ПВТ HBV+HDV

[rodon]

Я тоже "за" прием чего-нибудь успокоительного, думаю как раз надо что-нибудь из слабеньких.

Моим профессорам инфекционистам-гепатологам тоже пофиг на новые исследования.
Мне кажется про количественный HBsAg они от меня узнали.
Хорошо, что есть Алхазов ))

[MapaT]

Данная статья уже разбиралась на форуме.

Но решил подробнее ее изучить. Пусть будет здесь.


Кинетика HBsAg при лечении гепатита D пегилированным интерфероном: прогнозирование ответа на терапию.

http://sci-hub.bz/10.1111/apt.13734

HBsAg kinetics in chronic hepatitis D during interferon
therapy: on-treatment prediction of response

G. A. Niro, A. Smedile, R. Fontana, A. Olivero, A. Ciancio, M. R. Valvano, F. Pittaluga, N. Coppola, H. Wedemeyer, K. Zachou, A. Marrone, M. Fasano, G. Lotti, P. Andreone, A. Iacobellis, A. Andriulli & M. Rizzetto.

Резюме

Введение:

Терапия хронического гепатита D считается успешной, когда HDV РНК становится отрицательной. Сегодня эта точка зрения оспаривается.

Цель:

Оценить роль поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) в клиренсе HDV РНК во время и после терапии Peg-IFN.

Методы:

Были рассмотрены 52 пациента с HDV, получавших Peg-IFN.
Пациенты были разделены на 3 группы: 14 пациентов очистили HBsAg и HDV РНК (ответчики,R), 12 очистили HDV РНК, но при этом оставались положительными по HBsAg (частичные ответчики, PR) и 36 не очистили ни HBsAg, ни HDV РНК (неответчики, NR).

Результаты:

У ответчиков (R) на исходном уровне медианное значение HBsAg и HDV РНК составляло 1187 и 188 663 МЕ / мл cоответственно. По прошествии 6 месяцев уровень HBsAg уменьшился до менее чем 1000 МЕ / мл, HDV-РНК не обнаруживалась у 12 пациентов.
У неответчиков (NR) медианное значение HBsAg и HDV составила 6577 и 676 319 МЕ / мл. Не было значительного снижения HBs-антигена на 6-й месяц ПВТ; после снижения, уровень HDV RNA восстановился до базового уровня.
В группе частичных ответчиков (PR) медианное значение исходного HBsAg составляло 7031 МЕ / мл; он снизился на 6-м месяце в большинстве случаях. HDV РНК постепенно снижалась с начальной медианной величины 171 405 МЕ / мл. Уровни HBsAg <1000 МЕ / мл в первые 6 месяцев терапии позволяли отличать ответчиков от неответчиков (P <0,001). Снижение уровня HBsAg в первые 6 месяцев ПВТ на 0,105 log от базового уровня в сочетании с редукцией виремии HDV РНК на 1,610 log предсказал клиренс последнего.

Выводы:

Снижение HBsAg в сыворотке крови является обязательным для окончательного клиренса HDV РНК. Количественная оценка HBsAg может прогнозировать долгосрочный ответ на терапию Peg-IFN и служить руководством для продления или прекращения лечения.

Пациенты:



РЕЗУЛЬТАТЫ

Значения HBsAg и HDV РНК на исходном уровне и во всех последующих наблюдениях показаны для трех групп на рисунках 1 и 2.






У 14 ответчиков диапазон значений HBsAg и HDV РНК на исходном уровне составлял соответственно 173 - 8823 МЕ / мл (медиана 1187 МЕ / мл) и 293 - 6 142 500 МЕ / мл (медиана 188 663 МЕ / мл ). К 6-му месяцу терапии у всех пациентов HBsAg <1000 МЕ / мл, тогда как HDV-РНК не обнаруживалась у 12 из 14 пациентов.

Восемь респондентов были подробно описаны на рисунке 3а, в котором описываются пять временных точек. HBsAg менее 1000 МЕ на 6-м месяце не зависело от базовых значений (диапазон
181-8823 МЕ). На начальном этапе виремия HDV варьировалась от 10 000 до 106 МЕ / мл. На 6-м месяце терапии 6 пациентов были отрицательными по HDV РНК и оставались такими как после прекращения терапии, так и во время наблюдения. Обнаруживаемая виремия 2 log и 0,2 log наблюдалось у пациентов "АА" и "ФС" на 6-м месяце. HDV РНК медленно снижалась до неопределяемых уровней во время дальнейшего наблюдения.

У 12 частично-ответивших базовый диапазон значений HBsAg составлял 18-34 500 МЕ / мл с медианным значением 7031 МЕ / мл (рисунок 1). На 6-м месяце терапии титр снизился в большинстве, но сохранялся> 1000 МЕ у 7 из 12 пациентов. Регистрация титра HBsAg выше 1000 МЕ / мл (диапазон 3941-13 395 МЕ / мл) была в четырех случаях; у восьми пациентов HBsAg оставался определяемым между 20 и 158 МЕ / мл.

Диапазон значений HDV РНК на исходном уровне составлял от 1000 до 74 880 000 МЕ / мл со средним значением 171 405 МЕ / мл (рисунок 2). У одного пациента после 1 года после ПВТ наблюдалась кратковременная "вспышка" виремии.

На рис. 3b показано восемь частичных ответчика с медленным снижением титра HBsAg и постепенным снижением виремии HDV, которое стало необнаружимым на 6-м месяце, в конце терапии (EOT) или во время последующих наблюдений.

У 36 неответчиков (NR) базовый диапазон значений для HBsAg составлял 750-428 883 МЕ / мл со средним значением 6577 МЕ / мл (рисунок 1). Не было значительного или стабильного снижения значений HBsAg на 6-м месяце и при дальнейшем наблюдении. Диапазон базовых значений для HDV РНК варьировался от 747 до 47 560 500 МЕ / мл, при этом у четырех пациентов было менее 104 МЕ / мл (фиг. 2); медианное значение составляло 676 319 МЕ / мл. HDV-РНК снижалась равномерно и последовательно к 6-му месяцу терапии
(диапазон 0-7 371 000 МЕ / мл, мв 107 000 МЕ / мл), но затем наблюдался возврат после терапии; в случае рецидива титры варьировались от 340 до 13 455 000 МЕ / мл со средним значением 325 845 МЕ / мл.
На рис. 3в приведен результат 10 типичных случаев неответа NR:
Уровень HBsAg увеличился на 6 месяце по сравнению с исходным уровнем.
Виремия HDV, несмотря на снижение в подавляющем большинстве случаях оставалась> 10 000 МЕ у девяти пациентов (рис. 3c). У одного пациента после вирусологического ответа на лечение наблюдался возврат виремии к исходной точке.

[img]http://img1.uploadhouse.com/fileuploads/22761/227616514cd161ff2b940a7795dbadc76d0d9cfd.jpg[/img]
[img]http://img9.uploadhouse.com/fileuploads/22761/227616694b32bb80772bc7fe616627711ea3a61b.jpg[/img]
[img]http://img3.uploadhouse.com/fileuploads/22761/227616731a06982bc867d5733f22192145b70720.jpg[/img]
а - ответчики;
b - частичные ответчики;
c - неответчики;



Клинический результат в корреляции с вирусологическим

Во время 5-летнего наблюдения прогрессирование заболевания наблюдалось в 10 случаях в группе неответчиков NR (16%); у пяти ранее леченых пациентов пациентов.
Пять пациентов с циррозом испытывали клинические последствия в связи с продвинутым заболеванием печени; три пациента были рассмотрены в качестве кандидатов для трансплантации печени во время регистрации исследования, двоим из них была выполнена пересадка и они живы, а третий умер от печеночной недостаточности. У двух пациентов была обнаружена гепатоцеллюлярная карцинома. В группу ответчиков входили семь пациентов с хроническим нецирротическим гепатитом и семь пациентов с циррозом; терапия нормализовала ферменты печени, которые сохранялись нормально у всех, без признаков дальнейшего прогрессирования заболевания. В группу частичных ответчиков (PR) вошли девять пациентов с хроническим нецирротическим гепатитом и три пациента с циррозом; терапия нормализовала ферменты печени без прогрессирования заболевания во время наблюдения.

Предикторы вирусологического ответа

При однофакторном анализе вирусологический ответ не был значительно связан с возрастом пациентов, полом, количеством тромбоцитов при регистрации, схемами лечения,
продолжительностью терапии, продолжительностью наблюдения, наличием цирроза и предварительным лечением.

Аланин-аминотрансфераза (АЛТ) при регистрации была значительно выше в группе неответчиков (NR) по сравнению с ответчиками и частичными ответчиками (PR) (P <0,001).

Уровень HBsAg менее 1000 МЕ / мл в 6-й месяц терапии значительно отличал ответчиков и частичных ответчиков PR (59%) от неответчиков (NR) (10%) с P <0,001.
Аналогично 76% ответчиков и частичных ответчиков на 6-м месяце терапии имели уровень HDV РНК ≤10 000 МЕ / мл по сравнению с 26% у неответчиков (NR) P = 0,003.

Оптимальный порог снижения HBsAg от исходного уровня (на 6 месяце ПВТ) для отличия ответчиков и частичных ответчиков от неответчиков был 0,105 log;
Снижение HDV-РНК на 1,610 log от базового уровня на 6 месяце ПВТ позволяло отличить ответчиков и частичных ответчиков от неответчиков ;

[gopher60]

1. Для Вас с rodon это позитивная статистика (три Т), не так ли ?

2. Не напомните мне, в чём особенность антигена HBs, которая позволяет ему "ускользать" от иммунной системы ?

[MapaT]

1. Для Вас с rodon это позитивная статистика (три Т), не так ли ?

2. Не напомните мне, в чём особенность антигена HBs, которая позволяет ему "ускользать" от иммунной системы ?

1. Лично меня интересовали те 2 пациента (ответчика), которые оставались положительными по РНК более 6 месяцев, а один сохранял низкий уровень виремии вплоть до конца терапии, пока не "очистил" HBsAg (уже после нее).

Если уж примерять на мне, то выходит через 24 недели: HBsAg 19 IU/ml, HDV RNA 3000 cop/ml. Вроде как укладываюсь (куда-то )

У абсолютного большинства, в т.ч и у rodon-a HDV RNA была не определяема к 6 месяцу ПВТ (и даже к 12 нед.)

2. Тыкать ссылками пока не имею возможности. Но лично я вижу примерно так: длительная персистенция в организме и излишняя продукция HBsAg истощает Т-клеточный иммунитет против HBV, затрудняя презентацию антигенов Т-хелперами, В-лимфоцитами и DC-клетками, тем самым ограничивая иммунный ответ.

Наверное было бы некорректно приводить этот пример, но по исследованию Репликора было видно, что за снижением титров HBsAg полимерами нуклеиновых кислот следовала иммунная реакция и обеспечивался функциональный контроль в дальнейшем, что в принципе подтверждает роль HBsAg в ингибировании иммунитета против HBV.

[gopher60]

За ответ спасибо, но вопрос был не о вирионе гепатита В, а о собственно австралийском антигене ...

Почему организм вырабатывает анти HBc у ВСЕХ переболевших и анти HBe у многих ,

но при этом не получается выработать анти HBs ?

В чем уникальность этого антигена ?

Почему даже подстегнутый искусственными интерферонами иммунитет не хочет самостоятельно замечать ЭТУ СВОЛОЧЬ ?

[MapaT]

вопрос был не о вирионе гепатита В, а о собственно австралийском антигене ...

Так а в чем собственно разница, кроме того, что он не содержит ДНК и остальных потрохов ?

Мне думается, что HBsAg как "избыточные белки" и вирионы - это одни и те же поверхностные вирусные белки.


По поводу "ускользания":

IL-12, в качестве иммунорегуляторного цитокина, способствуют развитию клеточного иммунного ответа, активируя Т-киллеры, обеспечивая врожденный и адаптивный иммунитет. ( 20 - 23 ). Моноциты производства IL-12 также способствуют Т - клеточной пролиферации и производству IFN-gamma, повышению генерации цитотоксических Т - лимфоцитов и клеток - киллеров ( 24 - 26 ), все они имеют важное значение для устранения внутриклеточной вирусной инфекции. Однако несколько вирусов, включая ВИЧ и вирус кори, препятствуют развитию клеточного иммунного ответа путем ингибирования продукции IL-12 ( 27 , 28). Это подавление может представлять собой важный механизм уклонения от иммунных ответов хозяина. Также считается, что отсутствие специфического для HBV ответа является одним из важных факторов при установлении стойкой хронической инфекции HBV ( 29 ). В настоящем исследовании мы продемонстрировали, что HBsAg селективно ингибирует продукцию IL-12 в ответ на стимуляцию Pam3csk4, что было вызвано вмешательством в путь JNK-MAPK. Наши результаты могут помочь объяснить ослабленный иммунный ответ , наблюдаемый у пациентов с ХГБ.

( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23585678 )

Еще информация:

HBsAg может регулировать продукцию IFN-гамма путем ингибирования продуцирования IL-18 и IL-12.
( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15963597 )
Поверхностный антиген вируса гепатита В нарушает функцию миелоидных дендритных клеток: возможный механизм иммунного ускользания вируса гепатита В.
( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18624732 )

Так же большой вклад вносит наличие клеток интеграции (cccDNA), которые присутствуют у каждого хроника и служат основной матрицей для производства HBsAg.
При острой инфекции и адекватном иммунном ответе они просто не успевают появиться (или их оказывается не достаточно), происходит быстрый цитолиз инфицированных клеток и хронизации не происходит.

Почему даже подстегнутый искусственными интерферонами иммунитет не хочет самостоятельно замечать ЭТУ СВОЛОЧЬ ?

Хотел бы я знать ответ - почему. У небольшого числа пациентов "хочет", у абсолютного большинства - нет.. Причина та же - неуязвимость/феноменальная стабильность генома вируса - сссDNA.

[An_74R74]

За ответ спасибо, но вопрос был не о вирионе гепатита В, а о собственно австралийском антигене ...

Почему организм вырабатывает анти HBc у ВСЕХ переболевших и анти HBe у многих ,

но при этом не получается выработать анти HBs ?

В чем уникальность этого антигена ?

Почему даже подстегнутый искусственными интерферонами иммунитет не хочет самостоятельно замечать ЭТУ СВОЛОЧЬ ?

Потому что HBsAg вырабатывают сами клетки печени. Это интегрировано в ДНК клеток - вирусом. Что Вы хотите, чтобы организм вырабатывал антитела на собственный же белок?

[MapaT]

An_74R74
Все составные части вирусов вырабатываются клетками, которые им инфицированы - такова природа всех вирусов.

Просто есть разница между клетками интеграции и содержащими полноценную ДНК. В первых - клетки содержат лишь фрагмент ДНК, способный экспрессировать только HBsAg.
Видимо, такие вот клетки менее иммуногенны, чем те, которые экспрессируют полный набор - HBcAg, HBsAg, ДНК HBV и т.д

[gopher60]

An_74R74 миль пардон, но HBc тоже генерит сам организм, только к нему антитела вырабатываются у всех "поциков" ...

И я категорически (интуитивно ))) не согласен, что HBs - это собственный белок человеческого организма.

Так что упрощенный подход в данном случае не срабатывает

МараТ, можно подробнее про IL-12 и IL-18, которые "душит" HBsAg ?

[MapaT]

gopher60
Я предоставил все ссылки. Вы можете самостоятельно изучить данный вопрос (если копать глубже, я уверен, что найдутся еще данные)

Лично для меня достаточно того факта, что HBsAg ингибирует иммунитет против HBV.

И я категорически (интуитивно ))) не согласен, что HBs - это собственный белок человеческого организма.

Вы правы, он не может быть исконно человеческим, т.к получен из вирусной ДНК (или ее фрагмента).

[An_74R74]

Кто то все удалил

[MapaT]

An_74R74
Я удалил. Мы друг друга не понимаем. И не поймем судя по всему, лучше в ЛС)

[MapaT]

Попытался разобраться в строении, жизненном цикле. Зачем ? - Да просто !

Сноски ниже для "расшифровки" терминов.

Вирион HBV:


Упрощенная схема инфекционного цикла HBV:
(Порядок возможно нарушен)

[img]http://s16.radikal.ru/i190/1710/e5/5d6e77df100b.jpg[/img]

(1) Прикрепление к гепатоциту через специфические рецепторы входа NTCP на его поверхности.
(2) Высвобождение нуклеокапсида в цитоплазму гепатоцита.
(3) Перенос RC-ДНК в ядро клетки.
(4) Конверсия RC-ДНК до ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (сссDNA) .
(5) Транскрипция* с cccDNA вирусных РНК: прегеномной РНК и нескольких мРНК.
(6) Экспорт вирусных РНК в цитоплазму клетки.
(7) Прегеномная РНК транслирует* коровые белки (Core) и ДНК-полимеразу.
(8) Упаковка молекул полимеразы, коровых белков и прегеномной РНК во вновь образующиеся нуклеокапсиды.
(9)Образование двуцепочечной ДНК на основании информации одноцепочной РНК с помощью полимеразы HBV. Данный процесс называется обратной транскрипцией*, приводящий к образованию новой RC-ДНК. - в этот этап репликации можно вмешаться при помощи аналогов нуклеотидов (TDF,TAF), которые ингибируют процесс обратной транскрипции (РНК в ДНК), прерывая цикл. Либо при помощи аналогов нуклеозидов (энтекавира трифосфата), который ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы.
(10) мРНК, содержащая ген X кодирует белок HBx, который является активатором транскрипции* cccDNA, предотвращая ее "молчание".
(11) Трансляция* белков поверхностных антигенов (HBsAg) на матрицах мРНК (pre-S1 и pre-S2) и избыточных субвирусных частиц (SVP), составляющих основную часть поверхностного антигена гепатита В. Секретируются: L-HBsAg (большой); M-HBsAg (средний); S-HBsAg (малый);
(12) Окончательная сборка и выход новых вирионов за пределы клетки осуществляется с помощью компонентов мультивезикулярного тельца (MVB).

Сноски:

Транскри́пция (от лат. transcriptio — переписывание) — процесс синтеза РНК с использованием ДНК в качестве матрицы.

Обратная транскрипция — это процесс образования двуцепочечной ДНК на основании информации в одноцепочечной РНК. Данный процесс называется обратной транскрипцией, так как передача генетической информации при этом происходит в «обратном», относительно транскрипции, направлении.

Трансля́ция (от лат. translatio — перенос, перемещение) — процесс синтеза белка из аминокислот на матрице информационной (матричной) РНК (иРНК, мРНК), осуществляемый рибосомой.

(Примерно так должен выглядеть синтез белков, вирусных в том числе)




Отдельно хотелось бы отметить белок HBx, его роль в инфекционном процессе еще до конца не ясна. Долгое время считалось, что он играет ключевую роль в онкогенезе, повреждая гены, однако, как позже выяснилось, его роль в этом не так уж значительна.
Кодируется он геном X и скорее всего нужен для инициации транскрипкции - т.е он стимуляции репликации, а так же есть данные, говорящие о том, что он способен влиять пролиферацию гепатоцитов (деление/созревание).

[Алекс 2]

Нвsag и нвеag из чего образуются?

[MapaT]

Алекс 2

По HBeAg:
Ядерный белок (HBcAg) и е-протеин (HBeAg) - являются продуктами pre-core/core (pre-C/C) гена и содержат около 160 общих аминокислот, происходит последний, вероятнее всего, из посттрансляционной РНК (мРНК).
HBeAg можно считать побочным продуктом синтеза HBcAg, это его полипептидный фрагмент, приобретающий свою окончательную форму в результате пост-трансляционного процессинга.
HBeAg также экспрессируется на поверхности гепатоцитов и полагают, что он так же является важнейшей мишенью, на которую направлены защитные иммунологические реакции, приводящие к разрушению гепатоцитов.
Если происходят мутации в гене pre-C/С, HBeAg не присутствует, однако, вирус сохраняет при этом высокую активность репликации.

Напоминаю, эта схема является упрощенной, здесь опущены некоторые подробности, но для понимания этого достаточно.
В схеме HBeAg не упоминается, т.к является побочным продуктом HBcAg (ядерного белка)

По HBsAg:
На схематическом рисунке указано: после образования ковалентно замкнутой кольцевой ДНК в ядре клетки, происходит транскрипция вирусных РНК разной величины: 3 мРНК и большой полноразмерной прегеномной РНК. На матрице одной из мРНК (ген pre-S/S) начинается трансляция и секреция белков поверхностных антигенов: L-HBsAg, M-HBsAg и S-HBsAg, далее они поступают на структуры сборки, где либо покидают клетку в виде пустых субвирусных частиц, либо образуют инфекционные вирионы.


P.S
Часть капсидов с RC-ДНК еще до окончательного завершения формирования капсида возвращаются в ядро и превращаются в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК, пополняя тем самым ее пул. Это поддерживает непрерывность инфеционного процесса.

На шаблоне прегеномной РНК, находящейся уже в капсиде иногда может синтезироваться еще один вид ДНК – линейная двухцепочная. Если такой капсид попадет в ядро клетки, то возможна интеграция случайной последовательности ДНК в геном гепатоцита, обычно это участок pre-S/S (который секретирует HBsAg). Как уже написано выше это - полностью случайный процесс, который по сути происходит с большим количеством "ошибок", что может вызвать повреждение генома и злокачественное перерождение (по мнению некоторых ученых)