Исследования в лечении гепатита B

[kargyraa]

Всерьёз рассуждать о сравнительной "онкогенности" той или иной ВГВ-терапии можно будет только в случае доступности принципиально новых классов препаратов, воздействующих не только на синтез частиц Дэйна, но и на другие этапы сборки вируса вплоть до формирования кзкДНК, что в перспективе обеспечит более полное, надёжное (безрецидивное) излечение, чем ныне встречающиеся вирусная супрессия и даже "функциональное" излечение. Однако на сегодняшний день недоступны ни полное излечение ВГВ, ни рутинные тест-системы на такое излечение.

[MapaT]

Я бы избегал лишний раз цитировать эту одиозную информацию, пусть даже и опубликованную на конференции EASL

Какую информацию цитировать - я бы хотел решать самостоятельно, ибо несет она исключительно ознакомительный характер (согласно дисклеймеру выше).

если моё предположение верно

Боюсь, что не совсем, судя по анонсам к конференции:

Анализ включал взрослых с хроническим гепатитом В, которые наблюдались во всех государственных больницах и клиниках Гонконга и которые лечились TDF или энтекавиром в течение не менее шести месяцев в период с января 2008 года по июнь 2018 года. Люди, которые уже имели ГЦК или другие виды рака в начале исследования были исключены. Так же были исключены люди с ко-инфекцией гепатита С, гепатита D или ВИЧ и те, кто ранее лечился интерфероном или другими нуклеозидными / нуклеотидными противовирусными препаратами.

Хотя, справедливо было бы отметить, что имеются ограничения по исследованию, но схожие результаты были продемонстрированы и в других работах. И кстати, ранее я уже упоминал об этих ограничениях. Ознакомиться можно здесь:
viewtopic.php?p=1544519#p1544519

P.S Прошу модераторов вынести обсуждения по рискам ГЦК в соответствующую тему (исследования в лечении гепатита В).

[Yugo69]

MapaT,

[kargyraa]

Хотя, справедливо было бы отметить, что имеются ограничения по исследованию, но схожие результаты были продемонстрированы и в других работах. И кстати, ранее я уже упоминал об этих ограничениях. Ознакомиться можно здесь:
viewtopic.php?p=1544519#p1544519

По указанной Вами ссылке - два исследования по вероятности ГЦК на нюках: в одном из них сравнивают ТДФ с не-ТДФ (энтекавир - только у 55% в когорте не-ТДФ), и лишь во втором имеется прямое сравнение ТДФ и энтекавира - в обоих исследованиях "онкогенность" энтекавира выше, чем тенофовира, на 65%. Остаётся открытым вопрос о причинах подобного результата, и здесь, возможно, что-то прояснило бы наличие контрольной группы HBsAg-позитивных людей с неопределяемой ВН, которые никогда не находились на терапии. Увы, контрольной группы в исследованиях нет.
Но даже если, согласно результатам двух предыдущих исследований, энтекавир в сравнении с тенофовиром повысил риск развития ГЦК на 65% (механизм возрастания риска неизвестен), то ныне тиражируемые одиозные данные говорят о якобы 600%-ном росте риска ГЦК на энтекавире, что не лезет ни в какие ворота! (7,0% vs, 1,1% за 5 лет!)
Если в сравнении с тенофовиром энтекавир действительно повышает риски ГЦК аж в 7 раз, то почему ни AASLD, ни EASL, ни ВОЗ ещё не исключили энтекавир из схем ВГВ-терапии первой линии? Почему молчит чувствительная к информации о различных рисках от приёма медикаментов US FDA? Инфа о 7-кратном росте риска ГЦК на энтекавире - это ж бомба, которая должна была бы породить невиданный скандал с волной судебных тяжб! А по факту имеем отдельно взятый доклад с одиозными цифрами, на который ни один регулятор не отреагировал.

[MapaT]

kargyraa, Не тиражируемых мной, не нужно передергивать. Повторю: я размещаю данные из опубликованных источников, на открытом форуме (не в ЛС), где все участники имеют возможность высказать свою точку зрения.

Ранее Вы предположили, что причиной таких результатов может быть предшествующее лечение другими NUCs, однако это утверждение было опровергнуто, теперь же Вы взялись утверждать, что энтекавир САМ ПО СЕБЕ увеличивает риск ГЦК на 600%, применяете термин "онкогенность". На самом деле, речь шла о сравнении двух исследуемых групп (на слайде) без корректировки по количеству, многовариантного анализа, балансировки базовых клинических характеристик пациентов между двумя группами, для их адекватного сопоставления. Но суть от этого осталась прежней, после поправки статистически значимый отрыв по кумулятивной вероятности развития ГЦК сохранился для данной азиатской выборки. Зачем они презентовали именно тот слайд, без поправок - непонятно. И это действительно не хорошо.

Как бы то ни было, результаты прошлого корейского когортного исследования были воспроизведены в этом исследовании.

[img]http://www.natap.org/2019/images/041919/041919-1/0418198.gif[/img]
[img]http://www.natap.org/2019/images/041919/041919-1/0418199.gif[/img]

тиражируемые одиозные данные говорят о якобы 600%-ном росте риска ГЦК на энтекавире, что не лезет ни в какие ворота! (7,0% vs, 1,1% за 5 лет!)

Есть разница между понятием кумулятивной частотой и абсолютной (фактической):

Без корректировки по группам:

При среднем сроке наблюдения 6 лет у 8 из 1309 пациентов (0,6%) с TDF развилась ГЦК по сравнению с 1386 из 28041 (4,9%) пациентами с ETV.

5-летняя кумулятивная частота ГЦК составила 7,0% (95% ДИ 6,6-7,3) в группе ETV против 1,1% (95% ДИ 0,5-2,3). Авторы отметили, что эта связь оставалась устойчивой в весовом анализе предрасположенности (скорректированный SHR 0,36, 95% ДИ 0,16-0,80, P = 0,013).

Если в сравнении с тенофовиром энтекавир действительно повышает риски ГЦК аж в 7 раз, то почему ни AASLD, ни EASL, ни ВОЗ ещё не исключили энтекавир из схем ВГВ-терапии первой линии?

Он не повышает их сам по себе. Риски создает хроническая HBV инфекция, вопрос в том, на сколько более эффективен TDF в снижении рисков.
Представленных данных, очевидно, недостаточно для изменения действующих парадигм. Можно прочесть комментарии функционеров EASL ILC 2019 на этот счёт:

MedPage Today спросила модератора пресс-конференции EASL Франческо Негро, доктора медицины, из Университетской больницы Женевы, переключит ли он своих пациентов с ETV на TDF, Негро ответил с осторожностью:

«Это сложный вопрос, потому что теперь у нас есть два набора данных, указывающих на эту [разницу с TDF]. Я не знаю ответа на этот вопрос; пока слишком рано», - сказал он.

Грегори Дор, MBBS, доктор философии, из Университета Нового Южного Уэльса в Сиднее, не участвовал в исследовании, но включил некоторые предостережения.

«Очень небольшая часть пациентов принимала тенофовир, и, по-видимому, у них был другой уровень дохода, чем у пациентов, принимавших энтекавир», - сказал он. «Могут быть и другие факторы, которые не были проверены в анализе баллов предрасположенности - например, потребление алкоголя, что является важным фактором риска, и есть много других факторов, требующих дальнейшего изучения».

Yip (автор исследования) процитировал постерную презентацию EASL Стюарта С. Гордона, доктора медицины, из больницы им. Генри Форда в Детройте, и коллег, которые обнаружили, что риск ГЦК у пациентов, получавших TDF по сравнению с ETV, может варьироваться в зависимости от расы. В частности, группа Гордона обнаружила тенденцию к снижению риска у азиатских пациентов, что согласуется как с корейским исследованием, так и с данными группы Yip и соавторов.

Yip сказал, что различия могут быть связаны с иммунологией или, возможно, причина более вирусологическая, где «TDF, возможно, быстрее очищает вирус».

В настоящее время ETV и TDF одинаково рекомендуются в качестве первой линии лечения хронического гепатита В, отмечают авторы. Негро добавил, что «я не думаю, что мы готовы включить эти данные в руководящие принципы, но мы будем очень внимательно следить за этими данными».

Источник: https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/easl/79223

З.Ы О чем я писал ранее (рассовые расхождения имеют значение).

[Scrooge805]

Извиняюсь за неправильно выложенные ссылки изображения. Только увидел что есть кнопка "Добавить файлы"

Отправляю перевод с ILC2019

Извиняюсь за качество перевода, как гугл сделал. Всего 12 страниц, по мере возможности выложу все.


1. Myrcludex B с PEG-интерфероном α 2a: безопасность и эффективность у пациентов с хронической коинфекцией HBV / HDV в исследовании фазы 2 (MYR203)

ФОН И ЦЕЛИ
Myrcludex B (MyrB, Bulevirtide) - первый в своем классе ингибитор проникновения инфекции HBV / HDV
В исследовании фазы 2 MYR202, монотерапия MyrB привела к снижению РНК HDV и улучшению уровня ALT
Сообщалось о данных об окончании лечения из 48-недельного комбинированного исследования MyrB ± PegIFN ± 2a (MYR203) 1
Здесь представлены данные последующего наблюдения за 24-недельный период лечения.

Первичная конечная точка: необнаружимая сывороточная РНК HDV на 72 неделе (w72)
Вторичные конечные точки: нормализация ALT, комбинированный ответ на лечение * и снижение HBsAg> 1 log10

2. Myrcludex B с PEG-интерфероном α 2a: безопасность и эффективность у пациентов с хронической коинфекцией HBV / HDV в исследовании фазы 2 (MYR203)

РЕЗУЛЬТАТЫ
Безопасность: MyrB был хорошо переносим, с 155 AE, связанными с лекарственными средствами, до w72 (легкий n = 122, умеренный n = 28, серьезный n = 5), в основном увеличенное общее количество желчных солей
Большинство АЕ (n = 524) связано с PegIFNα2a
Все дела разрешены; соли желчных кислот вернулись к исходному уровню к контрольной неделе 50
Два SAE (анальный свищ и проктит), не связанные с MyrB, произошли у 1 пациента с группой B в последующем наблюдении.
Эффективность: MyrB + PegIFNα2a индуцировал значительное усиление ответа РНК HDV
У 40% (12/30) пациентов была обнаружена РНК HDV на 72 неделе
2 мг MyrB + PegIFNα2a индуцирует HBsAg-ответ у HBeAg-отрицательных пациентов на 72 неделе
40% пациентов испытывали HBsAg-ответ
В этой группе 27% потеряли HBsAg и 20% сероконвертировали

ЗАКЛЮЧЕНИЕ В отличие от монотерапии PegIFN ± 2a, MyrB + PegIFN ± 2a продемонстрировали высокие показатели подавления РНК HDV. Потеря HBsAg была достигнута у 27% пациентов, что указывает на потенциальную роль MyrB в будущих схемах лечения HBV

3. Тенофовир лечение имеет меньший риск гепатоцеллюлярной карциномы, чем энтекавир у пациентов с хроническим гепатитом B

ФОН И ЦЕЛИ ‌
TDF и ETV обладают сильным противовирусным действием на гепатит B и рекомендуются в качестве первой линии для лечения ХГВ
Цель: сравнить TDF и ETV по риску ГЦК в когорте CHB по всей территории.

МЕТОДЫ
Взрослые пациенты с ХГВ, первоначально получавшие ЭТВ или TDF в течение ≥6 месяцев между 01 / 2008–06 / 2018
Данные амбулаторного лечения всех государственных больниц и клиник Гонконга
Исключения: пациенты с раком или LT до или в течение первых 6 месяцев лечения
Пропущенные данные заменяются MI на цепочечные уравнения, затем PS взвешивается для баланса клинических характеристик BL


РЕЗУЛЬТАТЫ
Выявлено 29 350 больных ХГБ (средний возраст 52,9 ± 13,2 года; 63,7% мужчин)
1 309 (4,5%) и 28 041 (95,5%) впервые получили TDF и ETV соответственно
В среднем через 3,6 года FU, у 8 (0,6%) TDF и у 1386 (4,9%) пациентов, получавших ETV, развился ГЦК
TDF связан с более низким риском ГЦК, чем ETV *

* До (aHR 0,36, p = 0,042) и после MI с (взвешенным HR 0,36, p = 0,013) и без (aHR 0,32, p = 0,002) PS-взвешивания. Yip TCF и соавт. ILC 2019; LB-03

4.

5. Промежуточные результаты по безопасности и эффективности программы фазы 2a ABI-H0731 + Nuc-терапии у пациентов, не получавших лечение, и у пациентов с ХГБ, получавших лечение и подавленных

ФОН И ЦЕЛИ •
Нукс - стандарт заботы (SOC) для CHB
Но достичь низких показателей устойчивого ответа от терапии
Новый основной ингибитор ABI-H0731 (731) продемонстрировал сильную активность против HBV в течение 28 дней в качестве монотерапии
731 + Nuc combo оценивается в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 2а у пациентов с ХГБ и F0-2 фиброзом


study 201
Исследование 201
47 HBeAg + / 26 HBeAg- Пациенты на SOC Nuc терапии

Анализ
Клинические лаборатории, безопасность и ПК
Биомаркеры HBV
Первичные конечные точки эффективности
Log10 снижение HBsAg / HBeAg на 24 неделе


study202
Исследование 202
25 пациентов с TN HBeAg + виремией

Анализ
Клинические лаборатории, безопасность и ПК
Биомаркеры HBV †
Первичные конечные точки эффективности
Log10 снижение ДНК ВГВ в 12 и 24 недели

[Scrooge805]

6. Промежуточные результаты по безопасности и эффективности программы фазы 2a ABI-H0731 + Nuc-терапии у пациентов, не получавших лечение, и у пациентов с ХГБ, получавших лечение и подавленных


РЕЗУЛЬТАТЫ
Регистрация завершена в обоих исследованиях
Мало TEAEs или лабораторных отклонений; как правило, мягкий или умеренный
3 AEs (сыпь) «возможно связаны» или «связаны» с лечением
Ни у кого не было связанных системных симптомов, и никто не требовал прерывания лечения
Нет прекращений из-за AE или ALT вспышек
Значительно большее снижение виремии ВГВ (ДНК / РНК) наблюдается при комбинированной терапии
У отдельных людей отмечалось снижение уровня HBeAg и HBsAg, но нельзя сделать значимых выводов относительно снижения антигенов в этот ранний промежуточный момент времени.

ВЫВОДЫ Промежуточные данные свидетельствуют о том, что ABI-H0731 + Nuc хорошо переносился в течение периода дозирования и продемонстрировал раннее и усиленное противовирусное действие в подавлении уровней ДНК HBV и РНК HBV в большей степени, чем при терапии Nuc. Эти промежуточные данные подтверждают использование КИ в схеме следующего поколения в качестве потенциального прогресса в лечении

7. Коинфекция HDV изменяет иммунопротеасомный профиль гепатоцитов, инфицированных HBV, что приводит к повышению узнавания CD8 T-клеток

ФОН И ЦЕЛИ ‌
Иммунологическая терапия с помощью сконструированных вирус-специфических Т-клеток может уничтожить гепатоциты, инфицированные HBV / HDV; влияние HDV на распознавание Т-клеток неизвестно
Цель: проанализировать, как HDV изменяет представление антигена HBV в T-клетках CD8, и проверить антивирусную эффективность сконструированных T-клеток у коинфицированных HBV / HDV гуманизированных химерных мышей

МЕТОДЫ
Т-клеточный эпитоп HBV CD8: комплексы MHC измеряли одновременно со специфическими для РНК HDV пробами Primeflow на PHH, инфицированном только HBV или HBV / HDV
Антитела и CD8 Т-клетки, специфичные к ядру или оболочке HLA-A0201-рестриктированные эпитопы HBV

Дифференциально экспрессируемые гены при инфекции HDV, характеризуемые с использованием технологии Nanostring
Перенос адоптивных Т-клеток in vivo мышам, коинфицированным HBV / HDV *, заселенным HLA-A02-совместимым PHH
HBV-специфичные TCR T-клетки были сконструированы с использованием электропорации мРНК TCR на T-клетках здоровых и хронически инфицированных HDV субъектов.

8. Коинфекция HDV изменяет иммунопротеасомный профиль гепатоцитов, инфицированных HBV, что приводит к повышению узнавания CD8 T-клеток

1. Т-клеточные эпитопы HBV CD8 не ингибируются инфекцией HDV, причем эпитоп Env183 значительно повышен

2. Улучшенное распознавание HBV Env183-специфичных CD8 Т-клеток и активация мишеней HBV / HDV

3. Введение специфичных для HBV Env183 Т-клеток гуманизированным HBV / HDV мышам быстро снижает HDV и вирусную гепатит В

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Способность HDV активировать иммунопротеасомную активность в гепатоцитах, инфицированных HBV, и стимулировать презентацию эпитопов HBV, происходящих из оболочки, поддерживает терапевтическое использование специфичных для оболочки HBV TCR-клеток при коинфекции HBV / HDV.

9. Ленвервимаб, mAb против HBsAg, может вызывать устойчивую потерю HBsAg на мышиной модели с хроническим гепатитом B

ФОН И ЦЕЛИ ‌
Устойчивая потеря HBsAg считается маркером функционального излечения при HBV
Поскольку известно, что HBsAg подавляет иммунные ответы HBV, это исследование предположило, что удаление HBsAg может привести к восстановлению иммунного ответа.

МЕТОДЫ
Терапевтический потенциал суррогатного ленвервимаба (sLenvervimab) оценивали на модели мышей CHB на основе ИЧР.

РЕЗУЛЬТАТЫ •
Устойчивая потеря HBsAg в течение 6 месяцев наблюдалась после окончания лечения sLenvervimab у 5/12 мышей (41,7%)
Репликация HBV и гепатоциты HBcAg + практически не выявляются
Наблюдалось> 1 log снижение количества копий инъецированной ДНК (pAAV-HBV1.2 *) и на уровне, сопоставимом с мышами с самоограничением
IHC показал инфильтрацию лимфоцитов и структурные изменения гепатоцитов, напоминающие баллонную дегенерацию
Повышенная регуляция воспалительных маркеров, таких как Кокс-2, интерлейкин-1ОІ и простагландин Е2
Статистически значимое умеренное - умеренное увеличение ALT
Существование защитного иммунитета было подтверждено дальнейшими экспериментами по заражению мышей с потерей HBsAg
60% показали иммунитет против 0% HBsAg-персистентных мышей

10.

ВЫВОДЫ Удаление HBsAg с помощью Lenvervimab привело к восстановлению иммунного ответа на HBV. Устойчивая потеря HBsAg была достигнута путем элиминации гепатоцитов HBV +. Это исследование дает подтверждение концепции Ab-терапии для функционального лечения ХГВ.

[Scrooge805]

11. Краткосрочная РНК-интерференционная терапия при хроническом гепатите B с использованием JNJ-3989 приводит у большинства пациентов к порогу HBsAg <100 МЕ / мл

ЦЕЛИ
Изучить влияние 3 доз JNJ-3989 (ранее ARO-HBV) на снижение HBsAg ниже определенных пороговых значений

МЕТОДЫ
Пациенты с хроническим HBV получали 3 дозы SC JNJ-3989 еженедельно в месяц вместе с ETV или TDF
Уровни HBsAg были оценены у пациентов, которые имели данные HBsAg ≥24 недель (n = 40)
Безопасность и переносимость были оценены у всех пациентов в этих группах (n = 56)

РЕЗУЛЬТАТЫ
JNJ-3989 хорошо переносился
JNJ-3989 уменьшал вирусные продукты у HBeAg + и HBeAg-, NUC опытных или наивных пациентов
HBsAg был снижен следующим образом:
До <100 МЕ / мл в 88%
≥1 Log10 МЕ / мл в 100%
Оба порога были связаны с повышенной вероятностью клиренса HBsAg при прекращении лечения NUC1

12.

ВЫВОДЫ
JNJ-3989 обладает характеристиками, желательными для краеугольной терапии в конечных схемах, направленных на сероочистку HBsAg у пациентов с хронической инфекцией гепатита В




Ничего нового, как ждали так и будем ждать и получать новые порции новостей что движемся в правильном направлении))
получается всего 3 новых препарата анонсировали:

1. ABI H
2. Lenvervimab на мышах
3. и кажется какой то китайский JNJ3989

[kargyraa]

теперь же Вы взялись утверждать, что энтекавир САМ ПО СЕБЕ увеличивает риск ГЦК на 600%, применяете термин "онкогенность"

Я как раз не берусь это утверждать. Я, напротив, офигеваю от подобных результатов публикуемых исследований.
Вот здесь обсуждается именно самостоятельная "онкогенность" энтекавира:
http://www.natap.org/2019/EASL/EASL_47.htm
Entecavir was shown to be carcinogenic in mice and rats when administered at doses higher than those used in humans.22 It was also shown to potentially incorporate into the human genome, which may contribute to a putative mechanism of carcinogenicity, especially if the embedded genomes have higher error rates during subsequent rounds of replication.23-25 These data raise concern about the carcinogenic potential of entecavir even at clinical doses during long-term treatment, especially in patients with cirrhosis who have increased chromosomal instability of hepatocytes.26,27
Было показано, что энтекавир является канцерогенным для мышей и крыс при введении в дозах, превышающих дозы, используемые у людей 22. Также было показано, что он потенциально может включаться в геном человека, что может способствовать предполагаемому механизму канцерогенности, особенно если встроенные геномы имеют более высокие показатели ошибок во время последующих циклов репликации. 23-25 ​​Эти данные вызывают обеспокоенность по поводу канцерогенного потенциала энтекавира даже в клинических дозах при длительном лечении, особенно у пациентов с циррозом печени, у которых повышена хромосомная нестабильность гепатоцитов. 26,27

Далее в статье делается вообще шикарный вывод, что само по себе подавление вирусной ДНК, декларируемое в качестве цели поддерживающей ВГВ-терапии нюками, не имеет однозначной клинической ценности:
Nevertheless, given that HBV replication itself is a strong independent risk factor for HCC, assessing the carcinogenic potential of entecavir should be balanced by considering its protective role against HCC development via suppression of HBV replication. Many observational studies and meta-analyses have shown that in patients with CHB, entecavir therapy significantly reduced HCC risk compared with no treatment.18,22,28 However, a previous cohort study demonstrated that HCC risk with entecavir was not lower than that with lamivudine.7 Nonetheless, the effect of entecavir on HCC risk would be better compared with tenofovir because both drugs have similar potencies in suppressing HBV replication.
Тем не менее, учитывая, что репликация HBV сама по себе является сильным независимым фактором риска для ГЦК, оценка канцерогенного потенциала энтекавира должна быть сбалансирована с учетом его защитной роли в отношении развития ГЦК посредством подавления репликации HBV. Многие обзорные исследования и мета-анализы показали, что у пациентов с ХГБ терапия энтекавиром значительно снижала риск ГЦК по сравнению с отсутствием лечения. 18,22,28 Однако в предыдущем когортном исследовании было показано, что риск ГЦК на энтекавире был не ниже, чем на более слабом ламивудине.

In considering HBV therapy as prevention of HCC, a critical question remains. How important is the achievement and maintenance of undetectable HBV DNA during treatment? In terms of HCC risk, natural history studies show that HCC risk is highest among those with HBV DNA levels of 200 000 IU/mL or higher
Рассматривая терапию ВГВ как профилактику ГЦК, остается важный вопрос. Насколько важно достижение и поддержание необнаружимой ДНК HBV во время лечения? Что касается риска ГЦК, исследования естественной истории показывают, что риск ГЦК является самым высоким среди тех, у кого уровень ДНК ВГВ составляет 200 000 МЕ / мл или выше

Спустя 13 лет с регистрации энтекавира учёные сделали "каминг-аут", что осознанно рекомендуют для предотвращения ГЦК у ВГВ'шников канцерогенный энтекавир, поскольку польза от подавления энтекавиром вирусной нагрузки, выражающаяся в снижении рисков ГЦК, якобы перевешивает над собственной канцерогенностью препарата.
Вот только эти признания начались в 2016 г., что удачно совпало с истечением в США патентной защиты на энтекавир и с регистрацией ТАФ. Вот если на момент истечения патентов на ТАФ сам ТАФ ещё останется актуальным, мы и про него много гадостей прочитаем.

Из всего этого можно сделать такой вывод: бешникам, не имеющим железобетонных показаний к терапии, пить нюки не надо - ни "безопасный" ТАФ, ни "нефротоксичный" ТДФ, ни "канцерогенный" энтекавир. Клинически обоснованная величина вирусной нагрузки, которую следует подавлять нюками, начинается от 200 000 МЕ/мл, а рекомендации EASL/AASLD/ВОЗ, требующие во что бы то ни стало подавлять ВН>2 000 .. 20 000 МЕ/мл, пишутся с учётом интересов патентодержателей фармпрепаратов, жаждущих впарить свои леки как можно большему числу клиентов-пациентов. При 2000<ВН<200000 МЕ/мл решение о старте терапии нюками не стоит принимать, руководствуясь одной лишь вирусной нагрузкой, в отрыве от других факторов. Всегда стоит учитывать, что наиболее полную информацию о серьёзных отложенных побочках того или иного медикамента возможно получить не ранее истечения на него патентной защиты в США.
В сухом остатке, при наличии железобетонных показаний к терапии по крайней мере HBeAg-негативный, ранее не леченный нюками бешник может принимать любой из трёх рекомендованных нюков (ETV, TDF, TAF): всё равно ни один из них от гепатита Б не избавит, а их полезность/вред плюс-минус одинаковы.

[Scrooge805]

А о каком проценте развития гцк идет речь? Допустим 100 хуманов с стандартной патологией хгв для пвт. Условно у всех 100 хум >20 000 ME. Гцк может зависеть от других факторов не только от hbv dna?

Допустим от статуса Hbe, самого количества антигена, фиброза, группы крови, состояния селезенки, желчи, почек

Почему исследователи зациклились на каких то 5% развития гцк? Может ошибаюсь. 5% разве должны быть основанием для отказа от нюков и запрещению препарата в глобальном масштабе?

[kargyraa]

Далее из той же статьи
http://www.natap.org/2019/EASL/EASL_47.htm

The hypothesis that ETV may be procarcinogenic is based on preclinical studies in mice and rats treated with high-dose ETV; there are no human correlative data to support this. Indeed, if this were the case, one would have expected to see increasing rates of HCC with increasing duration of drug exposure; a feature not seen in this cohort or others.5,6,14 The study by Choi et al with just over 4 years of follow-up data does not provide a yearly HCC incidence, but visual inspection of the survival curves in ETV-treated patients suggests that the rate of incident HCC is not increasing. Another Korean cohort of almost 2000 patients treated with ETV showed that the annual HCC incidence in the first 5 years of treatment was similar to the rate after 5 years of ETV exposure (2.29% vs 1.66%, P = .22).14 Additionally, in a cohort of over 1900 white patients with CHB undergoing long-term treatment with either ETV or TDF with a median follow-up of 6 years, HCC incidence was similar beyond 5 years in those without cirrhosis, while there was a significant decrease in HCC incidence after 5 years of therapy in those with cirrhosis at baseline.6 Thus, there is no clinical support for a procarcinogenic tendency with ETV, and the biologic underpinnings of the observed difference in HCC rates between ETV and TDF remain obscure.
Гипотеза о том, что ETV может быть проканцерогенным, основана на доклинических исследованиях на мышах и крысах, получавших высокие дозы ETV; нет никаких соответствующих человеческих данных, подтверждающих это. Действительно, если бы это было так, можно было бы ожидать увеличения частоты ГЦК с увеличением продолжительности воздействия лекарства; особенность, не замеченная ни в этой, ни в другой когорте. 5,6,14 Исследование, проведенное Choi и соавторами с более чем 4-летними данными наблюдения, не обеспечивает ежегодную частоту возникновения ГЦК, но визуальный осмотр кривых выживаемости у ETV-леченнных пациентов предполагает, что частота возникновения ГЦК не увеличивается. Другая корейская когорта из почти 2000 пациентов, получавших ETV, показала, что годовая частота ГЦК в первые 5 лет лечения была аналогична частоте после 5 лет воздействия ETV (2,29% против 1,66%, P = .22) .14 Кроме того, в когорте из более чем 1900 белых пациентов с ХГБ, проходящих длительное лечение с помощью ETV или TDF со средним периодом наблюдения 6 лет, частота ГЦК была сходной за 5 лет у пациентов без цирроза,

Почему исследователи зациклились на каких то 5% развития гцк? Может ошибаюсь. 5% разве должны быть основанием для отказа от нюков и запрещению препарата в глобальном масштабе?

Так всё указано выше. Половина мирового дохода фармкомпаний приходится на рынок США, где из трёх рекомендованных для терапии ВГВ нюков (энтекавир, ТДФ, ТАФ) только у ТАФа сохраняется патентная защита, в то время как энтекавир и ТДФ поступают в дженериках из Индии. Цель вовремя появившихся исследований о "канцерогенности" энтекавира - отрезать дженерирующих его индусов от американского фармрынка ВГВ-терапии, зачистив "поляну" под гиладовский ТАФ. А мы тут, на форуме, с умным видом обсуждаем эти дохлые абсолютные цифры риска ГЦК на той или иной тере.
Вот только в регуляторах (той же US FDA) и страховых компаниях не дураки сидят: они хорошо знают мотивацию подобных публикаций, при этом имеют противоположную фармгигантам цель - минимизировать расходы на медикаменты. Если американская медстраховка закупает индийский дженерик энтекавира в разы дешевле гиладовского ТАФа, то рассказами про канцерогенность энтекавира страховщиков так просто не запугаешь, даже если под этими рассказами есть некоторые основания.

[Scrooge805]

Теперь все понятно)) это рынок. Успей урвать побольше нагадив другим. А когда заканчивается патентная защита у TAF? Индусы смогут технически клепать тафы?

получается etv taf tdf это три разных направления в политике нюков с разными разработчиками и патенты принадлежат конкурирующим фармам, и каждый пытается впаривать свой товар доказывая что его препарат лучше чем другие?

С такими темпами еще не скоро дождемся нормального препарата против Б, когда все разработчики будут друг другу палку в колеса совать. Надежда на страны которые не так сильно зависят от бравых джи ай.(сша). Допустим китай, иран, индия.

[kargyraa]

А когда заканчивается патентная защита у TAF?

В США - в 2032 г. К этому времени как раз поспеет полностью излечивающая безнюковая терапия.

Индусы смогут технически клепать тафы?

Они их уже клепают - по лицензии Gilead для стран Третьего мира. Много форумчан пьют индийский ТАФ. Однако индусы не имеют права легально распространять дженерики ТАФа в США (да и в РФ ).

получается etv taf tdf это три разных направления в политике нюков с разными разработчиками и патенты принадлежат конкурирующим фармам, и каждый пытается впаривать свой товар доказывая что его препарат лучше чем другие?

ТДФ и ТАФ - два разных пролекарства тенофовира, который изначально не имел таблетированной формы. Патенты на ТАФ и ТДФ принадлежат Gilead - просто патентная защита ТДФа истекла, потому все усилия Gilead направлены на продвижение ТАФа.

[Scrooge805]

Получается тенофовир в таблетках первыми наклепали индусы и пустили на черный рынок (т.е для стран 3 мира). А нетаблетированный исходный тенофовир изначально в иньекционной форме предусматривался?

[ajrat]

Извиняюсь за неправильно выложенные ссылки изображения. Только увидел что есть кнопка "Добавить файлы"

Вы бы как бы отсеивали информацию.Тема по Мирке и статьям по HBV/HDV существует viewforum.php?f=84