (PPV 100% и чувствительность 54%). Отсечение ≥2 баллов показало наилучшую сбалансированную производительность с чувствительностью 85% и PPV 93% (таблица 3 и рисунок 1).

Оценка DFS в независимой когорте пациентов с хроническим гепатитом. Для проверки эффективности DFS были оценены все пациенты в когорте HIDIT-1 с доступными уровнями холинэстеразы, альбумина и GGT (n = 48). Биопсия печени выявила 13 пациентов с F0-2, 24 пациента с F3-4 и 11 пациентов с F5-6. DFS имел AUROC 0,65 в когорте HIDIT-I и идентифицировал фиброз с PPV 88% и чувствительностью 40% у пациентов, скорректировавших ≥3 балла (высокий отсечки), тогда как пациенты, набравшие ≥2 балла, были идентифицированы с чувствительностью 66% и PPV 79%. Более низкий срез (≥1 точка) исключал фиброз со специфичностью 15% и NPV 50% (таблица 6)

Таблица 1:


Таблица 3:


Таблица 6:



Резюмируя:

Формула расчета DFS:

(DFS) = 1 (если альбумин <1,19 [х нижний предел нормального значения]) + 1 (если GGT> 0,5 [x выше нормального значения (раз)]) + 1 (если холинэстераза <1.46 [x нижний предел нормального значения]) + 1 (если возраст> 42)

<1/1 балл - отсутствие продвинутого фиброза.
>2 баллов - наличие по крайней мере умеренного фиброза. Необходимость терапии.
>3 балла - наличие фиброза/цирроза печени. Необходимость терапии.

Расшифрую: Если альбумин ниже 41,6, при нижней границе нормы 35 г/л (+1 балл), если ГГТ больше нормальных значений в 0,5 раз (+1 балл), если значения холинэстеразы ниже < 8,400, при нижней границе нормы 5800 (+1 балл), если возраст >42 лет (+1 балл);


Также, в дополнение к DFS, можно рассчитать индекс BEA:

Был рассчитан прогностический индекс исходной оценки ожидаемого события для пациентов с хронической HDV-инфекцией (baseline-event-anticipation — BEA). Факторами, ассоциированными с неблагоприятным отдаленным прогнозом, были возраст (старше 40 лет), мужской пол, тромбоцитопения, высокий уровень билирубина и протромбинового времени, а также
происхождение пациентов (жители Средиземноморья). В последующем точность индекса ВЕА была
подтверждена в двух независимых когортах пациентов (Барселона, n=77; Дюссельдорф, n=62).

BEA удобен и прост в применении для прогноза развития декомпенсации, ГЦК, трансплантации печени и смертности у пациентов с ВГD.

Расчет индекса ВЕА доступен на сайте http://hepatitis-delta.org/physicians-and-scientists/calculators/ и включает следующие параметры: пол, возраст, регион проживания , МНО (международное нормализованное отношение) ,количество тромбоцитов, уровень билирубина.

Значение индекса BEA
A (0—1 балл) означает низкий риск,
B (2—4 балла) — умеренный риск,
C (свыше 5 баллов) — высокий среднесрочный риск развития неблагоприятных исходов хронической HDV-инфекции.

Пациенты с показателем ВЕА менее 2 баллов отличались благоприятным прогнозом на ближайшие 5—10 лет наблюдения, у больных с индексом ВЕА 5 и более баллов в течение 5—7 лет развивались осложнения, связанные с заболеванием печени.