Препараты разрабатываемые против ВГВ

Как разобраться в маркерах? Чем лечат гепатит В, кому лечение показано?
Правила форума
Внимание! Все советы и рекомендации медицинского характера, полученные при обсуждении, не могут рассматриваться как руководство к действию без согласования с лечащим врачом! Это может нанести вред вашему здоровью!
Ответить
Аватара пользователя
kargyraa
Бывалый
Сообщения: 2953
Зарегистрирован: 21 мар 2017 16:00
Пол:
Гепатит: Гепатита нет
Генотип: не определял(а)
Город: Город Золотой
Благодарил (а): 178 раз
Поблагодарили: 1359 раз

Re: Препараты разрабатываемые против ВГВ

Сообщение kargyraa »

MapaT писал(а):Это и есть понятие "функциональное здоровье" - отсутствие HBsAg с или без Anti-HBs.
Вот на сей счёт в профессиональном медсообществе как раз и спорят: можно ли признать "функциональным излечением" отсутствие HBsAg без anti-HBs. Гилеад вообще "топит" за критерий "functional cure" в виде HBsAg<500 МЕ/мл: уже при таком кол-ве антигена есть шансы на безмедикаментозное удержание ВН ПЦР ДНК<2 000 МЕ/мл, что уже снижает риски развития цирроза и ГЦК. Хотя в расписании КИ по ВГВ есть препараты, потенциально способные приводить в составе комбинированной терапии к полной сероконверсии, но они - в доклине либо на I фазе. А вот гилеадовские препараты и REP 2139 вовсю проходят II фазу и, при смягчении критериев фанкшнл кюэ, могли бы за пару лет до вывода более серьёзных схем поднять немного бабла, как в своё время это сделали на ВГС боцепревир и телапревир.
MapaT писал(а):Одновременная циркуляция HBsAg и HBsAb - случается и при естественном течении инфекции, но редко.
Подозреваю, в таком случае anti-HBs<10 МЕ/л. Или есть другие варианты?
Хуун-хуур-ту. "Каргыраа".
Аватара пользователя
Yugo69
Модератор
Сообщения: 45740
Зарегистрирован: 08 авг 2011 14:05
Пол:
Гепатит: В
Фиброз: F0
Генотип: не определял(а)
Город: Тирасполь
Благодарил (а): 927 раз
Поблагодарили: 5849 раз

Re: Препараты разрабатываемые против ВГВ

Сообщение Yugo69 »

дискуссия о вакцинации перенесена сюда
Yugoшкина каморка
Перед тем, как что-то сказать, убедитесь, что ваш язык подсоединен к мозгу
Pacha33
Местный
Сообщения: 876
Зарегистрирован: 26 ноя 2017 21:51
Пол:
Гепатит: В
Фиброз: F0
Генотип: не определял(а)
Город: Питер
Благодарил (а): 84 раза
Поблагодарили: 218 раз

Re: Препараты разрабатываемые против ВГВ

Сообщение Pacha33 »

О репликоре
http://regist2.virology-education.com/presentations/2017/HEPDART/74_Vaillant.pdf
Ф-0/ гепВ/АЛТ 40/нагрука 2000 МЕ/
Аватара пользователя
kargyraa
Бывалый
Сообщения: 2953
Зарегистрирован: 21 мар 2017 16:00
Пол:
Гепатит: Гепатита нет
Генотип: не определял(а)
Город: Город Золотой
Благодарил (а): 178 раз
Поблагодарили: 1359 раз

Re: Выбор лекарства для терапии

Сообщение kargyraa »

Геннадий82 » 22 авг 2017 14:54 писал(а): Я бы пожалуй посоветовал Тенофовир, так как вот-вот появится дженерик (нелицензированная копия) новой формы Тенофовира - TAF, который имеет гораздо меньше побочек, чем у Тенофовира TDF, при этом чуть-чуть надёжнее Бараклюда в плане резистентности.
TAF имеет преимущество перед TDF в плане меньшей нефротоксичности и меньшего влияния на вымывание кальция из костей. С другой стороны, TAF несколько хуже влияет на липидный профиль, чем старый-добрый ТДФ. В плане переносимости терапии энтекавир, может, и лучше обоих тенофовирей будет. С другой стороны, оба тенофовиря безопаснее при беременности, чем энтекавир.
А в плане сравнительной эффективности можно сказать, что по HBeAg-негативному ВГВ все три ингибитора примерно равны, зато при HBeAg-позитивном ВГВ новомодный ТАФ показывает себя слабее, чем ТДФ и даже энтекавир!
Геннадий82 » 22 авг 2017 17:30 писал(а):Переход с Бараклюда на Тенофовир часто упоминается в рекомендациях. А наоборот - очень редко. Так что не парьтесь, припрёт - перейдёте без проблем.
Всё зависит от предшествующей истории терапийного опыта: допустимым может быть как переход с ETV на TDF или TAF, так и обратный переход с TDF или TAF на ETV; а можно зарезистентиться до такой степени, что потребуется схема TDF+ETV или TAF+ETV, а то и TAF+FTC+ETV.

В России до недавнего времени при назначении терапии ВГВ доминировал энтекавир, поскольку с выпускающим тенофовиры Гилеадом у России многолетние тёрки. Сейчас же, когда в России истёк срок патентной защиты на ТДФ, врачи начали массово дженерик ТДФ назначать. На Западе же изначально доминируют в ВГВ-терапии тенофовиры, но не потому, что энтекавир - гумно, а потому, что большинство ВГВ-инфицированных имеют коинфекцию ВИЧ, а тенофовиры - универсальный компонент как для ПВТ ВГВ, так и для ВААРТ. Зачем ВГВ/ВИЧ-коинфицированному принимать энтекавир, если его схема ВААРТ уже содержит тенофовир? Ну, в России всё не совсем как на Западе - у нас возможна ВААРТ калетра+зидолам, где в качестве универсального ВГВ/ВИЧ-препарата используется ламивудин, но не будем о грустном...

В целом же, в сравнении нюков TAF vs. TDF vs. ETV абсолютного победителя нет. Грядущие схемы функционального излечения ВГВ не будут содержать никаких нюков; также отказ от нюков становится трендом разработок новых схем ВААРТ.
Хуун-хуур-ту. "Каргыраа".
MapaT

Re: Выбор лекарства для терапии

Сообщение MapaT »

А в плане сравнительной эффективности можно сказать, что по HBeAg-негативному ВГВ все три ингибитора примерно равны, зато при HBeAg-позитивном ВГВ новомодный ТАФ показывает себя слабее, чем ТДФ и даже энтекавир!
October 2017

Изображение
Изображение

По моему, различия тут статистически не значимы в плане подавления ВН.

А вот по влиянию на МПК:

Изображение

P.S И что за грядущие схемы по функциональному излечению от ВГВ ?)
Аватара пользователя
kargyraa
Бывалый
Сообщения: 2953
Зарегистрирован: 21 мар 2017 16:00
Пол:
Гепатит: Гепатита нет
Генотип: не определял(а)
Город: Город Золотой
Благодарил (а): 178 раз
Поблагодарили: 1359 раз

Re: Выбор лекарства для терапии

Сообщение kargyraa »

MapaT
[url]http://www.easl.eu/medias/cpg/management-of-hepatitis-B-virus-infection/English-report.pdf[/url] (стр. 379, таблица 3)
Частота сероконверсии HBeAg на ТАФе - в 2 раза ниже, чем на ТДФ или энтекавире.

Я отвечу за себя. В плане ДКП ВИЧ я не перейду с TDF+FTC на TAF+FTC до тех пор, пока не увижу результаты сравнительного КИ этих схем ДКП. В исследованиях на животных было показано, что с биодоступностью у TAF не всё в порядке.
TAF - это про-лекарство: оно должно синтезироваться в действующее вещество непосредственно в организме человека, а у всех метаболизмы разные.

Переход на ТАФ должен быть осмысленным, а не по принципу: ой, модный дженерик Tafero-EM завезли - дай-ка попробую!
ТАФ имеет больший смысл для ВИЧ-инфицированных: в трёхкомпонентной схеме ВААРТ относительно низкая биодоступность ТАФ роли не играет, липидный профиль есть кому портить и помимо ТАФа, зато можно заиметь выигрыш от перехода с ТДФ на ТАФ за счёт меньшей нефротоксичности ТАФа и его более щадящего отношения к костям. Но когда речь идёт о монотерапии ВГВ или о ДКП ВИЧ, где остро встаёт вопрос биодоступности препаратов, подход должен быть более осторожным.
Хуун-хуур-ту. "Каргыраа".
MapaT

Re: Выбор лекарства для терапии

Сообщение MapaT »

зарезистентиться до такой степени, что потребуется схема TDF+ETV или TAF+ETV, а то и TAF+FTC+ETV.
:cj:
Этож как надо умудриться "зарезистениться" чтоб жрать TAF+FTC+ETV ... по пол таблетки TDF через 2 дня :t18:

Изображение
Изображение
Изображение
Not seen clinically so far
А вообще, тема "R" к TDF/TAF конечно интересная. Но как то не попадалась инфа о развитии полной резистентности к тенофовиру :what:
Последний раз редактировалось MapaT 17 фев 2018 02:06, всего редактировалось 1 раз.
MapaT

Re: Выбор лекарства для терапии

Сообщение MapaT »

Частота сероконверсии HBeAg на ТАФе - в 2 раза ниже, чем на ТДФ или энтекавире.
Действительно, есть такое дело..

Но что-то смущает меня в этих цифрах, не видя исследований. Возможно, не достаточно данных для относительно "молодого" TAF (?)

Будет чем заняться на досуге (в поиске инфы) ::huh.gif::
Переход на ТАФ должен быть осмысленным
Абсолютно так, но для HBe-отрицательных данный вариант выглядит предпочтительнее, по моему́ скромному мнению.
Аватара пользователя
kargyraa
Бывалый
Сообщения: 2953
Зарегистрирован: 21 мар 2017 16:00
Пол:
Гепатит: Гепатита нет
Генотип: не определял(а)
Город: Город Золотой
Благодарил (а): 178 раз
Поблагодарили: 1359 раз

Re: Выбор лекарства для терапии

Сообщение kargyraa »

MapaT писал(а):Этож как надо умудриться "зарезистениться" чтоб жрать TAF+FTC+ETV ... по пол таблетки TDF через 2 дня
Efficacy of tenofovir-based rescue therapy for chronic hepatitis B patients with resistance to lamivudine and entecavir.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28669175
Двухлетняя эффективность подавления ВН схемой TDF+ETV у лиц с резистентностью к ETV - 84,2%. Что делать оставшимся 15,8%??? TD(A)F+FTC+ETV либо TD(A)F+3TC+ETV в помощь.

Говоря об отсутствии у ВГВ резистентности к тенофовирам, имеют ввиду отсутствие генотипической резистентности, в виде вирусных полиморфизмов. Но не надо забывать о фенотипической резистентности, когда внешне вирусный штамм "дикий", но препаратам не поддаётся. Самый яркий пример фенотипической резистентности - резистентность ВГС к пэгорибам.
Именно фенотипической резистентностью объясняется низкая эффективность тенофовирей в подавлении вирусной нагрузки HBeAg-позитивного ВГВ - <76%. Более 24% штаммов HBeAg-позитивного ВГВ устойчивы к тенофовирям при том, что генетическая устойчивость наблюдается якобы в 0% случаев. :t:
Есть ещё такой момент: "наивным" заполучить генотипическую резистентность к тенофовирям и энтекавиру не так-то и легко, зато к энтекавиру есть "ключики" в виде ламивудина и телбивудина, а к тенофовирям - в виде адефовира. Я смотрю, и сейчас многие особо одарённые врачи назначают при ВГВ монотерапию ламивудином, да ещё и настаивая на оригинале типа Зеффикс - нэу же ж комментс.
Последний раз редактировалось kargyraa 17 фев 2018 02:44, всего редактировалось 2 раза.
Хуун-хуур-ту. "Каргыраа".
MapaT

Re: Выбор лекарства для терапии

Сообщение MapaT »

Именно фенотипической резистентностью объясняется низкая эффективность тенофовирей в подавлении вирусной нагрузки HBeAg-позитивного ВГВ - <76%. Более 24% штаммов HBeAg-позитивного ВГВ устойчивы к тенофовирям при том, что генетическая устойчивость наблюдается якобы в 0% случаев.
Но ведь фактически здесь подразумевается достижение недетектируемой ВН ВГВ <29 IU/ ml, т.к ВН может "блуждать" где-то в пределах <10^2. Да, у HBe-положительных распространено "гуляние" нагрузки, но по факту высокая противовирусная активность сохраняется на протяжении всего времени. Таким образом, можно ли здесь применить термин "резистентность" ?
Efficacy of tenofovir-based rescue therapy for chronic hepatitis B patients with resistance to lamivudine and entecavir.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28669175
Двухлетняя эффективность подавления ВН схемой TDF+ETV у лиц с резистентностью к ETV - 84,2%.
Clin Mol Hepatol. 2017 Sep;23(3):230-238. doi: 10.3350/cmh.2017.0003. Epub 2017 Jun 30.
Efficacy of tenofovir-based rescue therapy for chronic hepatitis B patients with resistance to lamivudine and entecavir.
Jeon HJ, Jung SW, Park NH, Yang Y, Noh JH, Ahn JS, Kim HR, Lee JH, Shin JW.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27699721
Доля пациентов с необнаруживаемыми уровнями ДНК вируса гепатита В (HBV) в сыворотке крови (менее 2,1 log копий на миллилитр) во время спасательной терапии на основе TDF составила 68, 78, 85, 88, 83, 81, 88 и 100% на 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 и 4 года соответственно. Не было различий в скорости вирусного ответа между группой TDF плюс LAM и группой TDF плюс ETV

Есть ещё такой момент: "наивным" заполучить генотипическую резистентность к тенофовирям и энтекавиру не так-то и легко, зато к энтекавиру есть "ключики" в виде ламивудина и телбивудина, а к тенофовирям - в виде адефовира.
Ключики то есть, но штамм остается чувствительным к тенофовиру. А к ETV может сформироваться полная устойчивость (редко). Это видно из таблицы выше :)
Последний раз редактировалось MapaT 17 фев 2018 02:58, всего редактировалось 2 раза.
MapaT

Re: Выбор лекарства для терапии

Сообщение MapaT »

Я смотрю, и сейчас многие особо одарённые врачи назначают при ВГВ монотерапию ламивудином, да ещё и настаивая на оригинале типа Зеффикс - нэу же ж комментс.
Это уровень мракобесия 80. Почти тоже самое, что плясать с бубнами :t:
Аватара пользователя
kargyraa
Бывалый
Сообщения: 2953
Зарегистрирован: 21 мар 2017 16:00
Пол:
Гепатит: Гепатита нет
Генотип: не определял(а)
Город: Город Золотой
Благодарил (а): 178 раз
Поблагодарили: 1359 раз

Re: Выбор лекарства для терапии

Сообщение kargyraa »

MapaT писал(а):Доля пациентов с необнаруживаемыми уровнями ДНК вируса гепатита В (HBV) в сыворотке крови (менее 2,1 log копий на миллилитр) во время спасательной терапии на основе TDF составила 68, 78, 85, 88, 83, 81, 88 и 100% на 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 и 4 года соответственно. Не было различий в скорости вирусного ответа между группой TDF плюс LAM и группой TDF плюс ETV
Т. е., всё-таки получается, что полной резистентности ВГВ к тенофовирям не существует, и рано или поздно, хотя бы и за 5 лет, ВН уйдёт в пол? Известно, что некоторые мутации резистентности, обычно множественные, могут быть низкорепликативными, в результате вирус дохнет самостоятельно. Тенофовир ослабляется вирусом гепатита Б только на мутациях четвёртого порядка - я не проверял, но, скорее всего, они низкорепликативны.
MapaT писал(а):Абсолютно так, но для HBe-отрицательных данный вариант выглядит предпочтительнее, по моему́ скромному мнению.
При HBeAg-отрицательном ВГВ разница в эффективности у ранее ничем не леченных между TDF vs. TAF vs. ETV - в пределах статпогрешности. Тут на первое место встают побочки: 25 мг ТАФа безопаснее для почек, чем 0,5 мг энтекавира??? Сам ТАФ всего лишь в 5 раз медленнее убивает почки, чем ТДФ. Это в среднем ТДФ приводит к почечной недостаточности за 5 лет, а значит, ТАФ доведёт до такой же стадии за 25 лет, но есть люди, у которых ТДФ садит почки за год, а значит, ТАФ посадит почки у такого человека за 5 лет. Я знаю, что и энтекавир, как и любой нюк, нефротоксичен и провоцирует почечную недостаточность, но я не искал лобовое сравнение ETV vs. TAF по этому параметру.
MapaT писал(а):
Я смотрю, и сейчас многие особо одарённые врачи назначают при ВГВ монотерапию ламивудином, да ещё и настаивая на оригинале типа Зеффикс - нэу же ж комментс.
Это уровень мракобесия 80. Почти тоже самое, что плясать с бубнами :t:
Не, это уровень середины 00-ых. Только в середине 00-ых в США и ЕС зарегистрировали для ВГВ-терапии TDF и ETV.
А вот уровень 1980-ых - это схема ацикловир+бициллин+тубпрофилактика. Этой схемой врачи в глубинке лечат асоциальных элементов от ВИЧ и всех вирусных гепатитов сразу. Россия - социальное гос-во, поэтому каждый имеет право на бесплатную терапию: уж какая есть - такая и есть.
Хуун-хуур-ту. "Каргыраа".
MapaT

Re: Выбор лекарства для терапии

Сообщение MapaT »

Т. е., всё-таки получается, что полной резистентности ВГВ к тенофовирям не существует, и рано или поздно, хотя бы и за 5 лет, ВН уйдёт в пол?
Ну, я бы не стал утверждать 100%, что не существует, но пока, достоверных данных, указывающих на такой вариант развития событий я не встречал (может плохо искал...)

:head:
Аватара пользователя
kargyraa
Бывалый
Сообщения: 2953
Зарегистрирован: 21 мар 2017 16:00
Пол:
Гепатит: Гепатита нет
Генотип: не определял(а)
Город: Город Золотой
Благодарил (а): 178 раз
Поблагодарили: 1359 раз

Re: Выбор лекарства для терапии

Сообщение kargyraa »

Я бы хотел обратить внимание на то обстоятельство, что II фазу КИ проходит другое про-лекарство тенофовира - Tenofovir Exalidex. С одной стороны, оно может и не сильно отличаться от ТАФ, поскольку за TXL торчат "ушки" Merck, заинтересованной регистрировать собственные схемы ВААРТ и ВГВ-терапии без уплаты Гилеаду роялти за ТАФ, благо "разбирать" молекулу ТДФ на про-лекарства нынче можно бесплатно - срок патентной защиты у неё истёк. С другой стороны, вывод TXL на рынок происходит с большой задержкой, что может говорить о том, что TXL серьёзно отличается от ТАФ и на его разработку были потрачены значительные усилия. Впрочем, памятен недавний казус Merck с "инновационным" уприфосбувиром, который in vitro на порядок слабее софа, но который вопреки всему пытались протащить через FDA даже спустя 4 года со дня регистрации софосбувира в составе схем уприфосбувир/рузасвир и уприфосбувир/рузасвир/грязопревир. Единственным результатом этой возни Merk с уприфосбувиром стала игра на Бирже. Впрочем, Merck не одна такая - вон, Cocrystal сыграла на Бирже ещё круче: 19 января, в день анонса КИ 2-недельного курса ВГС-терапии на основе CC-31244, "мусорные" котировки акций Cocrystal подскочили на несколько порядков! Уже почти месяц прошёл с того дня, а общественность до сих пор не посвятили в тему, кто из фармгигантов (Гилеад или ЭббВи) согласился сотрудничать по этому животрепещущему вопросу с Cocrystal. Глядишь, потом выяснится, что пресс-релиз Cocrystal - это всего лишь шутка, которую аудитория не так поняла.

К чему я это написал? К тому, что ТАФ был синтезирован ещё 15 лет назад и просто ждал момента истечения патента на ТДФ - это такой патентный троллинг со стороны Гилеад, позволяющий иметь в портфолио непрерывный цикл актуальных препаратов, защищённых патентом. Если TXL был синтезирован гораздо позже ТАФа, то и новое про-лекарство может оказаться совершеннее ТАФа: значит, есть, куда усовершенствовать ТАФ. А вся нынешняя шумиха вокруг ТАФ попахивает маркетинговой шелухой - преимущество ТАФ перед ТДФ и энтекавиром неоднозначно.
Хуун-хуур-ту. "Каргыраа".
Yurik
Эксперт
Сообщения: 1804
Зарегистрирован: 26 мар 2011 18:08
Пол:
Гепатит: В
Фиброз: F0
Генотип: не определял(а)
Город: Красногорск
Благодарил (а): 28 раз
Поблагодарили: 200 раз

Re: Выбор лекарства для терапии

Сообщение Yurik »

Его стали испытывать на больных или пока только на здоровых? Первое, что сразу бросается в глаза- у здоровых людей нужная концентрация тенофовира в клетках сохраняется в течение 6 дней после одной дозы, но ведь он и не расходывается на вирус, не вступает с вирусом во взаимодействие.
Геп В, тенофовир
Ответить