Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

[Pacha33]

Понятно.наверно будущем будет терапия.пожизненно мирклюдекс.

[MapaT]

[rodon]

Я тоже видел эту картинку, и читал коммент Алхазова

Пациенты, начавшие лечение на стадии хронического гепатита без цирроза, в большем проценте случаев достигали ответа на терапию, чем цирротические пациенты.
На рисунке это продемонстрировано в правой нижней таблице.

И что?
Логично было бы поднять эту работу Romeo от 2012 года и посмотреть, на чем основаны его данные, но как обычно лень.

На этом же слайде конгресса 2018 г. в верхней правой таблице (Hidit-2) идут противположные результаты, когда у пациентов с циррозом ответ выше.
И это исследование было позже (результаты 2014 года), там даже специально этот момент подчеркивали
http://hepatitis-delta.org/assets/DownloadPage/000000/2014-04-HIDIT-II-EASL-Homepage.pdf



Тот же Алхазов пару раз этот момент упоминал.

Хотя итак всем понятно, что нет смысла ждать цирроза, а следует начинать терапию.



Кстати непонятно как 51% отрицательных РНК HDV у пациентов с циррозом на конец лечения (Hidit-2) по данным 2014 г. уменьшился до 45% на слайде конгресса в 2018 г., или ответ в 25% без цирроза по данным 2014 г. увеличился до 37% по данным 2018г.?

В Hidit-2 лечение было 96 недель, а на картинке результаты на 120 недель. Возможно на слайде с конгресса 2018 года данные сразу после 96 недель?
Если так рассуждать, то выходит что через полгода /120-96=24 недели/ после окончания лечения (Hidit-2), у пациентов с циррозом РНК HDV(-) увеличилось с 45% до 51%, а у пациентов без цирроза произошло падение с 37% до 25%.

Это просто мои размышления .

Я бы все это не стал расписывать, но меня заинтересовала строка HDV РНК (-) в период наблюдения для Hidit-2.
По данным Hidit-1 у тех, кто закончил теру с минусом по РНК HDV, в течении 3х летнего наблюдения, было более 50% возвратов.

По Hidit-2 процент возвратов до этого времени я не встречал в публикациях /Hidit-2 предусматривает 5-летний период наблюдения (с 2014 г.)/.

Учитывая, что это слайд с конгресса EASL 2018 года, можно ли опираться на эти данные?
Похоже что и там тоже неутешительные результаты возвратов.

Хотя учитывая противоречивость данных 2014 и 2018 годов по проценту с РНК HDV(-) на конец лечения по данным Hidit-2 следует дождаться чего-нибудь более официального.

[Serg_1976]

MapaT, Как написать в личку?

[MapaT]

Результаты исследований в рамках долгосрочных наблюдений за пациентами из клинического трайла HIDIT-2:

Модели вирусного доминирования при ХГD определяют ответ на терапию альфа интерфероном

Lutterkort GL, Wranke A, Hengst J, Yurdaydin C, Stift J, Bremer B, Hardtke S, Keskin O, Idilman R, Manns MP, Dienes HP, Falk C, Wedemeyer H, Heidrich B.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29888837

*основные моменты выделены*

Хронический гепатит D характеризуется сочетанной инфекцией вирусов гепатита В и гепатита D. Хотя HDV является доминирующим вирусом в большинстве случаев, механизмы и последствия различных вирусных доминант в основном неизвестны. Мы стремились исследовать ассоциации между образцами вирусного доминирования и характеристиками пациентов, воспалительными особенностями. Было изучено 109 пациентов с HDV, получавших PEG-IFNa-2a в рамках международного многоцентрового исследования HIDIT-2. Пациенты были классифицированы как D или B-доминантные, если вирусная нагрузка одного вируса превышала вирусную нагрузку другого вируса более чем на 1 log 10, В противном случае вирусного доминирования не было установлено (ND).

Доминирование HDV было очевидно в большинстве (75%) случаев. В то время как только 7% демонстрировали B-доминирование, 17% не показали доминирования (ND). D-доминантность была связана с подавлением 4 интерлейкинов (IL-2ra, IL-13, IL-16 и IL-18) и 5 ​​хемокинов / цитокинов (CTACK (CCL27), MCP-1 (CCL2), M-CSF, TRAIL , ICAM-1). Кроме того, D-доминантность может быть связана с задержкой реакции РНК HDV на пэгилированный интерферон, поскольку пациенты с B-доминантой моделью или без доминирования (ND) показали более высокие ранние ответы РНК HDV (61% на неделе 12), чем D-доминантные пациенты (11%; p <0,001).

В заключение, это исследование выявило неожиданные последствия вирусного доминирования по клиническим и иммунологическим признакам у пациентов с хроническим гепатитом. Индивидуализация продолжительности лечения PEG-IFNa должна учитывать вирусные модели доминирования. В целом, наши результаты показывают активированную, но истощенную систему IFN у D-доминантных пациентов.

Результаты

Вирусное доминирование и клинические проявления:

Следуя определению доминирования Schaper et al. [17], большинство пациентов (n = 82; 75%) были классифицированы как D -доминантные (D-Dom), и только 8 пациентов (7%) были B -доминантными (B-Dom), тогда как у 19 пациентов (17 %) не демонстрировали очевидного доминирования одного из вирусов (ND). Как и ожидалось, уровни РНК HDV и ДНК HBV значительно варьировались среди групп. Однако уровни HBsAg были одинаковыми. Пациенты с доминирующим вирусом HBV имели более высокие значения INR (Протромбин, МНО) (p = 0,007 для D-Dom, p = 0,011 для ND), тогда как уровни холинэстеразы были значительно ниже у D -доминантных пациентов по сравнению с пациентами без доминирования (p = 0,025). Все остальные сравнения имели значение р> 0,05. Примечательно, что средний возраст, индекс массы тела и тромбоцитов B -доминантных пациентов были значительно выше по сравнению с другими группами, но не достигли уровня значимости. Генотипирование HDV было выполнено у 119 пациентов. Подавляющее большинство (n = 117, 98%) были инфицированы генотипом 1 HDV, тогда как у двух пациентов (2%) была инфекция генотипа 5 HDV. Из-за низких уровней ДНК HBV генотипирование HBV можно было выполнить только в 62 случаях, большинство пациентов (n = 58, 94%) были инфицированы генотипом D HBV. У двух пациентов (3%) были HBV-генотипы A и E соответственно. Два пациента с генотипом 5 HDV имели генотип HBV E и были либо B -доминантными, либо без доминирования (ND).

Иммунные медиаторы в группах доминирования:

Из-за небольшого числа B -доминантных пациентов мы сосредоточились на анализе различий у пациентов с D - и без доминирования. При однофакторном анализе четыре интерлейкина, два хемокина, а также два других цитокина значительно снижались у D -доминантных пациентов по сравнению с больными без доминирования (ND). После поэтапной отмены в обратном направлении с использованием статистики Вальда IL -2, IL-13 и ICAM -1 оставались связанными с моделью доминирования HDV.

Реакция на лечение в группах доминирования:

Мы наблюдали существенные различия среди пациентов, которые отрицательно реагировали (РНК HDV (-) на 12 неделе) в отношении вирусной доминантности (p <0,001). Значительно меньшее количество пациентов с D-доминантностью потеряло РНК HDV к неделе 12, чем пациенты без доминирования (ND) (p <0,001) и B -доминантные пациенты (p = 0,039). К 24-й и 48-й неделе лечения доля отрицательных по РНК HDV пациентов возрастала, в то время как у пациентов с отсутствием доминирования и B-доминированием наблюдалась стабильная частота. В соответствии с потерей РНК HDV, D-доминантные пациенты значительно реже испытывали снижение РНК HDV более чем на 2 log10 на 12 неделе по сравнению с больными без доминирования (ND) (p = 0,004). На 24 и 48 неделе различия стали менее отчетливыми, так как частота снижения РНК HDV увеличилась у D -доминантных пациентов. Потеря ДНК HBV не отличалась среди групп доминирования. Частота пациентов, достигающих отрицательного значения HBsAg, была очень низкой и в целом была сопоставимой среди групп доминирования. На 12 неделе у пациентов без очевидного вирусного доминирования (ND) чаще наблюдалось снижение HBsAg более чем на 0,5 log10, чем у D-доминантных пациентов (p = 0,013). Мы не обнаружили существенных различий между группами на 24 неделе (p = 0,227) и 48 (p = 0,313).


Раннее снижение РНК HDV как предиктор ответа на терапию

Поскольку кинетика РНК HDV отличалась среди групп доминирования, мы оценивали предсказательную ценность ранней потери РНК HDV в контексте ответа на терапию. Ранняя реакция на лечение определялась как отрицательность РНК HDV на 12 неделе (W12R). У пациентов с отсутствием очевидного доминирования (ND) с ответом на 12 неделе (W12R) РНК HDV не обнаруживалась до 48-й недели в 80% случаев (Рисунок 4). Только один пациент без раннего ответа достиг отрицательной РНК HDV на 24 неделе и оставался отрицательным до 48-й недели. У модели ответа W12R была AUC 0,80 для ответа на терапию на 48 неделе у пациентов с отсутствием очевидного доминирования. Напротив, только 43% D -доминантных пациентов с ответом на 12 неделе продолжали оставаться отрицательными по РНК HDV на 48 неделе с AUC 0,50.

Поскольку у D -доминантных пациентов наблюдался отроченный ответ, мы также определили критерии раннего ответа на 24 неделе (W24R) в группе D - доминантных пациентов. Те пациенты, которые достигали W24R оставались отрицательными по РНК HDV в 83% случаях к 48-й неделе. Кроме того, 22% (n = 11) пациентов без W24R стали отрицательными по РНК HDV в дальнейшем. Из 3 B -доминантных пациентов с W12R у 2 пациентов сохранялась отрицательность РНК HDV по отношению к неделе 48 (67%). Один пациент без W12R получил отрицательный результат РНК HDV к 48 неделе (20%).






Иммунный статус (SIM) как предиктор для ответа на терапию:

Наконец, мы стремились исследовать связь базовых уровней SIM и ответ на терапию с учетом соответствующих групп доминирования. Мы сосредоточились на отрицательности РНК HDV на 48 неделе, поскольку это наиболее часто используемая конечная точка в клинических испытаниях, связанных с хронической инфекцией HDV. Иммунный статус, достигших отрицательности РНК HDV, зависел от доминирования. У пациентов с отсутствием очевидного доминирования (ND), имеющие отрицательный результат РНК HDV на 48 неделе уровни IL-1, IL-7, IFN-α и FGF basic были увеличены, в то время как у D -доминантных пациентов с ответом были ослаблены. Кроме того, IL-1RA, M-CSF, TNF-а и TNF-  были подавлены у D-доминирующих пациентов с отрицательной реакцией HDV на 48-й неделе, тогда как только уровни IP-10 были значительными. Терапевтический ответ был связан с повышением активности IL-5 и IL-6 и снижением регуляции MIG (CXCL9) у пациентов без очевидного вирусного доминирования ND.

[rodon]

В теме со статьями про препараты для HBV, закинул ссылку на свежий обзор от репликора
viewtopic.php?p=1532167#p1532167

К тому посту добавлю, что в исследовании REP 2139-Ca с добавлением Пег-ИФН,
функциональный контроль HBsAg (<LLOQ), ДНК HBV (<LLOQ) и РНК HDV (не обнаружена) в настоящее время поддерживается в течение 2 лет после окончания терапии у 4/11, 6/11 и 7/11 пациентов соответственно.
Т.е. я так понимаю по дельте долгосрочный ответ у 63%.

Также в статье отмечено, что репликор воздействует на дельту, независимо от воздействия на HBsAg (т.е. прямо, а не опосредовано) -

поразительно, что у пациентов, инфицированных HBV / HDV, быстрое снижение РНК HDV во время монотерапии REP 2139-Ca наблюдалось у всех пациентов, независимо от ответа HBsAg, что указывает на четкое воздействие REP 2139 против HDV у пациентов (даже у пациентов с низким HBsAg-ответом).

Ну и там куча теории и предположений о возможных механизмах подобного воздействия.

[MapaT]

В теме со статьями про препараты для HBV, закинул ссылку на свежий обзор от репликора
viewtopic.php?p=1532167#p1532167

Небольшой перевод раздела "будущие планы":

Текущие клинические данные четко указывают на потенциал комбинированной терапии на основе REP 2139-Mg, что может являтся основой лечения при хронических инфекциях HBV и HDV, однако впереди еще несколько шагов. Первый - переход REP 2139 Mg на подкожное введение. Подкожный путь введения обычно применяется для лечения многих заболеваний и препараты легко достигают терапевтических уровней в печени. Однако реакции на месте инъекции довольно распространены с этим классом лекарственных средств, и во многих случаях это приводит к прекращению лечения пациентов [121]. Бессимптомная инфузия лекарственных препаратов REP 2139-Mg и REP 2165-Mg является первой для этого класса и указывает, что комплекс хелата магния эффективно нейтрализует реакции введения, который является лучшим прогностическим показателем хорошей переносимости с подкожным введением. Продукты REP 2139-Mg и REP 2165-Mg уже оптимизированы для подкожного введения, анализ безопасности и эффективности 48 недель подкожного введения REP 2139-Mg в сочетании с TDF или pegIFN планируется согласовать с противовирусной активностью в как инфекции HBV, так и HDV. Плохой ответ по HBsAg на REP 2139-Mg и REP 2165-Mg, наблюдаемый у небольшой части пациентов, по-видимому, вызван плохим трафиком препарата в цитоплазматических структурах клетки , где собираются SVP (HBsAg). Этот плохой ответ можно преодолеть за счет более высокочастотного или высокодозного администрирования, что является причиной разработки кода REP 2165-Mg (см. Таблицу 1), который можно вводить гораздо более агрессивно из-за его более быстрого периода полувыведения [97]. Проверка способности высокочастотного дозирования REP 2165-Mg для спасения неответчиков в исследованиях REP 301 и REP 401 обещает возможность усилить ответ по HBsAg у большинства пациентов. Идентификация генотипа хозяина, который предсказывает этот плохой ответ HBsAg, позволит эффективно использовать REP 2139-Mg и REP 2165-Mg у всех пациентов.

Изменения в иммунной функции во время терапии REP 2139 дают важные сведения о том, как устанавливается контроль ВГВ-инфекции во время терапии и как он сохраняется после завершения терапии. REP 2139 сам по себе не обладает какой-либо прямой иммунореактивностью, поскольку он не стимулирует активность TLR в первичных человеческих гепатоцитах [84], не сопровождается иммунной инфильтрацией или воспалением печени у приматов [97] и неактивен в моделях грызунов HBV-инфекции, которые, как известно, являются отзывчивыми на иммунотерапию [94]. Тем не менее, эффекты на циркулирующие анти-HBs и уровни трансаминаз ясны и настоятельно свидетельствуют о том, что изменения в иммунной функции сопровождают клиренс HBsAg и могут иметь важное значение для поддержания контроля за инфекцией после отмены терапии. Углубленный анализ изменений функции В-клеток и Т-клеток во время опосредованного REP 2139-Mg клиренса HBsAg планируется в будущих испытаниях.

Использование pegIFN в комбинации с REP 2139-Mg выглядит относительно хорошо переносимым, что согласуется с гораздо лучшей переносимостью pegIFN при лечении HBV, чем при использовании в комбинации рибавирина при HCV-инфекции [122] и явно обеспечивает жизнеспособный вариант лечения для пациентов. Однако первоначальные сравнения pegIFN с тимозином альфа 1 в контексте NAP-опосредованного HBsAg-клиренса [45] свидетельствуют о том, что даже лучшие показатели ответа на терапию могут быть достижимы, когда другие иммунотерапевтические агенты замещены в комбинации на основе NAP. Будущие клинические исследования разрабатываются для изучения этих возможностей и будут включать в себя различные иммунотерапевтические подходы, включая агонисты тимозина альфа 1, TLR / RIG-I и терапевтические вакцины.

[MapaT]

Из абстрактов c конференции AASLD 2018 (9-13 ноября).

Исследование MYR 203. Вроде ранее не публиковались здесь.



Interim Results of a Multicentre, Open‐Label Phase 2 Clinical Trial (MYR203) to Assess Safety and Efficacy of Myrcludex B in Combination with Peg‐Interferon Alpha 2a in Patients with Chronic HBV/Hdv Co‐Infection

Heiner Wedemeyer, Katrin Schöneweis, Pavel O Bogomolov, Natalia V Voronkova

Методы:

60 пациентов с хронической HBeAg негативной коинфекцией HBV / HDV были рандомизированы в 4 группы. Пациенты получали 180 мкг PEG-IFNα один раз в неделю (A); MyrB 2 мг (B) или 5 мг (C) один раз в день плюс PEG-IFNα; только MyrB (D) в течение 48 недель. Контроль проводился 1 раз в 24 недели. Первичной конечной точкой была отрицательная РНК HDV в сыворотке на 72 неделе; вторичные конечные точки включали отрицательную РНК HDV на 48 неделе, нормализацию АЛТ и уменьшение> 1log HBsAg.

Безопасность:

MyrB хорошо переносился, было выявлено с 123 нежелательных явления на 48 неделе (по классификации: умеренные n = 101, умеренно-тяжелые n = 20, тяжелые n = 2), главным образом, нежелательные явления были связаны с увеличением уровней желчных кислот в крови. Большинство зарегистрированных нежелательных явлений (n = 425) были связаны с применением PEG-IFNα. О крайне тяжелых нежелательных явлениях не сообщалось в течение 48 недель лечения.

Эффективность: при длительности лечения 48 недель уровни сывороточной HDV-РНК снижались во всех группах лечения MyrB (среднее снижение от исходного уровня составило: 4,59 log10 МЕ / мл в группе B (n = 15), 5,33 log10 IU / мл в группе C (n = 14) и 2,47 log10 IU / мл в D (n = 14)). Только PEG-IFNα уменьшал РНК HDV на 1,95 log10 МЕ / мл. РНК HDV не определялась у 2/15 в группе (A), 10/15 в группе (B), 8/14 в группе (C) и 2/14 в группе (D) у пациентов на 48 неделе . Нормализация ALT на 48 неделе была выражена в группе D (10/14) по сравнению с 4/14 в группе A, 4/15 в группе B и 6/15 в группе C.

Примечательно, что уровни HBsAg снижались на> 1log10 у 7/15 в группе ( B) и у 3/14 в группе (C) у пациентов, которым была проведена комбинация MyrB / PEG-IFNα (отрицательная реакция HBsAg в 2/15 в B). При монотерапии не наблюдалось изменений в уровнях HBsAg.

Восемь образцов биоптата, доступных у пациентов из группы D, показали внутрипеченочное снижение РНК HDV в 1,80 log10 и снижение некровоспаления (6/8) и фиброза печени (4/8) на 48 неделе. В группах комбинации (группа B + C n = 5) наблюдалось медианное уменьшение РНК 2,4 log10 HDV. Все группы демонстрировали сильное снижение HDAg-положительных клеток.

Введение только MyrB в течение 48 недель и в комбинации с PEG-IFN было безопасным. Комбинированная терапия показала сильный синергизм в отношении снижения РНК HDV и вызвала глубокое снижение HBsAg у значительного числа пациентов. Это исследование является первым доказательством того, что лечение Myrcludex B в сочетании с PEG-IFNα имеет лечебный потенциал для хронической инфекции HDV.

Будем и дальше лопатить 10000 страниц журнала AASLD

[Svinota]

Natalia V Voronkova

Во) врач мой в Моники она была. Хорошая врач, как мне показалось.

[MapaT]

Обзор посвященный теме вирусологической эволюции вируса гепатита D и возможности возникновения резистентности к текущим и будущим методам лечения.
*Больше для понимания болезни*


Curr Opin Virol. 2018 Nov 8;32:100-107. [Epub ahead of print]
HDV evolution-will viral resistance be an issue in HDV infection?
Tabernero D, Cortese MF et al.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30415162

Вирус гепатита D (HDV) представляет собой гепатотропный субвирусный инфекционный агент, обязательный спутник вируса гепатита B (HBV). HDV затрагивает около 5% из 257 миллионов хронических носителей HBV во всем мире, что приводит к самой тяжелой форме хронического вирусного гепатита. Интерферон альфа - единственное одобренное лечение хронического гепатита D , хотя и с низкой частотой ответа (около 20-30%). В настоящее время изучаются новые противовирусные стратегии. Из-за высоких скоростей развития вируса (от 10^3 до 10^4 замещения/сайт/год). HDV образует чрезвычайно сложную вирусную популяцию (квазивиды), и хотя о специфической вирусной резистентности при инфекции HDV не сообщалось, ее нельзя полностью исключить.

Генетическая изменчивость популяции HDV и структура квазивидов

HDV был классифицирован по меньшей мере на 8 основных генотипа из-за его генетического разнообразия с определенным географическим распределением и расхождениями в последовательностях нуклеотидов от <20% до 36% [11]. Тем не менее, генотипы 1 и 2 демонстрируют 70-80% расхождения в 19 - 20 карбокси-терминальных аминокислотных последовательностях L-HDAg [12]. Недавнее исследование (M Spaan et al., Аннотация в J Hepatol 2018,68: S493) показало, что у пациентов с ХГД генотипом 5, по-видимому, лучший прогноз и более лучший ответ на пегилированный интерферон (ПЭГ-ИФН), чем у пациентов с генотипом 1. Происхождение подобного генетического разнообразия остается спорным. Клеточная РНК-полимераза II представляет собой фермент с коррекционной активностью и низкой частотой ошибок транскрипции [13]. Однако переход шаблона из ДНК в РНК РНК-полимеразу хозяина может быть связан с небольшими делециями последовательностей HDV, которые могут играть важную роль в увеличении генетического разнообразия HDV [14 , 15]. Более того, последовательности S-HDAg могут связывать РНК-полимеразу II, ускоряя прямую транслокацию этой полимеразы, что облегчает РНК-зависимый синтез РНК с помощью РНК-полимеразы II [16]. В нескольких исследованиях сообщалось, что замены нуклеотидов происходят намного чаще, чем тип трансверсии [8,9,10], и поэтому предположение о том, что модифицирующие белки хозяина также могут влиять на генетическую изменчивость HDV, не может быть исключено [2].

Текущее лечение: интерферон

В настоящее время терапия на основе интерферона является единственным методом лечения ХГД. Тем не менее, терапевтические результаты ограничены, распространены поздние вирусологические рецидивы после 48 недель лечения с использованием ПЭГ-IFNa [21]. В метаанализе подчеркивалось, что примерно одна пятая и одна третья часть пациентов, получающих IFN или PEG-IFN, соответственно, могут достичь эрадикации HDV [22]. Уровни иммунной активации различаются между ответчиками на IFN и пациентами без ответа [23,24], но это не может объяснить столь низкий уровень ответа на лечение. Можем ли мы расценивать это как "резистентность" к ИФН, даже если нет прямого взаимодействия ИФН-HDV?

Наблюдалась значительная активация ISG, связанная с репрессией HBV, на пике инфекции HDV [25]. Репликация HDV непосредственно активирует клеточный путь передачи сигналов IFN, взаимодействуя с (MDA5), который распознает вирусный рибонуклеопротеин (RNP) во время его проникновения в цитоплазму и активирует противовирусные сигнальные белки (MAVS). Предполагается, что HDV может адаптировать свою репликацию к IFN активированному состоянию клетки [26,27]. В некоторых исследованиях сообщалось об отношении между HDAg и IFN- сигнальными путями, таким как прямая активация MxA (белка GTPa, активированного IFN) [28]. Более того, IFN-a2 или IFN-l проявляли различную эффективность при инфекции HDV in vitro в зависимости от того, было ли это раннее и позднее лечение [27]. Это может указывать на то, что ограниченная чувствительность HDV к ИФН может быть связана с возможным сдвигом вирусных генетических вариантов во время инфекции, от более чувствительной к ИФН ранней вирусной популяции до поздних «адаптированных» вариантов, способных к репликации в присутствии активного врожденного иммунного ответа, и даже продвигать этот иммунный ответ, чтобы подавить репликацию HBV и увеличить редактирование РНК [17, 26], тем самым обеспечивая дополнительную вариабельность квазивидов. В этом случае можно ожидать непрерывного увеличения сложности квазивидов при терапии ИФН. Поэтому, хотя варианты "резистентности" к ИФН не описываются, такое сопротивление может быть неотъемлемой характеристикой HDV. Это может быть выяснено исследованиями NGS, в которых подчеркивается высокая скорость мутаций вирусного генома и разная доля редактирования вирусной РНК [8,9,10].




Новые варианты лечения

Ингибирование пренилирования: lonafarnib

Пренилирование L-HDAg необходимо для взаимодействия с HBsAg, упаковки и высвобождения вирионов HDV [3]. Клеточный фермент farnesyltransferase (FT) управляет этой посттрансляционной модификацией, ковалентно связывая фанезилпренил-липид с цистеином с C-концом белка-мишени [30]. Способность ингибиторов ФТ уменьшать высвобождение HDV изучалась in vitro и in vivo несколько лет назад [31,32]. Среди них lonafarnib (LNF) (используется при лечении рака и прогерии) в настоящее время изучается у пациентов с ХГД (рис. 1). Все исследования показали результаты, но лишь ограниченное число пациентов достигли заметного, устойчивого снижения HDV-РНК (C. Yurdaydin et al., Рефераты в J Hepatol 2017,66: S33 и J Hepatol 2018, 68: S89; H. Wedemeyer et al., Аннотация в J Hepatol 2017,66: S24). Несмотря на эти ограниченные результаты, прениляция является привлекательной мишенью для ингибирующей антивирусной терапии, и другие возможные ингибиторы, такие как статины (препараты, снижающие уровень липидов), изучаются (J.C.Wu et al., Abstract in J Hepatol 2018,68: S771). Возможная резистентность к этой терапии может быть связана с гипотетическими вариантами фарнезилтрансферазы (FT) с низкой или отсутствующей способностью распознавать ингибиторы FT, а резистентность из-за мутаций генома HDV не представляется вероятной. Кроме того, сигнал изопренилирования HDV, по-видимому, является высококонсервативным, несмотря на чрезвычайно высокое разнообразие карбокси-терминального L-HDAg среди различных генотипов HDV [12]. Учитывая высокую лигандную специфичность пренилирования L-HDAg, маловероятно, чтоб HDV возвращался к альтернативному пренилированию с геранилгеранилпиридами [30]. Следует отметить, что мутации HDV не наблюдались при секвенировании генома, которые могли бы объяснить ограниченный терапевтический ответ в течение 4 недель лечения [33] или с расширенным лечением [34], при котором спад виремии был ограничен, вероятно, из-за уменьшения уровня LNF в крови (исследование LOWR HDV-1). Хотя прениляция, по-видимому, не является эволюционным фактором, способным изменять варианты генома HDV, в ответ на LNF могут быть вовлечены другие механизмы адаптации вирусных квазивидов. Чрезвычайно чувствительные исследования генома NGS могут выделять любые «незначительные популяции», присутствующие или сгенерированные в случае неудачи лечения LNF / субоптимального ответа.

Блокирование рецепторов клеток: Myrcludex-B

Myrcludex-B представляет собой миристолитированный липопептид, полученный из домена preS1 большого HBsAg (общего в оболочках HBV и HDV), который конкурирует с ним за связывание с NTCP [35] (рисунок 1). Доклинические исследования показали, что Myrcludex-B эффективно препятствовал установлению инфекции HBV и HDV у предварительно обработанных гуманизированных химерных мышей [36]. Исследование фазы Ib / IIa у пациентов с ХГД продемонстрировало значительное снижение циркулирующей HDV-РНК через 24 недели [37]. Тем не менее, виремия HDV восстанавливалась, несмотря на продолжение или усиление терапии с помощью peg-IFNa (P. Bogomolov et al., Abstract in Hepatology 2016, 64: 121A). Недавние перспективные предварительные данные показали дозозависимое внутрипеченочное снижение HDV-РНК и HDAg положительных ​​клеток после лечения Myrcludex-B plus tenofovir (L. Allweiss et al., Аннотация в J Hepatol 2018, 68: S90); однако на 24 неделе потери HDV-РНК и HBsAg были ограничены, предполагая, что требуется более длительный период лечения. Недавние данные [38] предположили, что HDAg положительные гепатоциты могут реплицироваться, сохраняя стойкость HDV даже в присутствии ингибитора входа. Вирусный "оборот" HDV в воспалительном контексте и постоянство интегрированной ДНК HBV в качестве основного источника HBsAg могут объяснить ограниченную потерю HDV-РНК и, возможно, вирусологический рецидив после лечения. Следует отметить, не обнаружено, что клеточная репликация приводила к вирусным мутациям, за исключением поздних периодов времени, когда клетки интенсивно размножались, а мутации были главным образом на сайте редактирования РНК, кодирующем L-HDAg [38]. Таким образом, могут быть Myrcludex-B -резистентные варианты в квазивидах HDV? Вирусная инфекция зависит от способности NCTP распознавать взаимодействующий домен preS1, и эти варианты относятся к квазивидам HBV, которые кодируют HBsAg. Таким образом, маловероятно, чтобы какой-либо вариант квазирецепторов HDV мешал действию Myrcludex-B. Что касается вариантов квазивирусов HBV, как недавно показано NGS, preS1, необходимых для взаимодействия NTCP, надежно сохраняется у пациентов с хроническим гепатитом B с различными генотипами HBV [39].

Блокирование выхода Virion: полимеры нуклеиновой кислоты (NAPs)

Полимеры нуклеиновых кислот (NAP) представляют собой фосфоротиоированные олигонуклеотиды; их деятельность заключается в их амфипатичности. Они образуют совместные гидрофобные взаимодействия с гидрофобной поверхностью мишень-открытой спирали, тем самым предотвращая конформационные изменения или взаимодействие между мишенью и другими амфипатическими спиралями [40]. Среди них REP2139 в сочетании с pegIFNa2 показал хорошую безопасность и эффективное ингибирование HDV, с устойчивой функциональной ремиссией HDV / HBV на 1 год наблюдения у около 58% пациентов, что связано с устойчиво нормальной функцией печени [41]. Сообщалось, что некоторые NAPs могут влиять на уровень вирусного входа, благодаря их структуре, подобной HSPG, а другие могут действовать на уровне postentry, блокируя выделение HBsAg в гепатоцитах человека [42,43] (M. Blanchet et al., Abstract in J Hepatol 2017,66: S257) (рисунок 1). Следует отметить, что в недавнем исследовании сообщалось о прямом взаимодействии между S- и L-HDAg и NAPs REP2139 (MM Shamur и др. В Hepatology 2017, 66: 504A) (рисунок 1), что подразумевает риск мутации из-за эволюции HDV. Вирусные популяции квазивидов следует глубже изучать с помощью исследований NGS во время реактивации инфекции после эффективного лечения НПД.




Другие варианты лечения

Клеточные киназы были предложены в качестве мишеней для анти-HDV-терапии [44,45], однако никакие ингибиторы киназы не демонстрируют соответствующую противовирусную активность [46]. Вакцина, предотвращающая суперинфекцию HDV на моделях инфекции показала недостаточный отклик [47]. Ингибиторы рецепторов эстрогена также были предложены в качестве новых антивирусных молекул (E. Verrier et al., Аннотация в J Hepatol 2018, 68: S787). Хотя все эти системы косвенно влияют на инфекцию HDV, возможная эволюция вируса для поддержания репликации не может быть отброшена. Вирусный РНК-рибозим может быть интересной мишенью, как видно из некоторых антибиотиков и их комплексов Cu (II), которые могут мешать ему [48, 49]. Исследования in vitro и in vivo необходимы для подтверждения этих результатов и оценки выбора возможных вариантов лечения HDV. Генная терапия в настоящее время используется как терапевтический инструмент против инфекции HBV [50]. В случае генома HDV, в качестве возможного терапевтического подхода [51,52] были предложены специфические олигонуклеотиды, комплементарные сайтам геномного рибозима, и две молекулы siRNA, специфичные для HDAg-кодирующей РНК, были разработаны и подтверждены с помощью вычислительных методов [ 53] (рис.1). Взаимодействие с рибозимом HDV или экспрессией HDAg с помощью генной терапии может представлять собой действующий терапевтический инструмент с ограниченными побочными эффектами из-за вирусной специфичности. Однако высококонсервативные регионы должны отображаться в вирусных геномах для определения лучших терапевтических целей [54]. Генетическая изменчивость HDV делает исследования NGS наиболее точным подходом для этой цели.

Заключение

Вопрос лечение инфекции HDV остается открытым. Особенность вирусологии HDV ограничивает возможные вирусные мишени для антивирусного лечения, являясь терапией на основе ИФН, единственным доступным в настоящее время лечением, хотя изучаются и новые варианты. Возможные механизмы развития резистентности представляют собой беспокойство в отношении вирусных инфекций, особенно с вирусами с высокими скоростями развития, что приводит к образованию сложных вирусных популяций. Выбор резистентных вариантов в первую очередь зависит от прямого взаимодействия между лекарственным средством и вирусной мишенью. HDV напрямую не ингибируется большинством вышеупомянутых вариантов лечения. Следует отметить, что другие факторы окружающей среды могут вызвать эволюцию вируса. В таких вирусах, как HBV, вирус гепатита С (HCV), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или папилломавирус, вирусная генетическая эволюция, связанная со специфическими полиморфизмами HLA была описана. В HDV адаптация к фону HLA, по-видимому, является основным фактором эволюции. В самом деле, недавнее исследование [18] определило вариации в L-HDAg HLA-B * 27-ограниченных CD8-Т-клеточных эпитопах у HLA-B * 27-положительных пациентов с ХГД. Эти эволюционные силы позволяют создавать обширную вирусную популяцию, в которой второстепенные варианты также могут адаптироваться к репликации при наличии различных видов противодействия. Классическое секвенирование может не выделять эти второстепенные популяции, требуя глубокого анализа квазивидов (NGS). В заключение, на сегодняшний день специфическая резистентность к антивирусной терапии не отмечалась при инфекции HDV. Дополнительные, более точные исследования с использованием технологии NGS необходимы для адекватного мониторинга возможного выбора вариантов HDV, связанных с неудачей лечения, особенно с препаратами прямого действия, такими как NAPs или будущими стратегиями siRNA.

[rodon]

HDV затрагивает около 5% из 257 миллионов хронических носителей HBV во всем мире

На счет процента дельтников в общей популяции ХГБ. Сейчас цифра в 5% подвергается сомнению в сторону ее увеличения.

Сначала в работе
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30228220 (2018 Sep 18)
были проанализировали медицинские публикации на PubMed, Embase, Cochrane Library и China Knowledge Resource Integrated с 1 января 1977 года по 31 декабря 2016 года. Были включены исследования с минимальным размером выборки из 50 пациентов.
Из 2717 изначально выявленных исследований указанному критерию отвечало 182 статьи.
В результате оказалось, что приблизительно 10,58% носителей HBsAg были коинфицированы с помощью HDV, что в два раза превышает то, что было оценено ранее. В группах употребляющих наркотики или с рискованным сексуальным поведением этот процент намного выше.


Затем Wedemeyer и Negro нашли этот результат заслуживающим внимания и поразмышляли (решили привлечь внимание) на эту тему
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30368454
Согласно Европейскому агентство по лекарственным средствам и Управление по контролю за продуктами новые лекарства, тестируемые для лечения HDV, отнесены к орфанным препаратам
{подробнее
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9E%D1 ... 1%82%D1%8B
}, что означает что HDV отнесен к классу редких ("сиротских") заболеваний - по их данным менее 5 или менее 7,5 из 10000 человек страдают от гепатита D .

Однако хорошо проведенный систематический обзор, опубликованный в Gut, предполагает, что возможно до 60 миллионов человек во всем мире (!!) могут быть инфицированы HDV. Это будет означать, что глобальная распространенность HDV будет как минимум в 2-3 раза выше из того, что было оценено ранее.

Действительно ли это надежное предположение, и нужно ли нам модифицировать учебники по гепатологии?

По меньшей мере восемь разных генотипов HDV известны.

Страны с высоким преобладанием HDV расположены в Центральной Азии, Восточной Европа, Западной Африке и регионе Амазонки.

Эпидемиология инфекции HDV до сих пор только частично понята. Неясно, почему распространенность HDV может отличаются между соседними странами, например, более 10% -15% от HBsAg-положительные пациенты сероположительны для HDV в Румынии, но гораздо ниже в Болгарии или Венгрии.
Даже внутри одной территории, необъяснимые «горячие точки» могут существовать.
В бассейне Амазонки, от 60% до 100% людей могут быть анти-HDV-положительными в отдельных деревнях, в то время как HDV может
вообще не обнаруживаеться в соседних населенных пунктах.

Немногие демографические исследования по частоте и распространенности HDV имеются в наличии.

Предыдущие оценки по общему числу людей с HDV инфекцией - от 5 до 20 миллионов.

Однако недавний систематический обзор не поддерживает эти предположения.
Поэтому настоящая статья Чэня и его коллег представляет интерес для стимулирования обсуждения.

Основные результаты этого исследования заключаются в следующем:

(1) недооценена глобальная распространенность HDV, при этом новые предложенные показатели составляют от 10,5% всех поверхностно-позитивных людей с гепатитом В до ошеломляющего 1% мирового населения (!);

(2) нынешняя эпидемия HDV в основном обусловлена ​​введением запрещенных наркотиков, в группах с внутривенным употреблении наркотиков
серопозитивность HDV в три раза выше, чем в общей популяции;

(3) сексуальное поведение с высоким риском следует рассматривать как дополнительный фактор риска гепатита D, в отличие от предыдущих исследований, и может влиять как на гомосексуальные и гетеросексуальные группы;

(4) распространенность HDV значительно различалась между бессимптомными носителями HBsAg и пациентами со значимой активностью гепатита, снова подтверждая, что HDV сам по себе является основным фактором заболевания печени;

и (5), несмотря на наличие вакцин против гепатита B, показатели распространенности HDV увеличились в течение последних 20 лет в
нескольких странах из-за иммиграции.

Затем идет обсуждение ограничений данного исследования и делается вывод

Итак, что мы можем извлечь из этого исследования?

Число людей с HDV-инфекцией, вероятно, намного выше, чем считалось ранее, хотя истинная распространенность HDV по-прежнему остается предметом дискуссий. Уже на основе чисел, представленных в статье Чэнем и др., можно рассчитать очень противоречивые и беспрецедентные цифры.

Тем не менее, даже принимая очень консервативное отношение, например, учитывая только тех пациентов, у которых обнаруживается виремия (т. е. две трети всех этих анти-HDV-положительных), глобальное бремя болезней, вызванное HDV, будет выше, чем предполагалось ранее, указывая на срочную необходимость поиска новых и более эффективных вариантов лечения.

К счастью, в настоящее время изучается несколько новых лекарств, включая ингибиторы пренилирования, ингибиторы входа и полимеры нуклеиновых кислот.

Первый этап 3-й фазы КИ, как ожидается будет начат в 2019 году. Надеемся, что гепатит D будет так же успешно взят под контроль, как гепатит B и C.

До тех пор должны быть приняты превентивные меры, в частности в уязвимых группах высокого риска. Это включает программы обмена игл, а также более широкий охват вакцинацией.

[MapaT]

Русификация ))

Данные по исследованию MYR203, если я все правильно понял, тоже самое (только в таблице), что и из этого поста:
viewtopic.php?p=1567710#p1567710

Из абстрактов c конференции AASLD 2018 (9-13 ноября).
Исследование MYR 203. Вроде ранее не публиковались здесь.

Только я не разобрался, откуда расхождения в цифрах: исследование одно, протокол тоже один..

Видимо, распределили/свели в таблицу как-то иначе.



Clinical Impact of New Viral Hepatitis Data From San Francisco 2018
Source: 2018 Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
https://www.clinicaloptions.com/hepatit ... s/slideset

Сами абстракты можно найти здесь: https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.c ... /hep.30256

[MapaT]

Выдержка из недавнего исследования, касающегося количественного определения HDV РНК:

Automated nucleic acid isolation methods for HDV viral load quantification can lead to viral load underestimation
Heiner Wedemeyer, Birgit Bremer, Olympia E Anastasiou, Sandra Ciesek
https://www.intmedpress.com/journals/av ... 281&pid=48

Медианная вирусная нагрузка 18 образцов (3 временных точки, 6 пациентов) значительно отличалась при использовании различных методов экстракции нуклеиновых кислот. Все автоматизированные методы привели к значительному снижению уровня HDV РНК по сравнению с ручным методом экстракции.

Медиана вирусной нагрузки для ручного метода, выполняемого с помощью набора instant Virus РНК / ДНК, составляла 10 665 МЕ / мл с межквартильным диапазоном (IQR) 1 474 7 95 МЕ / мл, 445 МЕ / мл с межквартильным диапазоном 136 991 МЕ / мл для набора AmpliPrep, 3209 МЕ / мл с межквартильным диапазоном 191,742 МЕ / мл для MagNA Pure, 2060 МЕ / мл с межквартильным диапазоном 576,489 МЕ / мл для QIAcube QBK и 3568 МЕ / мл с межквартильным диапазоном 263,497 МЕ / мл для QIAcube VRK.

Результаты количественной оценки HDV при автоматической экстракции значительно недооценили вирусную нагрузку по сравнению с результатами ручной экстракции, как показано на рисунке 1.

Кроме того, РНК HDV имел отрицательный результат в двух образцах при проведении экстракции с помощью набора Magna Pure, но был положителен при использовании любого другого метода, как показано на рисунке 3, который представляет вирусологический курс всех шести пациентов.

Метод экстракции оказывает значительное влияние на измерение вирусной нагрузки HDV, при этом ручной метод экстракции РНК дает последовательно более высокие значения вирусной нагрузки.

Стало интересно и решил попробовать разобраться, а что же используют у нас:

В Гемотесте, в единственной для РФ лаборатории, где делают количественный ПЦР HDV РНК используется:

- ПЦР Амплификатор CFX-96 (Bio-Rad, США)

- Набор реагентов:


- Набор для экстракции РНК:


Дальше, если я правильно понял, то магнитное выделение РНК/ДНК проводится автоматически, т.е теоретически может иметь место недооценка вирусной нагрузки при количественном ее определении (если я верно интерпретировал результаты исследования и если их можно применить к нашим реалиям).


Ключевой вывод остается тем же: по позиции HDV РНК (колич.) для адекватного мониторинга кинетики вирусной нагрузки остается важным сдавать анализ в одной лаборатории, на одном оборудовании и тест-системе.

[David33]

Кто подскажет? Возможно ли заразиться Дэльтой через столовые приборы? Вилка,ложка, чашка? Если до вас ее использовал большой с Дэльтой и на приборе осталась слюна больного? Или достаточно сполоснуть или помыть прибор под краном, то есть смыть слюну с вирусом больного с этого прибора и тем самым обезопасить себя?
То есть, возможна ли передача вируса через слюну или только через кровь при условии, что на приборе осталась кровь больного и вы тем прибором расковыряли у себя рану во рту?
Ps возможно вопросы глупые, но я новенький с гепатитом Б и теперь пытаюсь прояснить для себя всю картину, заранее прошу прощения

[Jklmnop]

Кто подскажет? Возможно ли заразиться Дэльтой через столовые приборы? Вилка,ложка, чашка? Если до вас ее использовал большой с Дэльтой и на приборе осталась слюна больного? Или достаточно сполоснуть или помыть прибор под краном, то есть смыть слюну с вирусом больного с этого прибора и тем самым обезопасить себя?
То есть, возможна ли передача вируса через слюну или только через кровь при условии, что на приборе осталась кровь больного и вы тем прибором расковыряли у себя рану во рту?
Ps возможно вопросы глупые, но я новенький с гепатитом Б и теперь пытаюсь прояснить для себя всю картину, заранее прошу прощения

Ничего гарантировать не могу, но прожил в одной квартире с отцом больше 25и лет, не имея иммунитета от гепатита B, и при этом не заразился, он болен B+D. У родной сестры аналогично не было иммунитета, не заразилась.
Прививку от гепатита сделал только в 25 лет.
Ели из одних и тех же тарелок, ложек, разве что кружка у него своя. Какой-то кардинальной очистки или кипячения не использовали, вещи в одной стиральной машине стирали на обычной температуре.
Думаю, что вероятность бытового заражения крайне мала, если соблюдать элементарные правила, зубные щетки у каждого свои, полотенца и нижнее белье тоже.
Так как дэльта это как паразит на вирусе B, то и пути заражения такие же как гепатитом B, через кровь, половые жидкости, плохую очистку инструментов в хирургии и стоматологии.