THERVACB !!!
Сильный TherVacB-опосредованный ответ против HBs у иммунизированных мышей привел к
быстрое снижение уровня HBsAg в сыворотке, который упал ниже уровня обнаружения на 4 неделе
(Рисунок 2E). Интересно отметить, что кинетика клиренса HBsAg в сыворотке после начала
TherVacB, наблюдаемая у мышей HBeAg (-) и HBeAg (+), была сопоставима, что позволяет предположить, что
HBeAg-отрицательность не влияет на вакцино-опосредованную сероконверсию HBsAg к анти-HBs.
В отсутствие вакцинации ни HBeAg (+), ни HBeAg (-) мыши не вырабатывали антитела.
против антигенов HBV (рис. 2C, D) и продемонстрировал стабильные уровни HBsAg в сыворотке на протяжении всего периода
эксперимент (рисунок 2E). Это подтверждает, что, хотя инфекция AAV-HBV привела к
низкий уровень HBV-инфекции, не может быть разрешен спонтанно даже при отсутствии
HBeAg.
Вскоре после начала приема TherVacB пик сывороточных уровней АЛТ наблюдался в
мыши, реплицирующие варианты HBeAg (+) и HBeAg (-) HBV (рис. 3A), что указывает на то, что
вакцина индуцировала эффекторные Т-клеточные ответы CD8 в печени. Не было усиленной печени
повреждение обнаружено у мышей, инфицированных мутантом HBeAg (-). Повышение АЛТ
мыши продемонстрировали тенденцию к более низким значениям e (-), чем у WT AAV-HBV.
инфицированные мыши. У мышей, получавших вариант AAV-HBV дикого типа, опосредованное TherVacB увеличение
Уровни АЛТ коррелировали во времени со значительным снижением уровня HBeAg в сыворотке (Рисунок 3B),
что дополнительно подтвердило элиминацию гепатоцитов, инфицированных HBV. Поскольку этот анализ
было невозможно у мышей AAV-HBV-e (-), мы дополнительно исследовали противовирусный
эффективность TherVacB посредством количественного определения ДНК HBV в сыворотке крови и печени мышей
ткань. В обеих группах мышей иммунизация TherVacB эффективно снижала уровень сывороточного
ДНК HBV до уровней ниже предела обнаружения (рис. 3C). Кроме того, внутрипеченочный HBV
ДНК значительно снизилась у мышей, иммунизированных TherVacB, по сравнению с соответствующими
невакцинированные контроли, но, скорее всего, из-за того, что оставшаяся ДНК AAV-HBV
не стало отрицательным (Рисунок 3D).
3.3. TherVacB индуцирует Т-клеточные ответы у мышей, реплицирующих HBeAg (+) и HBeAg (-) HBV
Поскольку вакцинация MVA направлена на усиление реакции эффекторных Т-клеток, мы исследовали
индуцируются ли TherVacB Т-клетки, специфичные для ядра HBV, у мышей, реплицирующих HBeAg (-)
HBV по сравнению с теми, которые реплицируют HBV дикого типа через неделю после усиления MVA. Определение
частоты общих CD8 Т-клеток в свежевыделенных лимфоцитах селезенки и печени, мы
обнаружили большое количество CD8 Т-клеток в селезенке мышей, получавших TherVacB (рис. 4A).
Кроме того, TherVacB привел к впечатляющей инфильтрации Т-лимфоцитов CD8 в печень.
что привело к 4-кратному увеличению частоты CD8 Т-лимфоцитов по сравнению с невакцинированными
мышей (рис. 4А). Эти результаты не зависели от статуса HBeAg, поскольку значимых
различия наблюдались между мышами HBeAg (+) и HBeAg (-).
Чтобы обнаружить и охарактеризовать HBV-специфические Т-клетки, мы использовали мультимеры MHC, загруженные
пептид, покрывающий основную аминокислоту HBV 93-100 (C93), который позволяет непосредственно ex vivo
окрашивание HBV-специфических CD8 Т-клеток без предварительной обработки. Ex vivo C93-мультимер
окрашивание лимфоцитов, инфильтрирующих печень, показало, что значительное количество специфичных для ядра
CD8 Т-клетки были индуцированы вакцинацией, тогда как были обнаружены только фоновые ответы.
у невакцинированных животных (рис. 4В). Общая частота C93-специфических CD8 Т-клеток
после TherVacB не различались между мышами HBeAg (+) и HBeAg (-) (рис. 4C).
Кроме того, C93-специфические CD8 Т-клетки не могли быть обнаружены в печени мышей, которые
не получают TherVacB, подтверждая, что без вакцинации нет HBV-специфических CD8 T-клеток
ответ был индуцирован в модели мыши AAV-HBV.
Затем мы исследовали экспрессию рецептора ингибирующей запрограммированной смерти-1 (PD-1).
на C93-специфические CD8 Т-клетки печени у мышей, иммунизированных TherVacB, поскольку ранее они
сообщили, что PD-1 играет ключевую роль в регулировании функций HBV-специфических Т-клеток.
в печени [13]. Мы продемонстрировали, что фракция PD-1-экспрессирующего C93-специфического CD8
Т-лимфоцитов было снижено в печени мышей, реплицирующих HBeAg (-), по сравнению с мышами.
репликация HBeAg (+) HBV (рис. 4D). Более того, уровни экспрессии PD-1 на клетку
были значительно ниже в C93-специфических CD8 Т-клетках, выделенных от мышей, которые были
дефицит HBeAg (рис. 4D).
https://www.google.com/url?sa=t&source= ... ORe8zaPloh
у кого какой прогноз ???
2136
. Уже по таким показателям можно думать переносить препарат в фазу 3 - иммуномодулятор потом придумают. Сама презентация вот тут,а также испытания фазы 1 у vir-3434:
скруджПВТ
