Когда путь от ожирения к циррозу начинается рано
Сокращения: ГЦР — гепатоцеллюлярный рак; ИМТ — индекс массы тела; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ — неалкогольный стеатогепатит; ТСПП — терминальная стадия поражения печени.
Если современные тенденции сохранятся, в 2030 г. в мире будет более 2 млрд человек с избыточной массой тела и более 1 млрд — с ожирением [1]. Динамика индекса массы тела (ИМТ) в течение жизни показывает, что как мужчины, так и женщины набирают вес в начале и середине зрелого возраста [2] с последующим сокращением продолжительности жизни [3]. Жировая болезнь печени развивается у 20–30 % взрослого населения в тесной связи с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа и может прогрессировать до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), цирроза и, в конечном итоге, гепатоцеллюлярного рака (ГЦР). Сегодня эпидемия ожирения смещается к началу в более раннем возрасте: между 1980 и 2013 г. распространенность избыточной массы тела и ожирения у детей выросла на 47 %. Это открывает широкие перспективы для исследований: мы стремимся понять, как раннее появление избыточной массы тела повлияет на значимые заболевания печени.
В настоящем выпуске «Journal of Hepatology» Hagstrom et al. представляют интересное исследование, показывающее, что избыточная масса тела в позднем подростковом возрасте служит статистически значимым предиктором тяжелого поражения печени в дальнейшей жизни. Авторы изучили когорту населения, включавшую 44 248 мужчин в возрасте 18–20 лет, пришедших в 1969–1970 гг. на медосмотр перед призывом на военную службу в Швеции [4]. Исследователи проверили связь между ИМТ и диагнозами декомпенсированного поражения печени, цирроза или смертью от заболеваний печени согласно специфическим кодам в тщательно ведущихся и исчерпывающих Национальном регистре пациентов и Регистре причин смерти. За длительный средний период наблюдения почти 38 лет у 393 пациентов развилась терминальная стадия поражения печени (ТСПП), и 213 из них умерли за это время. Основной вывод заключается в том, что ИМТ в позднем подростковом возрасте служит сильным и независимым предиктором ТСПП и смерти в дальнейшей жизни: после коррекции по ряду вмешивающихся факторов (алкоголь, наркотики, курение, высокое артериальное давление, физическая активность и когнитивные способности на момент призыва) количество неблагоприятных гепатологических исходов увеличивалось на 5 % с ростом ИМТ на каждую единицу; избыточная масса тела на момент призыва повышала риск таких исходов на 64 % по сравнению с мужчинами с низким/нормальным ИМТ (18,5–22,5 кг/м2), принятым за норму. Поскольку авторы измеряли ИМТ у мужчин 18–20 лет, их данные отражают влияние избыточной массы тела или ожирения, приобретенных в детском и подростковом возрасте. К сожалению, заболеваемость ТСПП на человека в год наблюдения у лиц с ожирением по сравнению с лицами без ожирения не вычислялась, поэтому величину риска невозможно сравнить с риском при других причинах ТСПП.
У данной работы множество сильных сторон: большая когорта здоровых молодых людей, набранная среди населения в пределах узкого возрастного окна на момент включения и лишенная ошибок отбора (за исключением мужского пола участников); продольный сбор данных в ходе длительного периода наблюдения; исключительно низкая частота выбывания субъектов исследования; анализ тяжелых исходов, таких как ТСПП и смертность от заболеваний печени. Однако есть и методологические проблемы, присущие дизайну этого исследования, и некоторые соображения, вытекающие из его результатов. Поскольку доля лиц с избыточной массой тела и ожирением была довольно низкой в этой когорте 1960-х годов, мощность исследования для выявления событий, связанных с ожирением, была ограничена. Это может объяснять отсутствие четкого дозозависимого эффекта с категориями массы тела. Также, поскольку исходы были связаны с ТСПП и их определение основывалось на больничных кодах, бессимптомный хорошо компенсированный цирроз (фактор риска злокачественных новообразований печени и смерти, связанной с циррозом в будущем) не попадал в поле зрения. Таким образом, исследование явно недооценивает связь между избыточной массой тела (и ожирением) и риском тяжелых заболеваний печени.
Но стоит ли винить в этом само ожирение? Эта взаимосвязь может меняться под действием важных вмешивающихся факторов, таких как генетические особенности и характер питания. Так, генетический вариант PNPLA3 связан с прогрессирующим НАСГ и фиброзом у детей и подростков с ожирением [5]. Питание, особенно фруктоза и транс-жиры, может способствовать прогрессированию стеатогепатита и фиброза независимо от массы тела. Прочие сопутствующие заболевания, связанные с ожирением, могут идти вразрез с прямой ролью избыточной массы тела в повреждении печени. К сожалению, Hagstrom et al. берут за основу для анализа административные данные без информации о клиническом фенотипе их когорты в конце периода наблюдения. Поражение печени у лиц с избыточной массой тела и ожирением может быть во многом опосредовано связанными с ожирением сопутствующими заболеваниями, такими как артериальная гипертензия и сахарный диабет. Артериальная гипертензия, по-видимому, повышает частоту прогрессирования фиброза [6], а сахарный диабет — фактор риска выраженного или прогрессирующего НАСГ. В данных условиях не исключается возможность связи с сахарным диабетом. Избыточная масса тела и ожирение служат факторами риска сахарного диабета 2-го типа в любом возрасте, включая детей; сахарный диабет несет высокий риск цирроза [7] и при наличии цирроза становится фактором риска смерти [8].
Хотя это исследование устанавливает, что связанный с ожирением риск тяжелых заболеваний печени существует уже в юности, тип и величина этого риска требуют дальнейшего уточнения. В настоящем исследовании сбор данных проводился только в исходной точке, а изменения массы тела или других факторов риска в течение периода наблюдения не фиксировались. Алкоголь и курение были более сильными факторами риска, чем избыточная масса тела или ожирение сами по себе, между тем можно предполагать заметные изменения в воздействии этих факторов риска с возрастом, при длительном наблюдении. Несмотря на аргумент, что начало курения в зрелом возрасте нехарактерно (большинство начинают курить в позднем подростковом возрасте), употребление алкоголя в зрелом возрасте часто возрастает. Кроме того, неизвестно распределение жира в этой когорте молодых призывников. У лиц с избыточной массой тела распределение жира сильнее коррелирует с кардиометаболическим риском, чем общая масса жира как таковая [9]. Если это верно и для заболеваний печени [10, 11], то ожирение не полностью характеризует риск тяжелого поражения печени; распределение жира, если оно меняется в течение жизни, может оказывать значительное влияние на этот риск. Состояние сердечно-сосудистой системы служит независимым предиктором последующей ТСПП. Но опять же состояние сердечно-сосудистой системы с высокой вероятностью может измениться в течение периода наблюдения, как отражение избранного человеком образа жизни.
Также из-за особенностей сбора данных в исследовании отсутствует информация о динамике массы тела у участников. Однако это не должно значительно изменить результаты, представленные Hagstrom et al. Очевидно, что многие взрослые люди с ожирением могли не иметь ожирения в позднем подростковом возрасте. В обсервационном итальянском исследовании у лиц с ожирением, начинающих программу похудения, 41 % мужчин (медиана возраста 46 лет) сообщили, что в 20 лет они имели нормальную массу тела, тогда как 39 % имели избыточную массу тела и только 20 % — ожирение во время военной службы [12]. В исследовании питания и здоровья членов Американской ассоциации пенсионеров участники, имевшие в 18 лет нормальную массу тела, значительно набирали ее к 50 годам [13] и набор массы тела коррелировал со смертностью. Следует отметить, что ранний набор массы тела несет больший риск смерти, чем набор массы тела в зрелом возрасте. Тем не менее целью исследования Hagstrom et al. было выявить роль избыточной массы тела и ожирения в детстве в развитии ТСПП в дальнейшей жизни. Во всяком случае, последующий набор массы тела у 18–20-летних призывников без избытка массы тела снижает оценку влияния раннего ожирения на исходы, связанные с печенью, в дальнейшей жизни. Не менее важно, что динамика массы тела, по-видимому, не является двунаправленной: в популяционной программе надзора за факторами риска 32 % мужчин с нормальной массой тела (средний возраст 31 год) перешли в группу избыточной массы тела 10 лет спустя и 19 % продвинулись от избыточной массы тела к ожирению [14], но только у 9,5 % участников, имевших избыточную массу тела или ожирение вначале, масса тела вернулась к норме.
К сожалению, исследование Hagstrom et al. не предоставляет никакой информации о ГЦР — страшном осложнении хронического поражения печени, на которое может влиять длительное ожирение [15]. Есть несколько работ, связывающих ожирение в начале жизни с риском ГЦР через несколько десятилетий. Так, исследование у копенгагенских школьников в возрасте 7–13 лет показало, что ожирение в детстве повышает риск ГЦР 30 лет спустя [16]. В американском исследовании анамнез ожирения в раннем зрелом возрасте (около 25–45 лет) чаще отмечался в случаях ГЦР, чем в контрольной группе [17]. Эта связь не зависела от сахарного диабета. Однако это исследование было основано на воспоминаниях пациентов о своей массе тела в далеком прошлом — несовершенный метод, подверженный ошибке памяти. Если бы описываемое шведское исследование собрало значимые данные о ГЦР, как и любых других видах злокачественных новообразований, не связанных с ожирением [15], его результаты были бы более показательны.
Каково значение результатов, полученных Hagstrom et al.? Хронические заболевания печени прогрессируют медленно, и до развития цирроза обычно проходят десятилетия. При заболеваниях, таких как НАСГ или хронический гепатит C, выраженный фиброз или цирроз отмечаются у молодых людей крайне редко, в то же время возраст старше 50 лет — один из главных факторов риска фиброза [18–20]. Как экспериментальные, так и клинические данные показывают, что с возрастом фиброгенез усиливается [21]. В свете этих фактов избыточная масса тела или ожирение у детей и подростков могут не вызывать таких опасений, как у взрослых. Многие врачи переоценивают способность детей с избыточной массой тела нормализовать ее в подростковом или юношеском возрасте. Настоящее исследование показывает, что ожирение имеет значение даже в юном возрасте и что оно ведет к повышенному риску тяжелых осложнений со стороны печени через несколько десятков лет (рис. 1). Это дает еще одну причину бороться с ранним ожирением, т. к. избыточная масса тела (и связанные с ней сопутствующие заболевания) ведет к значительной заболеваемости и смертности, связанным с печенью. Чем обусловлена связь между ранним ожирением и последующими заболеваниями печени, до конца неясно. Ускоряет ли раннее ожирение развитие ТСПП или оно просто повышает ее риск в зрелом возрасте? В настоящее время выраженный цирроз и ГЦР возникают относительно поздно, на 7-м и 8-м десятках лет: по сообщениям из Италии, Англии и Японии, средний возраст на момент диагноза ГЦР колеблется от 68 до 72 лет [22–24]. Если раннее ожирение ускоряет развитие ТСПП и ГЦР, оно станет значительным дополнительным социальным бременем. В работе Hassan et al. ожирение в 25-летнем возрасте ускоряло развитие ГЦР на 4 года (по сравнению с нормальной массой тела в этом возрасте), а ожирение в 30-летнем возрасте — на 5 лет [17]. Интересно, что в исследовании Hagstrom et al. ТСПП развивалась в среднем через 24,7 года наблюдения, что соответствует возрасту участников 45 лет. Это подтверждает гипотезу о повышенном риске в молодом возрасте. Последствия в виде потерянных лет жизни и трудоспособности могут быть существенными. Если эпидемия ожирения у детей и подростков означает рост ранней заболеваемости НАСГ, тяжелый НАСГ перестанет быть болезнью пожилых.
В заключение подчеркнем, что разрушительное влияние ожирения на печень следует воспринимать серьезно. Врачи, участвующие в борьбе с ожирением, хорошо знают, насколько она трудна и что лишь меньшинство пациентов способно удержать результат без хирургических вмешательств. Недавние европейские рекомендации по неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) включают борьбу с ожирением как приоритет для снижения бремени НАЖБП в обществе [5], но эта борьба не зависит от гепатологов. Необходимы стратегии, разработанные на популяционном уровне, для борьбы с ожирением у детей и молодежи в надежде, что так мы сможем снизить кумулятивную частоту тяжелых заболеваний печени позже, в зрелом возрасте.
2146
Не стесняйтесь задавать вопросы - это не больно)))
