Исследования в лечении гепатита B

[Water]

Да пожалуйста :)

http://replicor.com/science/conference-presentations/

Там интересные PDFки

Их R2139 в комбинации с интерфероном полностью вылечили более 40% больных, учавствовавших в исследовании.
А еще у них R2165 в разработке.
Держу кулаки за соседей-канадцев, надеюсь выгорит у них рабочий гайдлайн как лечить гепу Б.

[ajrat]

Там интересные PDFки

Тут еще чтиво интереснее https://doctor.rambler.ru/news/41972937 ... ntent=news
Некоторые откровения убивают,но это реальность.

[Scrooge805]

Нашел хорошую статью по изучению ПВТ энтекавиром

в далеком 2007 году ФМБА РФ и институт вирусных энцефалитов им. Чумакова, отобрал 142 пациента с макрерами вирусного геп В. Из них 37 больных по протоколу открытого доступа в течении 48 недель (1 год) получали препарат "Энтекавир"
Критерии отбора участников - возраст старше 18 лет,наличие HBV DNA, фиброз печени. Критериями не включения были участники с HDV DNA. ВИЧ, индекс массы тела более 28%, употребление психоактивных и алкогольных веществ в течении 6 мес., онкологические и другие заболевания, беременность. Критерии исключения из КИ - собственное желание кандидатов,невыполнение условий исследования.
Из 37 больных - 36 чел после проведенного обследования выявили ХГВ, 1 больной переносил течение острого гепатита В с высокой активностью. Группа ХГВ состояла из 18 мужчин и 18 женщин.

Оценивали серологические маркеры Anti HBsAg, HBsAg, anti -HBc, anti -HBe, HBeAg, Anti HCV, AntiHDV.
Критерии включения в КИ были след показатели – HBV DNA более 2000МЕ, активность АЛТ 1,5-2 раза, фиброз выше f1. Препарарат назначался 30 пациентам в дозе 0.5мг в сутки, и 6 больным в дозе 1.0мг в сутки (при фиброзе f3 и более) Длительность применения энтекавира 48 недель. Комплексное обследование проводилось на 12, 24, 48 неделях лечения, а также через 24 часа после его окончания.

Доминирующими жалобами пациентов с ХГВ были слабость, утомляемость, тяжесть в правом подбедрье. HBeag негативный был у 30(83,3%) пациентов, HBeag + был у 6 (16.7%) пациентов что соответствует частоте распространения HBeAg негативного варианта ХГВ в мире. У 18 пациентов (50%) отсутствовали сопутствующие заболевания, что обусловлено относительно молодым возрастом. У остальных чаще регистрировалось заболевания ЖКТ, что не оказывало влияния на исход инфекции и эффективность ПВТ.
Средний уровень HBV DNA всех пациентов составил 2,35х10^5 МЕ
Быстрый вирусологический ответ – неопределяемый HBV DNA получен у 35 пациентов (97,2%) из 36. Через 24 недели (6 мес). Отсутствие вирусологического ответа отмечено у 1 (2,8%) пациента с ХГВ. Вирусологический ответ на 48 неделе зарегистрирован у 34 (94,4%) из 36 больних ХГВ, Вирусологический ответ отсутствовал у 2(5,6%) пациентов, в 1 случае наблюдалась персистенция HBeAg, в 1 зарегистрировано повторное появление HBV DNA у HBeAg негативного пациента.
В 6 наблюдениях с HBeAg позитивными ХГВ (средний возраст 48+/- 10 лет) у 5 больных (83,3%) к 48 неделе ПВТ были получены сероконверсия с появлением anti HBeAg и неопределяемый уровень HBV DNA, а у 1 (16,7%) не ответившего на прием энтекавира эффективный результат получен к 96 неделе самостоятельно продолженной ПВТ. Средний уровень HBV DNA составил 6,24х10^5 МЕ.
Спонтанная потеря HBeAg происходит со скоростью 10-20% в год, более высокие темпы спонтанного клиренса HBeAg наблюдалось у лиц пожилого возраста, при значительном уровне активности АЛТ.
«Вирусологический прорыв» - повторное появление HBV DNA в количестве 7,2х10^3 наблюдалось в 1 (2,8%) случае на 48 неделе. Однако нельзя исключить самостоятельный отказ от ПВТ, вледствие этого рецидив инфекции.
По уровню HBsAg можно прогнозировать ответ на ПВТ энтекавиром. У 25% оценивали влияение энтекавира на уровень HBsAg (на 24 неделе). Однако достоверного снижения количества HBsAg получено не было. Требуются продолжительные курсы приема энтекавира.

При обследовании пациентов с ХГВ по личным причинам прекратившим лечение энтекавиром на фоне неопределяемого HBV DNA и нормализации АЛТ в динамике через 24-48 недель, почти у всех (более 90%) зарегистрировано появление ДНК вируса. Средний уровень составил 6,4х10^3 (исходное значение было 2,35х10^5) или (6400 МЕ после прекращения ПВТ и 235 000 МЕ до ПВТ).


При исследовании в 1 случае с острым ГВ (ОГВ) с угрозой формирования ХГВ при применении энтекавира. Много писать не буду, но у пациента с 1х10^8 МЕ HBV и 49963 МЕ Hbs) вирус полностью элиминровал через 4 недели ПВТ . Через 17 недель ПВТ исчез HBsAg и появились антитела HBs. ПВТ продолжена до 48 недель,


Из статьи понятно что энтекавир влияет на уровень HBs Ag в 25% (получается один из 4). Дальнейшее влияние не изучено. Достоверно доказано КИ что после прекращения приема энтекавира HBV DNA возвращается обратно почти у всех пациентов, но в меньшем количестве, 235000/6400 = в 37 раз ниже исходной нагрузки до ПВТ. Из статьи так же ясно что энтекавир эффективен в лечении ХГВ, но полностью не изучен окончательный результат. Эффект применения энтекавира с лучшим результатом больше у HBeAg позитивных пациентов.

[kargyraa]

Из статьи понятно что энтекавир влияет на уровень HBs Ag в 25% (получается один из 4).

Нет такого в статье! В статье всего лишь указано, что у 25% испытуемых в процессе ПВТ энтекавиром замеряли динамику HBsAg, и "достоверного снижения количества HBsAg получено не было". А у остальных 75% участников HBsAg даже не замеряли - сэкономили на реактивах.

Эффект применения энтекавира с лучшим результатом больше у HBeAg позитивных пациентов.

В далёком 2007 г. на выборке из 6 человек, без плацебо-контроля с ослеплением, авторы статьи получили HBeAg-сероконверсию в 5 случаях? Нечего сказать, репрезентативненько!
Со статьёй всё понятно: владелец прав на энтекавир BMS в то время активно входил на российский рынок, тогда как владеющая правами на тенофовир Gilead вечно собачится с нашим минздравом. Но сейчас 2019 г., и репрезентативная статистика по сероконверсиям и супрессии ДНК ВГВ доступна даже в официальных рекомендациях AASLD и EASL. C HBeAg-позитивным ВГВ дела у энтекавира обстоят неважно: супрессия ДНК у 60% на энтекавире vs. 75% на тенофовирах. Что же до сероконверсии HBeAg, то оная на любом нюке не превышает 20%. При HBeAg-позитивном ВГВ альтернативы тенофовирам нет.
Ну а как в ФМБА РФ и институте вирусных энцефалитов им. Чумакова превратили 20% HBeAg-сероконверсий в 83%, легко догадаться - понабрали людей в острой фазе заражения: в приведённой Вами цитате прямо упомянуто наблюдение за случаем острого гепатита.

Достоверно доказано КИ что после прекращения приема энтекавира HBV DNA возвращается обратно почти у всех пациентов, но в меньшем количестве, 235000/6400 = в 37 раз ниже исходной нагрузки до ПВТ.

Если даже я смог выявить грубейшие нарушения методологии проведения исследования, то говорить о хоть какой-то достоверности полученных в нём результатов не приходится.

Приведённая Вами статья за 2007 г. - сродни этому шлаку за 2009 г.:
viewtopic.php?p=1633102#p1633102
Нет серьёзной русскоязычной науки. Все ведущие русские учёные публикуются исключительно на английском языке, в рецензируемых журналах США и Великобритании (а большинство русских учёных - и живут за границей): им просто некогда переводить свои статьи на русский язык, поскольку за это им не платят. Хотя в РФ существуют рецензируемые научные издания, но они плохо дружат с интернетом - Вы не найдёте эти публикации в открытом доступе онлайн. А если научная статья на русском да ещё и в открытом интернете - значит, с большой вероятностью это не научная статья, а реклама.

[Scrooge805]

Получается нигде нет достоверного отчета, и все результаты опубликованы с учетом медицинского маркетинга??)))

[kargyraa]

Получается нигде нет достоверного отчета, и все результаты опубликованы с учетом медицинского маркетинга??)))

А с этим вообще сложно. Достоверными считаются результаты двойных слепых, плацебо контролируемых исследований, желательно воспроизведённых в нескольких независимых друг от друга лабораториях.
Двойные слепые, плацебо контролируемые исследования - это когда есть контрольная группа плацебо, а о том, кто из испытуемых принимает пустышку, а кто - действующее вещество, не знают даже сами организаторы КИ, поскольку препараты выдаются третьими лицами, представляющими государственного регулятора, следящего за корректностью проведения испытаний.
Элементарно, если бы в указанном Вами исследовании имелась группа плацебо, то при столь фантастических результатах по HBeAg-сероконверсии и группа плацебо показала бы высокий результат, что окончательно дискредитировало бы представленную научную работу. По этой причине российские медцентры не любят проводить двойные слепые, плацебо контролируемые КИ.

[Water]

Потеря HBe не такая уж и фантастика.
Вот потеря HBs это да :)
И, судя по статье, ссылку на которую я привел, R2139 + Пег сделали это чкдо в 40% случаев.

[Scrooge805]

Сколько перерыл, везде приводятся только результаты исследований пациентов которым допущена ПВТ


Судя по картинке потеря HBsAg с вероятностью 7% возможна при применении Пег2альфа интерферона и то только для HBeAg +(полож) варианта ХГВ, и 4% для HBeAg -(отриц.) варианта ХГВ. Непонятно почему этот интерферон так тащит :)
Зато аналоги нуков ETV, TDF, TAF показывают 67%,76%, 64% для HBE(+) и 90%, 93%, 94% HBE(-) вероятный успех в понижении вирусной нагрузки HBV DNA. в отличие от интерферона где эта цифра колеблется от 7-19%. Получается из этих 19% счастливчиков 4-7% утратят антиген?

Но почему м.е!!. нет исследований пациентов которым не показана ПВТ? Кто нибудь интересно делал это, или таких исследований физически в природе не проводилось ? Допустим у больного ХГВ изначально меньше 2000МЕ и HBS Ag - в районе 1000. , на таких по моему́ скромному мнению цифры будут несколько иначе чем тем кому показана ПВТ. Или никто не хочет рисковать ради благого дела для статистики)

[oleg73]

Рисковать здоровьем ради статистики как-то глупо...

[MapaT]

Довольно любопытное исследование "прочности" клиренса/сероконверсии HBsAg после терапии на основе IFN c или без NUCs.

Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Apr 10. pii: S1542-3565(19)30380-5. doi: 10.1016/j.cgh.2019.04.020. [Epub ahead of print]
Durability of Interferon-induced Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance.
Wu Y, Liu Y, Lu J, Cao Z, Jin Y, Ma L, Geng N, Ren S, Zheng Y, Shen C, Chen X.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30981007

Методы:

В течении 2005-2017 годов в нашем центре в общей сложности 1276 пациентов с ХГБ получали противовирусное лечение на основе ИФН, 383 из них получали короткие ИФН или пегилированный интерферон (ПЭГ-ИФН), а 893 - в сочетании с аналогами нуклеоз(т)идов (NA). В общей сложности 305 человек достигли сероклиренса HBsAg, 67 не были зачислены (42 из них отказались участвовать, 25 были включены в другое антивирусное обсервационное исследование), 238 случаев были включены в это исследование. Характеристики пациентов были показаны в дополнительной таблице 1.
С момента прекращения лечения пациенты проходили регулярные обследования каждые 13 (± 2) недель в течение первого года и каждые 26 (± 2) недель, которые включали в себя: HBsAg, Anti-HBs , HBV e антиген (HBeAg), HBV DNA, функциональные пробы печени. Секвенирование S-областей HBV проводили с использованием прямого ПЦР- секвенирования. Определение рецидива - повторное появление либо HBsAg, ДНК HBV, либо обоих, по меньшей мере, два раза с интервалом 4-8 недель в течение периода наблюдения после прекращения лечения.

Результаты:

Время наблюдения составило 21-597 недель после прекращения лечения, в среднем 160 недель. Всего было зарегистрировано 18 случаев рецидива (Таблица 1). Совокупная вероятность рецидива составила 0,84%, 6,29%, 6,88%, 8,18% и 9,66% в течение 26 недель, 52 недель, 78 недель, 104 недели и 597 недель, соответственно. (Рисунок 1А). Пик рецидива был в течение 52 недель (наблюдалось 13 рецидивов). В группе с анти-HBs <100 МЕ / л частота рецидивов была выше (21,1%) по сравнению с группой с анти-HBs≥100 МЕ / л (4,3%) (рис. 1В). Модель Вейбулла показала, что среднее время рецидива IPW для группы Anti-HBs ≥ 100 МЕ / л составляло 107 недель, а среднее время до рецидива для группы AntiHBs <100 МЕ / л составляло 41 неделя, что на 66 недель короче (P <0,001). Другие факторы, пол, возраст и лечение (типы ИФН и их комбинация с NUCs) не оказали существенного влияния на рецидив. Кинетика рецидива у 18 пациентов были различными. Среди них 8 случаев стали HBsAg-положительными, 6 случаев были HBsAg и HBV ДНК-положительными, 4 случая были HBsAg-отрицательными, анти-HBs-положительными и HBV ДНК-положительными. Секвенирование было выполнено в 5 случаях для выявления вирусологических делеций в момент времени ДНК HBV> 103 МЕ / мл. Три образца имели мутации в области S, включая sI126T, sT140I и sD144A. В течение периода наблюдения прогрессирование заболевания печени не наблюдались.


Суммарные данные 18 пациентов с рецидивом после прекращения лечения:





Клинические характеристики пациентов:



Обсуждение:

В данном исследовании рецидив за 597 недель составил 9,66%. Как и в предыдущих докладах, Chi et al. сообщили о 54 случаях NUC-индуцированном клиренсе HBsAg со средним периодом наблюдения 1,6 года. В семи случаях была обнаружена определяемая HBV ДНК или HBsAg, но ни у одного пациента не было уровней ALT> 80 U/L. Ким и соавторы исследовали 110 пациентов с NUC-индуцированным клиренсом HBsAg, кумулятивный рецидив через 36 месяцев составил 11,7%. Предыдущие сообщения показали, что во время рецидива маркеры HBV были HBsAg-положительными или HBsAg и HBV ДНК положительными, но HBsAg-отрицательными, анти-HBs-положительными, изолированная HBV ДНК-положительность была редка. В нашем исследовании мутации S-области были обнаружены в 3 образцах с положительным анти-HBs и HBV DNA, что может объяснить это явление. Точно так же Hsu и соавторы сообщили, что у двух пациентов, получавших PEG-IFN, был достигнут сероклиренс HBsAg, но он оставался положительным по ДНК HBV. Мутации sT125A и SW74 * были обнаружены путем секвенирования.
В литературе обычно сообщается о долговечности и безопасности клиренса HBsAg, поскольку в течение 6 месяцев после прекращения лечения рецидивы редко наблюдались. В этом исследовании пик рецидива был в течение 52 недель. Следовательно, время наблюдения для определения долговечности серозамещения HBsAg должно быть увеличено до 52 недель. Таким образом, сероочистка HBsAg, достигнутая после лечения ИФН, была длительной в течение длительного периода наблюдения. Пик рецидива был в течение 52 недель. Тип рецидива, «анти-HBs-положительный и HBV ДНК-положительный», был связан с HBV S-мутантами.

[Scrooge805]

HBsAg (-) и DNA (+) это что за разновидность ХГВ? Такое разве бывает?

[marcian4ik]

gris_ykt,
PreS/S-мутации ответственны за " обнаружение" НвsAg.

[marcian4ik]

MapaT, т.е. согласно статьи можно сделать вывод, что 305 из 1276 ( или 24%) потеряли HbsAg сразу после лечения ? Доля рецидивов за более чем 11 лет составила 9.66%, т.е. по факту клиренса достигло 22%?

[Scrooge805]

согласно статьи можно сделать вывод, что 305 из 1276 ( или 24%) потеряли HbsAg сразу после лечения ? Доля рецидивов за более чем 11 лет составила 9.66%, т.е. по факту клиренса достигло 22%?

интересно сколько из 1276 имели HBeAg(-) и (+)? среди 305 сколько +/- ?

[MapaT]

305 из 1276 ( или 24%) потеряли HbsAg сразу после лечения ?

В период наблюдения с 2005 по 2017 прошли терапию на основе интерферона с или без NUCs 1276 пациентов, 305 пациентов потеряли HBsAg (из них 238 было зачислено), при этом, статус HBeAg, сроки введения интерферона различались. Обратите внимание, большая часть пациентов, потерявших HBsAg в приведенной таблице - HBeAg позитивны, у некоторых за плечами 84-96 недель ПВТ, а данные остальных пациентов, которые очистили HBsAg и не имели рецидива - не показаны.