Препараты разрабатываемые против ВГВ

[kriosan]

После фазы 2b 9-10% остались с неопределяемым Hbsag.

Даже это большой результат как ни странно. Ибо сейчас шансы редко превышают даже один процент.

Есть надежда, что найдут какую-нибудь комбинацию, дозировки, и вероятность увеличиться

[yuriy046]

Введите и нажмите Enter для поиска.
МОНРЕАЛЬ , 24 июля 2023 г. — Replicor Inc. объявила о публикации модельного анализа
ответов HBsAg в своем исследовании REP 401, связывающего быструю потерю HBsAg с функциональным излечением от HBV.
Это новое исследование, опубликованное в журнале Hepatology Communications ( см. здесь ), является частью продолжающегося сотрудничества
с командой доктора Харела Дахари из Университета Лойола (Чикаго, США) по анализу клинической реакции на NAP. В
этом исследовании потеря HBsAg в исследовании REP 401 ( ссылка ) происходила значительно быстрее у пациентов, достигших
функционального излечения (в среднем через 21 неделю терапии), а монофазное снижение HBsAg у этих пациентов
с быстрой потерей HBsAg было прогностическим фактором функционального излечения.
Доктор Эндрю Вайллант, CSO компании Replicor, прокомментировал: «Пегилированный интерферон (пегИФН) — иммунотерапевтический препарат,
давно используемый для лечения хронической инфекции ВГВ. Клинический опыт этой иммунотерапии говорит
нам о том, что, хотя функциональное излечение ВГВ с помощью этой иммунотерапии встречается редко, ранняя потеря HBsAg и сильные
вспышки АЛТ во время терапии являются обычными признаками у пациентов, достигших функционального излечения. Когда pegIFN
сочетается с REP 2139-Mg, скорость потери HBsAg и частота сильных вспышек активности АЛТ резко
возрастают у пациентов без цирроза печени. Это новое исследование динамики HBsAg во время комбинированной терапии
REP 2139-Mg и pegIFN в нашем предыдущем исследовании REP 401 демонстрирует, что высокая распространенность быстрого
Исчезновение HBsAg, уникальное для терапии NAP, оказывает такое же влияние на достижение функционального излечения, как и
ранее наблюдаемое при пег-ИФН, но у гораздо большей доли пациентов. Мы рады видеть, что
важная связь между быстрой потерей HBsAg при высоком уровне активности АЛТ и функциональным излечением от ВГВ теперь
признается широким сообществом ( см. здесь )».
О компании Replicor
Replicor — это частная биофармацевтическая компания, располагающая самыми передовыми клиническими
данными на животных и людях в области разработки лекарств от HBV и HDV. Компания стремится ускорить
разработку эффективного лечения пациентов с коинфекцией ВГВ и ВГВ/ВГD. Для получения дополнительной
информации о Replicor посетите наш веб-сайт по адресуwww.replicor.com .

[Romario]

https://replicor.com/

[Elena 5802]

Научный обзор

Replicor - биофармацевтическая компания клинической стадии, разрабатывающая ПОЛИМЕРЫ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ (НПК). Эти соединения представляют собой олигонуклеотиды, противовирусная активность которых строго зависит от не зависящей от последовательности активности фосфоротиоатных олигонуклеотидов как биосовместимых полимеров, которые взаимодействуют с открытыми гидрофобными поверхностями белков. Эта открытая гидрофобная особенность редка у млекопитающих, но распространена в жизненных циклах многих различных инфекционных агентов. Высокоаффинный “отжиг” ворсинок вдоль этих гидрофобных поверхностей нечувствителен к развитию лекарственной устойчивости (подобно малым молекулам и миРНК) и эффективно блокирует структурные перестройки, необходимые для репликации вируса.

В отличие от всех других классов лекарственных средств на основе олигонуклеотидов, таких как антисмысловые олигонуклеотиды, синтетическая интерферирующая РНК (siRNA) или МИКРОРНК (miRNA), активность НПВП не зависит от последовательности нуклеотидных строительных блоков. В результате этого уникального свойства НПВП могут быть сконструированы с использованием нуклеотидной последовательности, которая сохраняет противовирусную активность, но устраняет иммунореактивность или побочные эффекты, характерные для других препаратов на основе олигонуклеотидов. Кроме того, встречающиеся в природе модификации нуклеотидов, идентифицирующие себя как молекулы-хозяева, не влияют на активность NAP. С учетом всех этих оптимизаций нынешний ведущий кандидат на НПВП, REP 2139, продемонстрировал замечательную безопасность и переносимость в доклинических и клинических исследованиях, не сравнимую ни с одним другим препаратом в своем классе.
Наше внимание

Поскольку REP 2139 нацелен как на гепатит В (HBV), так и на гепатит дельта (HDV), компания Replicor сосредоточила свои усилия на разработке лекарства от HBV и HDV с помощью комбинированной терапии на основе REP 2139. Доклинические и клинические исследования (включая четыре клинических испытания второй фазы proof of concept) продемонстрировали, что комбинированная терапия на основе REP 2139 хорошо переносится и обладает двумя уникальными и мощными противовирусными эффектами: 1) предотвращает поступление HBsAg в кровь и 2) эффективно блокирует репликацию HDV на нескольких этапах ее развития. жизненный цикл. Эти первичные противовирусные эффекты сопровождаются:

Быстрое снижение уровня белка HBsAg у 90% пациентов, причем у большинства наблюдается снижение уровня HBsAg более чем на 5 log или потеря его из крови.
Это уникальный и лидирующий в отрасли эффект, не имеющий аналогов ни у одного другого противовирусного средства, одобренного в настоящее время или находящегося в разработке.
Сопутствующие мощные противовирусные реакции, включая:
Сероконверсия HBsAg и HBeAg.
Выведение HBV и HDV из крови.
Раннее ингибирование репликации вируса HBV и снижение уровня HBsAg в печени.
Значительное усиление иммунотерапии при использовании во время снижения уровня HBsAg, включая:
Резкое повышение уровня антител к HBsAg
Сильные и терапевтические всплески активности трансаминаз у большинства пациентов – косвенное свидетельство выведения инфицированных клеток из печени.
Восстановление иммунологического контроля над HBV и HDV-инфекцией у 90% пациентов, которые сохраняются после отмены терапии, согласуется с инактивацией/клиренсом cccDNA в печени, наблюдаемой в доклинических исследованиях.
Постоянные обновления механистических и клинических данных будут представлены на всех основных конференциях, связанных с заболеваниями печени и гепатитами В и D. С последними клиническими данными Replicor можно ознакомиться здесь.

[kriosan]

Интересно, когда ждать этот Replicor на рынке?

[Pacha33]

Первое рандомизированное исследование терапевтической РНК-интерференции RG6346 на людях при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В
Эдвард Дж. Гейн
Вон Ким
Тиен Хьюи Лим
Боб Д. Браун
Хардин Э. Ахнек †
Ман-Фунг Юэнь
Показать всех авторов

Показать сноскиОпубликовано: 29 июля 2023 г.DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.07.026

Основные моменты
•
Основные моменты являются обязательными для этого журнала для исправленной оригинальной статьи. Они состоят из короткого набора маркированных списков, которые передают основные выводы статьи, и должны быть представлены в отдельном редактируемом файле в онлайн-системе подачи. Пожалуйста, используйте «Основные моменты» в имени файла и включите от 3 до 5 маркеров (максимум 85 символов, включая пробелы, в каждом маркере).
•
Хроническая вирусная инфекция гепатита В (ХГВ) остается проблемой общественного здравоохранения ( 76 из 85 символов)
•
Долгосрочное обнаружение HBsAg определяет персистенцию ХГВ (57 из 85 признаков)
•
Лечение ХГВ с помощью RG6346 каждые 4 недели в течение ≤4 месяцев было безопасным и хорошо переносимым ( 84 из 85 символов)
•
RG6346 вызывал значительное и стойкое снижение уровня HBsAg у пациентов с ХГВ ( 82 из 85 символов)
•
Эти данные подтверждают клиническую разработку RG6346 для лечения ХГВ ( 74 из 85 символов).
Абстрактный
История и цели
RG6346 представляет собой конъюгированный с N -ацетил-D-галактозамином (GalNAc) агент двухцепочечной РНК-интерференции (РНКи), нацеленный на S-область генома HBV. Мы исследовали безопасность, переносимость, фармакокинетику и фармакодинамику RG6346 у здоровых добровольцев (HV) и пациентов с хроническим гепатитом B (CHB).
Методы
В этом первом адаптивном, рандомизированном, двойном слепом исследовании фазы I на людях были набраны 3 группы участников: Группа A, 30 HV получили однократную дозу RG6346 в дозах 0,1, 1,5, 3,0, 6,0 или 12,0 мг/кг или плацебо; Группа B, участники CHB, ранее не получавшие нуклеоз(т)идных аналогов, получали однократную дозу RG6346 в дозе 3,0 мг/кг (n=6) или плацебо (n=3); Группа C, участники с подавленным нуклеоз(т)идом ХГВ, получали 4 дозы (каждые 28 дней) RG6346 по 1,5, 3,0 или 6,0 мг/кг (n=4 в каждой когорте) или плацебо (n=6).
Полученные результаты
Лечение RG6346 в течение до 4 месяцев было безопасным и хорошо переносимым. Наиболее частым нежелательным явлением была легкая реакция в месте инъекции. У нескольких участников, ранее не получавших нуклеоз(т)ид, наблюдалось саморазрешающееся повышение уровня трансаминаз при сохраненной функции печени. К концу лечения RG6346 в группе C (день 112) среднее снижение по сравнению с исходным уровнем HBsAg составило 1,39, 1,80 и 1,64 log 10 МЕ/мл в когортах 1,5, 3,0 и 6,0 мг/кг соответственно. 11 из 12 участников (91,7%) в группе C достигли ≥1 log 10Снижение уровня HBsAg в МЕ/мл [у 3 из 11 (27,3%) ответ сохранялся на 448-й день условного наблюдения]. Никакой зависимости доза-реакция между RG6346 и уровнями HBsAg в сыворотке не наблюдалось. Ответ HBsAg, индуцированный RG6346, не зависел от статуса HBeAg. Наблюдалось устойчивое снижение уровней HBcrAg, РНК HBV, ДНК HBV (у участников, ранее не получавших нуклео[т]идных аналогов), и уровней HBeAg от умеренного до выраженного.
Выводы
Эти благоприятные данные по безопасности и фармакодинамическим характеристикам подтверждают клиническую разработку RG6346 в качестве основы конечного режима противовирусного лечения, направленного на устойчивую потерю HBsAg у пациентов с ХГВ.
Воздействие и последствия
Доступные в настоящее время методы лечения хронической инфекции гепатита В связаны с низкими показателями функционального излечения, и необходимы новые, более эффективные методы лечения. Это первое исследование РНК-интерференционной терапии RG6346 на людях показало благоприятный профиль безопасности, а также заметное и стойкое снижение уровня HBsAg. Эти результаты подтверждают дальнейшее развитие RG6346 в качестве основы конечного режима лечения, направленного на высокие показатели функционального излечения, и важны для исследователей и врачей ВГВ.

[Merkury-25]

Интересно, когда ждать этот Replicor на рынке?

5-8 лет. А там джинерики поспеют

[Lerkas]

Merkury-25, ой, ну быстрее бы. Уже надоело ждать Хотя про Гер я вспоминаю только раз в год когда еду в лабу сдавать анализы

[Deniss]

Всё что выйдет в комбинации с интерферонами для себя не рассматриваю. Считаю это костылями с сомнительным сохранением здоровья

[Marty]

Всё что выйдет в комбинации с интерферонами для себя не рассматриваю. Считаю это костылями с сомнительным сохранением здоровья

Можете разъяснить почему?

[Deniss]

Можете разъяснить почему?

Знакомые которые лечили Геп С Пегасисом, вылечилось двое и после лечения у одно теперь с почками проблема у другого с щитовидкой! Еще один, недоличился, не вывез побочек, дождался Асунопревира и легко вылечился.
Не зря же Пегасис не рассматривали как лечение Геп С для людей старше 45 лет, по крайней мере у нас в городе.

[Romario]

https://telegra.ph/Protivovirusnaya-ter ... le-02-01-2

[Merkury-25]

Противовирусная терапия HBV-инфекции: ожидание новых «результативных игроков на поле

Противовирусная терапия HBV-инфекции: ожидание новых «результативных игроков на поле»
Воронкова Наталья Васильевна, инфекционист, к.м.н., H-clinicFebruary 01, 2023

https://goo.su/Limhy1L
Проблема эффективной противовирусной терапии при хроническом гепатите В (ХГВ), позволяющей говорить о полном выздоровлении, до сих пор не решена. В основе персистенции HBV-инфекции и проблемы создания высокоэффективных противовирусных анти-HBV препаратов лежат в первую очередь особенности вируса и его жизненного цикла.

Жизненный цикл гепатита В
Вирус гепатита В (HBV) представляет собой оболочечный ДНК-содержащий вирус, относящийся к семейству Hepadnaviridae и по механизму репликации является ретроидным (параретро) вирусом.

Вирусные частицы размером 42 нм, также называемые частицами Дейна, представляют собой инфекционные вирионы, состоящие из липидной мембраны с тремя разновидностями поверхностных антигенов (HBs), которые окружают нуклеокапсид, состоящий из

основного белка гепатита В (HBc),
вирусной полимеразы (Pol)
вирусного генома - двуцепочечной релаксированной кольцевой ДНК (rcDNA).

Envelope Proteins of Hepatitis B Virus: Molecular Biology and Involvement in Carcinogenesis
Кроме инфекционных вирионов, в крови пациента находятся и другие варианты вирусных частиц, не имеющие инфицирующего потенциала, но влияющие на качество специфического иммунитета: субвирусные частицы (СВЧ)

в которых отсутствует нуклеокапсид (их значительно больше в сыворотке пациентов)
с оболочкой, у которых отсутствует вирусный геном,
содержащие вирусную РНК,
частицы без оболочки (голые нуклеокапсиды).
В гепатоцит HBV проникает через NTCP-рецепторы (+Na-таурохолатный ко-транспортирующий полипептид) – см. рис.1. В гепатоците rcDNA высвобождается и поступает в ядро клетки, где частично интегрируется в геном гепатоцита.

Но основная часть восстанавливается ферментами хозяина и превращается в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (cccDNA) - минихромосому.
Через интегрированную ДНК (genomic DNA) реализуется онкогенный потенциал HBV. Интегрированная ДНК не способна к репликации, но может действовать как матрица для продукции HBs, что, как полагают, взаимосвязано с иммунной толерантностью к HBV.




Рис. 1 Схема жизненного цикла HBV.
Через cccDNA реализуется основной механизм репликации HBV.
При транскрипции cccDNA образуются различные мРНК:

прегеномная РНК (pgRNA),
пре-ядерная РНК (preC RNA),
пре-S/S мРНК,
мРНК HBx
которые служат матрицами для синтеза всех компонентов будущих вирионов (полимеразы, белков капсида, HBeAg, белка HBx, всех видов HBsAg).

Синтезированная полимераза HBV, обладающая обратной транскриптазной активностью, начинает обратную транскрипцию прегеномной РНК, что приводит к образованию нового генома rcDNA.

Часть нуклеокапсидов, содержащий rcDNA, собирается со всеми вирусными белками, покрывается оболочкой и высвобождается,
а часть может возвращаться обратно в ядро, где rcDNA используется для пополнения пула cccDNA.
Этот пул очень стабилен и устойчив к деградации и истощается только за счет активности иммунной системы и элиминации инфицированных клеток. Таким образом, наличие cccDNA и способность HBV к обратной транскрипции обусловливают длительную персистенции HBV и препятствуют его эрадикации.

Дополнительным ограничением элиминации HBV является нарушение врожденного и адаптивного иммунного ответа у пациентов с HBV-инфекцией. Развитие гипореактивности цитотоксических Т-клеток влияет на эффективный специфический иммунный ответ. Для полного излечения требуется восстановление подавленного иммунитета хозяина.
Целью противовирусного лечения при хронической HBV-инфекции является индукция двух состояний: функционального излечения (реально достижимого при применении современных противовирусных препаратов) и полного стерилизационного излечения (желаемого, но в настоящее время нереального).

Функциональное излечение
Соответствует устойчивой потере HBsAg с сероконверсией или без нее, редко достигается при естественном течении хронического гепатита В. Сероклиренс HBsAg коррелирует со сниженным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), поэтому он представляет собой рекомендуемую цель лечения.

При функциональном излечении не происходит "стерилизации клеток" ни от интегрированной ДНК, ни от cccDNA, что сохраняет риск реактивации вируса.
Полное (стерилизационное) излечение
Это сочетание функционального излечения с устранением cccDNA. Полная элиминация HBV затруднена из-за наличия внутрипеченочной cccDNA и ее способности к самовосполнению, позволяющей воспроизводить вирусную ДНК и белки.

Даже без определяемой ДНК HBV и HBsAg в сыворотке крови.
Стратегии лечения
В настоящее время для лечения пациентов с ХГВ одобрены две различные терапевтические стратегии:

применение Пег-ИФН, основным механизмом которого является воздействие на иммунную систему
применение аналогов нуклео(з)тидов (НА), препаратов прямого противовирусного действия.
При применении данных препаратов даже функциональное излечение достигается нечасто и тем более эти препараты не обеспечивают стерилизационного эффекта относительно cccDNA, несмотря на возможность снижения восполнение пула cccDNA при длительном ингибировании ДНК на фоне приема НА. Таким образом, разработка и внедрение новых более эффективных противовирусных препаратов для лечения HBV-инфекции является злободневной.

Препараты для подавления и элиминации cccDNA все еще находятся в стадии разработки. Было изучено несколько механизмов для подавления экспрессии cccDNA, в том числе использование специфичных к последовательности РНК-управляемых нуклеаз (RGN) и белков.

Нуклеазы расщепляют последовательности в геноме HBV, в результате чего образуется мутированная cccDNA, которая, в свою очередь, транскрибируется в мутированные вирусные белки, не адекватные вирусной репликации.

Доклинические эксперименты показали, что система CRISPR/Cas9 - наиболее эффективный метод инактивации генов. При ее применении происходит инактивация cccDNA посредством мутаций и делеций, но применение этой технологии в клинических условиях требует дальнейших исследований. Для клинического применения необходимо решить несколько сложных вопросов, прежде всего риск нестабильности генома.

На сегодняшний день при разработке новых противовирусных препаратов ставится более реальная цель - достижение функционального излечения. При этом, для увеличения вероятности достижения функционального выздоровления многие текущие клинические исследования изучают эффективность и безопасность комбинированных схем терапии.

По своему механизму действия новые препараты можно разделить на две большие группы:

препараты, которые воздействуют на различные звенья жизненного цикла HBV
препараты иммуномодулирующего действия
(таблица №1).


Таблица №1. Новые противовирусные анти-HBV препараты.
Ингибиторы проникновения вируса: Булевиртид (Myrcludex B ®/Hepcludex ®)
Первый в своем классе ингибитор проникновения, представляет собой липопептид, который имитирует связывающий домен рецептора NTCP, блокируя проникновение HDV/HBV в клетки печени. Хотя булевиртид в 2019 году зарегистрирован в России и получил условное одобрение EMA в июле 2020 года для лечения компенсированного хронического гепатита D в рамках продолжающегося испытания фазы 3, он все еще находится на стадии изучения эффективности при моноинфекции HBV.


Toward a complete cure for chronic hepatitis B: Novel therapeutic targets for hepatitis B virus
Ингибиторы репликации вируса: JNJ-6379, ABI-H0731 (Вебиковир), R07049389, ALG000184, AB-836.
Этот класс препаратов включает модуляторы сборки капсида HBV (CAMs) — они ингибируют капсидирование HBV, индуцируя аллостерические конформационные изменения в коровом белке, что приводит к образованию неинфекционных вирусных частиц (пустых нуклеокапсидов). Из-за образования аберрантных нуклеокапсидов, как вторичного механизма действия, САМ также должны уменьшать перенос нуклеокапсидов в ядро ​​и, в конечном счете, уменьшать пул cccDNA и HBsAg. Основная задача этих препаратов - более глубокое ингибирование репликации вируса для подавления остаточной низкоуровневой внутрипеченочной виремии.

Несмотря на полученные данные о дозозависимом снижение уровня ДНК HBV (максимальное снижение на 4,0 log 10 МЕ/мл) с параллельным снижением уровня мРНК, никаких изменений в HBsAg, HBeAg или HBc не сообщалось. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, могут ли CAMs устранять HBsAg, HBeAg и/или cccDNA, но, вероятнее, применение препаратов этой группы будет предпочтительнее в комбинации с другими препаратами.

Ингибиторы транскрипции: JNJ-3989, AB-729, VIR-2218, GSK3228836 (Bepirovirsen®)
Это синтетические малые интерферирующие РНК (iRNA) или сайленсинговые РНК, которые представляют собой класс некодирующих РНК, распознающих комплементарные вирусные мРНК и пгРНК, вызывая деградацию мРНК после транскрипции и предотвращая трансляцию. В борьбе с HBV-инфекцией малые iRNAs связывают мРНК HBV в гепатоцитах и ​​вызывают ее деградацию. Их мишенью являются все транскрипты РНК, полученные из cccDNA.

В настоящее время препараты находятся преимущественно во 2 фазе исследований. Рандомизированное исследованиие фазы 2b B-Clear по эффективности и безопасности антисмыслового олигонуклеотида GSK3228836 (Бепировирсен®) у пациентов с хронической инфекцией ВГВ завершено, однако, в настоящее время доступны только данные на момент окончания лечения (промежуточный анализ).

До 68% пациентов, получавших НА, и 65% пациентов, ранее не получавших НА, достигли уровня HBsAg <100 МЕ/мл в конце терапии, при этом вирусологический ответ был выше у HBeAg-негативных пациентов с более низким исходным уровнем HBsAg (<300 МЕ/мл). Наиболее частыми нежелательными явлениями были реакции в месте инъекции. Также были зарегистрированы вспышки АЛТ ассоциированные со снижением уровня HBsAg. Возникновение обострений было связано с предполагаемым иммуномодулирующим эффектом Бепировирсена за счет стимулирования врожденного иммунитета. После положительных результатов исследования фазы 2 в настоящее время начато исследование фазы 3, а в ближайшем будущем ожидаются данные о стойкости потери HBsAg после прекращения лечения препаратом.

Ингибиторы высвобождения HBsAg: REP 2139, REP 2165
Циркулирующий HBsAg является иммуноингибирующим фактором, который блокирует врожденный иммунный ответ. Клиренс циркулирующего HBsAg является важным шагом в достижении функционального выздоровления.

Точкой приложения полимеров нуклеиновых кислот (NAP), таких как REP 2139 и REP 2165, является сборка/секреция SVP (subviral particles). В открытом исследовании 2 фазы была проверена эффективность REP 2139 и REP 2165 в сочетании с тенофовиром и Пэг-ИФН у HBeAg-негативных пациентов с ХГВ. Добавление NAP к тенофовиру и Пэг-ИФН без снижения переносимости значительно увеличивало частоту потери HBsAg и сероконверсии HBsAg во время терапии. После 48 недель приема TDF + PegIFN + NAP более чем у половины пациентов (24 из 40) уровень HBsAg был неопределяемым (≤0,05 МЕ/мл), а через год после завершения терапии функциональное излечение было зафиксировано у 14 из них (35%). Добавление NAP к TDF + Peg-INF-α-2a значительно увеличивает скорость потери HBsAg во время терапии и функционального излечения после терапии.

Новые иммуномодуляторы обеспечивают повторную активацию врожденного противовирусного иммунного ответа и клеточно-опосредованного иммунитета, стимулируя естественные механизмы уничтожения вируса.
Агонисты Toll-подобных рецепторов (TLR): GS-9620 (Vesatolimod), GS-9688 (Selgantolimod).
Агонисты TLR способствуют повышению уровня IFN I типа и цитокинов, стимулируя ответ врожденного иммунитета, направленный против вируса. Активация путей, опосредованных TLR, приводит к подавлению репликации HBV. При применении у людей с супрессией HBV-ДНК на фоне терапии NA агонист TLR-7 (весатолимод GS-9620) не оказывал влияния на уровни HBsAg, HBeAg и HBV-РНК, несмотря на индукцию HBV-специфического иммунного ответа. Другой агонист TLR-8 (Selgantolimod GS-9688) также не обнаружил существенного влияния на HBsAg, HBV-ДНК или РНК. Несколько других агонистов TLR-7 и TLR-8 и 9 в настоящее время проходят клинические испытания.

Ингибиторы иммунных контрольных точек: ASC22 (Энвафолимаб), ниволумаб.
Апоптоз является фундаментальным механизмом, лежащим в основе истощения HBV-специфических CD8 Т-клеток. Прерывание этого механизма восстанавливает ответы Т-клеток CD8 против HBV. В условиях хронической инфекции HBV ингибирующие рецепторы, такие как PD-1 и лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1), сверхэкспрессируются на истощенных Т-клетках, ограничивая эффекторную функцию. Блокирование пути PD-1/PD-L1, по-видимому, усиливает их функцию. Другими словами, ингибиторы контрольных точек могут восстанавливать функцию Т-клеток.

По результатам исследования 2b фазы, в котором оценивались эффективность и безопасность ASC22 (Энвафолимаба), 3 пациента из 48 со стартовым уровнем HBsAg <100 МЕ/мл достигли устойчивой (24 неделя наблюдения) потери HBsAg. Ниволумаб был протестирован в рамках исследования фазы 1/2b HBV002 в комбинации с вакциной VTP-300 и в настоящее время проходит испытания в комбинации с РНК JNJ-3989 в рамках продолжающегося клинического испытания фазы 2.

Моноклональные антитела: VIR-3434.
VIR-3434 представляет собой сконструированное человеческое моноклональное антитело, нацеленное на консервативную антигенную петлю HBsAg. Его механизм действия заключается в ингибировании проникновения вируса и стимуляции Т-клеток, что способствует клиренсу HBsAg.

В исследовании VIR-3434-1002 1 фазы изучали безопасность, переносимость и противовирусную активность препарата. VIR-3434 вводили пациентам с гепатитом В без цирроза в однократных возрастающих дозах (6 мг, 18 мг, 75 мг и 300 мг). Лечение было хорошо переносимым и безопасным, а также вызывало быстрое снижение уровня HBsAg, при этом доза 300 мг показала наиболее глубокий и стойкий ответ. У 96% пациентов (23 из 24) после завершения лечения уровень HBsAg составил <100 МЕ/мл.

Терапевтические вакцины: JNJ-0535, VTP-300.
В отличие от ингибиторов контрольных точек, которые восстанавливают функцию ранее существовавшего противовирусного иммунитета, терапевтические вакцины предназначены для повышения иммунитета за счет запуска новых противовирусных реакций. Терапевтические вакцины отличаются от профилактических вакцин своим механизмом действия и тем, что их вводят во время инфекции, а не до нее. Терапевтические вакцины основаны на индукции эффективного ответа Т-клеток CD4 и CD8, а не на реакции В-клеток и антител.

На сегодняшний день большинство терапевтических вакцин имели ограниченный успех в клинических испытаниях и индуцировали в лучшем случае лишь частичное восстановление Т-клеток, поэтому появились стратегии сочетания вакцины с другими видами лечения. Кроме того, предыдущие вакцины были нацелены только на HBsAg, тогда как новые вакцины, включающие и новые адьюванты, направлены против нескольких белков HBV.

В исследовании фазы 1/2b HBV002 изучали иммуногенность и противовирусную активность VTP-300, новой вакцины с аденовирусным вектором шимпанзе, кодирующей инактивированные Pol, C и S. регионы. VTP-300 вводили в комбинации с низкой дозой ингибитора контрольной точки ниволумаб. У 55 пациентов с подавлением NUC HBV вакцинация VTP-300 в сочетании с низкими дозами ниволумаба при ревакцинации (28-й день) была лучшей стратегией, что привело к клиренсу HBsAg у 4 пациентов.

Терапевтическая вакцина JNJ-0535 (ДНК-вакцина, кодирующая Core и Pol, вводимая внутримышечно посредством электропорации) была протестирована для оценки иммуногенности и сравнения типа и силы индуцированных иммунных ответов. Введение JNJ-0535 по схеме из шести доз индуцировало более сильный HBV-специфический Т-клеточный ответ у здоровых добровольцев, чем у пациентов с HBV. В настоящее время продолжается фаза 1 испытаний JNJ-0535 в комбинации с siRNA JNJ-3989.

Таким образом, на сегодняшний день имеется несколько кандидатов для достижения максимальных результатов противовирусной терапии. Стойкое потеря HBsAg является основным признаком функционального излечения и поэтому является «лакмусовой бумажкой» эффективности разрабатываемых препаратов.

На рисунках 2 и 3 представлена сравнительная эффективность новых противовирусных агентов.




Рисунок 2. Снижение уровня HBsAg в конце лечения для основных исследуемых противовирусных препаратов.

Рисунок 3. Показатели потери HBsAg в конце лечения для основных исследуемых противовирусных препаратов.
К сожалению, несмотря на активные поиски новых эффективных препаратов, на ни один терапевтический агент или комбинация препаратов не смогли обеспечить высоких показателей функционального излечения.

Малые интеферирующие РНК (миРНК), антисмысловой олигонуклеотид (АСО), полимеры нуклеиновых кислот (NAPs), показывают значимое снижение HBsAg вплоть до потери, в то же время необходимо оценить стойкость таких результатов и решить проблему безопасности лечения, так как повышение АЛТ является достаточно частым явлением при их применении.

Новые иммуномодуляторы обеспечивают различное подавление HBsAg и восстанавливают HBV-специфические Т-клеточные ответы, но не обеспечивают устойчивой потери HBsAg.

Следовательно, наилучшей стратегией достижения функционального излечения, вероятно, будет комбинирование нескольких препаратов для воздействия как минимум на два различных механизма.
Предполагаемое обоснование заключается в том, что снижение нагрузки HBsAg облегчило бы способность иммунной системы реагировать на иммунную стимуляцию. По этим причинам в дизайне многих текущих испытаний фазы 1 или 2 используется последовательная комбинация вместо комбинации de novo, когда иммунная стимуляция проводится через несколько недель/месяцев после лечения siRNA/ASO (всегда с основным NUC).

Кроме того, необходимы продолжать дальнейшие исследования по разработке инновационных методов лечения, нацеленные на cccDNA, которые позволят достигнуть вершины противовирусной терапии - стерилизационного излечения.

Наталья Васильевна Воронкова,

специально для GC.

[Denisa]

Интересно, когда ждать этот Replicor на рынке?

5-8 лет. А там джинерики поспеют

Дженерики, вроде, через год начинают, обычно делать

[L Lawliet]

Дженерики, вроде, через год начинают, обычно делать

Никак нет. Либо по истечении срока патентной защиты, либо по согласию с правообладателем.