Препараты разрабатываемые против ВГВ

[Hrom]

Да taf

Подскажите что такое taf, tdf?

[Геннадий82]

tdf Тенофовир дизопроксила фумарат
taf Тенофовира алафенамид фумарат

последний при намного меньших концентрациях (25мг против 300мг TDF) легко попадает туда, куда нужно, и вызывает меньше побочек.

[Hrom]

tdf Тенофовир дизопроксила фумарат
taf Тенофовира алафенамид фумарат

последний при намного меньших концентрациях (25мг против 300мг TDF) легко попадает туда, куда нужно, и вызывает меньше побочек.

Спасибо за информацию. .
Я так понимаю индийские дженерики этих препаратов народ заказывает на этом форуме для лечения геп С. И некоторые энтузиасты пытаются им лечить геп B.

[Pacha33]

Я конечно понимаю что Молдова это почти Кавказ. Но антиген исчез.есть мнения?

Большинство пациентов с хроническим гепатитом В, обработанных полимером нуклеиновой кислоты (REP 2139 или REP 2165) плюс тенофовир и пегилированный интерферон, смогли достичь «функционального контроля» вируса гепатита B (HBV) в течение по меньшей мере шести месяцев после прекращения лечения, согласно на позднюю презентацию плаката на встрече Liver в 2017 году AASLD в прошлом месяце в Вашингтоне, округ Колумбия. Большинство участников исследования добились подавления ДНК HBV, потери поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) и нормализации ферментов печени, которые поддерживались на протяжении 24 недель после окончания терапии, что указывало на потенциальное функциональное лечение. За годы или десятилетия хроническая инфекция HBV может привести к прогрессирующим заболеваниям печени, включая цирроз и рак печени. Нуклеозидные / нуклеотидные антивирусные препараты, такие как тенофовир дизопроксилфумарат (Виреад), тенофовир алафенамид (Vemlidy) и энтекавир (Baraclude) могут подавлять репликацию HBV во время терапии. Но они обычно не приводят к излечению - как указано потере HBsAg и сероконверсии антител против HBs - и может потребоваться долгосрочное лечение. Репликатор на основе Монреаля разрабатывает полимеры нуклеиновых кислот (NAP), которые мешают сборке и высвобождению субвирусных частиц HBV из инфицированных клеток печени, которые составляют большую часть HBsAg в крови. Более низкие уровни HBsAg приводят к усилению иммунных реакций и повышению активности иммунной терапии, такой как интерферон. Это может спровоцировать вспышки фермента печени - резкое увеличение уровней аланиновой и аспартатной трансаминазы (АЛТ и АСТ) - и приводит к контролю HBV у некоторых людей. Эндрю Вайант, главный научный сотрудник Replicor и его коллеги, представили последние промежуточные результаты исследования REP 401 (NCT02565719), оценивая безопасность и эффективность двух НПД, REP 2139 и REP 2165, используемых в комбинации с тенофовиром дизопроксилфумаратом и пегилированным интерфероном для лечение хронического гепатита В. Это исследование включало 40 ранее необработанных пациентов с гепатитом В 'e' антиген (HBeAg) -негативного хронического гепатита В в Молдове. Большинство из них были мужчинами, все были кавказскими, а средний возраст составлял около 38 лет. Большинство из них имели фиброз от легкой до умеренной степени (этап F0-F2), и у них не было случаев гепатита, гепатита С или ВИЧ.

[Pacha33]

Тута есть тема про репликор?

Все участники этого открытого исследования начали принимать один раз в день тенофовир DF (300 мг). Через 24 недели их произвольно назначали для добавления либо недельных 250 мг внутривенных инфузий REP 2139, либо REP 2165 плюс недельные инъекции пегилированного интерферона альфа-2а (180 мкг / неделю) или только пегилированного интерферона в течение 48 недель. Пациенты, которые не достигли, по крайней мере, 3 log10 снижения HBsAg через 24 недели при двойной терапии, которая оказалась их всем, затем перешли и добавили REP 2139 или REP 2165. Все участники продемонстрировали снижение ДНК HBV после начала тенофовир DF. Уровни HBsAg не снижались с применением тенофовира в одиночку или во время двойной терапии тенофовиром плюс пегилированным интерфероном, но это делалось при тройной терапии. В группе тройной терапии REP 2139 8 из 10 пациентов увидели, что их HBsAg упал ниже 1 МЕ / мл к концу лечения, включая 7 человек с неопределяемым HBsAg (<0,01 МЕ / мл). Эти респонденты наблюдали значительное увеличение титров антител против HBs и сильных вспышек ALT и AST. Все 8 ответчиков поддерживали функциональный контроль (определяли как HBsAg <1 МЕ / мл и ДНК HBV <10 МЕ / мл) в течение 4-24 недель после прекращения лечения. ALT и AST нормализуются во время наблюдения. Среди пациентов с самым продолжительным наблюдением 4 до сих пор встречали новые конечные точки AASLD / EASL для функционального лечения гепатита B: потери HBsAg и ДНК HBV <1000 копий / мл в течение 6 месяцев после окончания лечения. Вайант предположил, что это число, вероятно, увеличится по мере поступления дополнительных данных. В группе терапии тройной терапии REP 2165 у 6 из 10 участников был HBsAg ниже 1 МЕ / мл (все также <0,01 МЕ / мл) к концу лечения. Пять из этих ответчиков поддерживали функциональный контроль в течение 4-24 недель после лечения. Еще 3 пациента видели снижение HBsAg по меньшей мере на 1 log10 от исходного уровня во время лечения, но оно не опускалось ниже 1 МЕ / мл и восстанавливалось после прекращения терапии. Люди, перешедшие из двойной терапии в тройную терапию REP 2139 или REP 2165, не видели такого последовательного снижения HBsAG, увеличения анти-HB или вспышек ALT и AST, предполагая, что одновременное начало всех трех типов терапии является более эффективной стратегией , Лечение обычно было безопасным и хорошо переносимым. Вспышки ALT и AST были бессимптомными, а другие биомаркеры печени (билирубин, альбумин, время свертывания крови) оставались стабильными. Только один участник прекратил лечение раньше из-за неблагоприятного события (депрессия, связанная с пегилированным интерфероном). Как и ожидалось, пэгилированный интерферон ассоциировался с побочными эффектами, включая слабость, нейтропения (низкие лейкоциты) и тромбоцитопения (низкие тромбоциты), но они не различались в зависимости от того, использовались ли REP 2139 или REP 2165. Почечная функция (потенциальная проблема с тенофовиром DF) оставалась нормальной во время лечения. «Освобождение HBsAg однозначно происходит при воздействии NAP. В присутствии [пегилированного интерферона] клиренс HBsAg сопровождается резким увеличением циркулирующих анти-HB и увеличением распространенности и величины в противном случае бессимптомных трансаминазных вспышек», - заключили исследователи. «Недавние клинические исследования показали, что [тенофовир DF] и [пегилированный интерферон] объединяются, достигая клиренса HBsAg менее чем у 10% пациентов», - сказал Вайлант в пресс-релизе Replicor. «Добавление уникальной способности REP 2139 очищать циркулирующий HBsAg улучшает этот результат поразительно, обеспечивая функциональный контроль у 80% пациентов не только во время лечения, но и сохраняется после отмены лечения. Не менее важно нормализация функции печени во время последующего наблюдения, у всех этих пациентов, даже у тех, у которых значительно повышенные ферменты печени в начале терапии ».

[MapaT]

Тута есть тема про репликор?

Отдельной нет. Но все обновления публикуются в соотв. темах:
viewtopic.php?f=84&t=4207
viewtopic.php?f=2&t=21089

[Дима 31]

Поясните,если у троих все же Hbs Ag вернулся после прекращения лечения, все же значит Репликор не подавляет полностью антиген в клетках печени и получается нужно принимать этот тройной коктейль регулярно?

[Дима 31]

Интересно когда же они дойдут до производства и выпуска этих своих Rep....Лет 5 я думаю им должно хватить, если конечно американцы допустят к выпуску

[kargyraa]

Поясните,если у троих все же Hbs Ag вернулся после прекращения лечения, все же значит Репликор не подавляет полностью антиген в клетках печени и получается нужно принимать этот тройной коктейль регулярно?

Геп Б - как герпес-вирус: навсегда избавиться от него без генной инженерии невозможно. Чем отличаются ВГВ-реконвалесценты от ВГВ-хроников? Работой иммунной системы: у хроников ВГВ постоянно циркулирует в крови, а у реконвалесцентов продукцию HBsAg подавляет собственный иммунитет. Но если иммунитет реконвалесцента ослабнет (ВИЧ в стадии СПИДа, химиотерапия при онкологии), то такой реконвалесцент может превратиться в хроника.
REP2139 подавляет продукцию HBsAg в активно реплицирующихся клетках ВГВ, но не давит HBsAg из клеток-резервуаров. Учёные уверяют, что узнали о продуцировании HBsAg в резервуарах только в этом году - думаю, врут. Зато теперь начинается гонка за опустошением резервуаров ВГВ, что роднит её с 30-летней гонкой за резервуарами ВИЧ. Кстати, опять же в этом году учёные "открыли", что резервуары ВИЧ опустошить невозможно - они будут непрерывно восполняться, пока геном ВИЧ не научатся вырезать из ДНК человека.
Можно помочь иммунитету подавить HBsAg в активно реплицирующихся клетках вируса с помощью экспериментальных HBsAg-ингибиторов от Репликор - КИ показали, что некой ремиссии можно достичь и не трогая резервуары, но, чтобы произошла сероконверсия HBsAg в anti-HBs, необходимо реконструировать иммунную систему. На осеннем AASLD2017 прозвучала мысль, что в отсутствие генной терапии для достижения реконвалесценции схема ПВТ должна состоять из комбинации препарата прямого действия (к примеру, REP 2139) и иммуномодулятора. Единственный доступный на сегодня класс иммуностимуляторов - интерфероны - имеет не самую высокую эффективность при неизбирательной активности, провоцируя подчас необратимые побочки. А находящиеся в стадии КИ иммуномодуляторы своими параметрами не впечатляют.
В КИ репликоров мы видим, что сами репликоры весьма неплохо справляются с задачей подавления HBsAg, а интерфероны стимулируют иммунный ответ в виде продукции anti-HBs, вот только эффект интерферонов краткосрочен - спустя полгода с окончания экспериментальной ПВТ титры Anti-HBs обваливаются с 10^4 МЕ/л до 10^2 МЕ/л, а у некоторых участников Anti-HBs никогда не достигал даже 10^2 МЕ/л. Симптоматично, что репликоровцы в своих отчётах обходят вниманием проблему неустойчивой сероконверсии, акцентируясь на сохранении неопределяемого уровня HBsAg.

REP 2139 - важный шаг на пути к поиску излечения геп Б, но даже если он и увидит свет, то не станет бестселлером: препарат не влияет на выработку HBsAg в резервуарах, требует внутривенного введения. Из-за отсутствия прогресса в разработке иммуномодуляторов REP 2139 обречён сочетаться с пэгами, что также тормозит перспективы. Про то, что за РЕПку попросят цену как за крыло Боинга, и упоминать излишне. Прогнозирую, что мало кто из принимающих тенофовир либо энтекавир захочет попробовать эту РЕПку.

[kargyraa]

Выход в свет REP 2139 зависит ещё и от того, согласятся ли в AASLD и EASL считать "излечением" неопределяемый уровень HBsAg при отсутствии сероконверсии в anti-HBs. У Гилеад с ВГВ-терапией гораздо хуже, чем у Репликор, зато лоббистских ресурсов на порядки больше, так Гилеад хочет пропихнуть в качестве "излечения" схему, позволяющую достичь ещё более скромных результатов - HBsAg<500 МЕ/мл.
Как бы то ни было, курсовой приём препаратов прямого действия невозможен: реактивация ВГВ будет сопряжена с выработкой резистентности вируса ко всякого рода репликорам.

[Костян40]

Работой иммунной системы: у хроников ВГВ постоянно циркулирует в крови, а у реконвалесцентов продукцию HBsAg подавляет собственный иммунитет

Объясни на обывательском уровне, что у хроников ослабленный иммунитет
Почему у физически здоровых, спортивных людей есть хронь, а у например доходяг и мягко говоря, не совсем здоровых людей- геп В в стадии функционального выздоровления с отсутствием НВsAg и с образованием НВsАb. Что есть иммунитет тогда, или он какой-то внутренний особый , на клеточном уровне
ПС. и при наличии НВsАb в достаточном кол-во для защиты, есть возможность появления определяемых HBsAg и вирусных РНК в крови, ну например при онкологии и иммуносупрессии?

[kargyraa]

Почему у физически здоровых, спортивных людей есть хронь, а у например доходяг и мягко говоря, не совсем здоровых людей- геп В в стадии функционального выздоровления с отсутствием НВsAg и с образованием НВsАb. Что есть иммунитет тогда, или он какой-то внутренний особый , на клеточном уровне

У спортсменов под физической нагрузкой может развиваться временный иммунодефицит.
ИММУННЫЙ СТАТУС СПОРТСМЕНОВ ПРИ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ
Установлено, что иммунный статус квалифицированных спортсменов до выполнения тренировочных занятий не отличается от аналогичных показателей лиц референтной группы, что свидетельствует об адаптации иммунной системы к объему нагрузок. После выполнения тренировочных занятий с большими нагрузками, направленными на развитие специальной выносливости, иммунный статус спортсменов видоизменяется. Заключение. Иммунологические сдвиги, возникающие после больших нагрузок, следует считать временными, и их немедикаментозная коррекция целесообразна лишь в случаях развития пограничных состояний со стороны иммунной системы.

В отличие от физры, спорт - нифига не полезная вещь.
Иммунитет - это не гора мышц, а способность организма запускать защитную реакцию на проникновение внешнего возбудителя.
Состояние иммунитета правильно оценивать не субъективно (военный, красивый, здоровенный), а объективно - по состоянию иммунограммы. Посмотрите компоненты иммунограммы - это и будет ответом, из чего состоит иммунитет.

В презентации Репликор указано, что HBsAg действует как иммунодепрессант:

• маскируется от anti-HBs
• блокирует сигнальные механизмы внутреннего и адаптивного иммунитета
• блокирует эффект иммунотерапии

[url]http://replicor.com/wp-content/uploads/2017/10/Replicor-CHT-Discovery-on-Target-2017-Targeting-HBsAg-secretion-witn-NAPs.pdf[/url]

[kargyraa]

и при наличии НВsАb в достаточном кол-во для защиты, есть возможность появления определяемых HBsAg и вирусных РНК в крови, ну например при онкологии и иммуносупрессии?

В КИ экспериментальных препаратов регистрировали одновременное наличие HBsAg и anti-HBs. Но при естественном течении инфекции, насколько мне известно, такого не случалось. (Тут практикующие гепатологи лучше подскажут - чего только ни бывает на свете!)
Иммуносупрессия проявляется сначала снижением титров anti-HBs до неопределяемых значений, а уже затем выявлением HBsAg. Иммунодефицит - это как раз неспособность организма генерировать защитные антитела anti-HBs. Пятилетняя эффективность нынешних ВГВ-прививок у лиц на стадии глубокого СПИДа - 20%. В России едва ли не основная группа ВГВ-хроников - ВИЧ-инфицированные.
Кстати, наличие HBsAg не говорит о наличии ВН в виде ПЦР ДНК - куча HBsAg-позитивного народу гуляет с неопределяемой ДНК без приёма всяких нюков.

[Костян40]

kargyraa
Спасибище

[MapaT]

Почему у физически здоровых, спортивных людей есть хронь, а у например доходяг и мягко говоря, не совсем здоровых людей- геп В в стадии функционального выздоровления с отсутствием НВsAg и с образованием НВsАb. Что есть иммунитет тогда, или он какой-то внутренний особый , на клеточном уровне

Ты упускаешь один момент: в большинстве случаях, носители ХГВ - это люди, которые были инфицированы с раннего детства, т.е при не сформировавшемся иммунитете. И тут так же нужно отметить, что по современной классификации Anti-HBc - позитивный статус трактуется как оккультная инфекция HBV, что подразумевает невозможность полного выведения HBV из организма.

После выполнения тренировочных занятий с большими нагрузками, направленными на развитие специальной выносливости, иммунный статус спортсменов видоизменяется

Это вполне закономерно. Понятно, что профессиональный спорт - это не для здоровья.
Но я не думаю, что это означает что спортсмены подвержены повышенному риску хронизации HBV, они же не становятся иммунокомпрометированными.

В презентации Репликор указано, что HBsAg действует как иммунодепрессант:
маскируется от anti-HBs
блокирует сигнальные механизмы внутреннего и адаптивного иммунитета
блокирует эффект иммунотерапии

Действительно, HBsAg ингибирует специфический иммунитет против HBV, но следует обращаться к источникам которые посвящены этому вопросу целиком и полностью, а не в рамках КИ Репликора, по моему́ скромному мнению:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23585678
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15963597
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18624732

считать "излечением" неопределяемый уровень HBsAg при отсутствии сероконверсии в anti-HBs.

Это и есть понятие "функциональное здоровье" - отсутствие HBsAg с или без Anti-HBs.

В КИ экспериментальных препаратов регистрировали одновременное наличие HBsAg и anti-HBs. Но при естественном течении инфекции, насколько мне известно, такого не случалось. (Тут практикующие гепатологи лучше подскажут - чего только ни бывает на свете!)
Иммуносупрессия проявляется сначала снижением титров anti-HBs до неопределяемых значений, а уже затем выявлением HBsAg. Иммунодефицит - это как раз неспособность организма генерировать защитные антитела anti-HBs. Пятилетняя эффективность нынешних ВГВ-прививок у лиц на стадии глубокого СПИДа - 20%. В России едва ли не основная группа ВГВ-хроников - ВИЧ-инфицированные.
Кстати, наличие HBsAg не говорит о наличии ВН в виде ПЦР ДНК - куча HBsAg-позитивного народу гуляет с неопределяемой ДНК без приёма всяких нюков.

Одновременная циркуляция HBsAg и HBsAb - случается и при естественном течении инфекции, но редко.

Гуморальный иммунитет не ограничивается лишь титрами Anti-HBs, клетки памяти (В-лимфоциты) длительно хранят информацию об антигене и при введении бустерной дозы вакцины быстро восстанавливают титры (у большинства иммунокомпетентных лиц).

Именно так, неактивное носительство довольно широко распространено. Изза накопления клеток интгерации. HBsAg экспрессируется изолированно из ДНК гепатоцита, в чей геном интегрирован вирусный ген Pre-S, он не "производит" ничего, кроме HBsAg.