Новая старая история.

[rootzomby]

Dmitry_n, Нет не работает.
Вирус может и соберётся,но не сможет сделать поставленую задачу,нарушения в нуклеотидной цепи не будут отвечать по многим параметрам.
О вич:
http://microbak.ru/infekcionnye-zabolevaniya/vich-infekciya/virusa-vich-hiv.html#klassifikatsiya-vich

[Dmitry_n]

Вирус может и соберётся,но не сможет сделать поставленую задачу,нарушения в нуклеотидной цепи не будут отвечать по многим параметрам.

Какие, например, задачи?
Ведь онкогенный антиген Hbx будет собран, HbsAg будет собран. HbeAg тоже будет собран.
По сути только кусок коровского антигена торчать наружу из клетки не будет.

Она же не полностью нерабочая ДНК. Она дефектная.

[rootzomby]

Dmitry_n, Задачи репликации хотябы.
А точно ли все Аш будут собраны???
Действие АН основано на том что вирус встраивает чужие (таблеточные) нуклеотиды схожие по строению,но собраная цепь днк не рабочая(дефектная),поэтому нет вирнагрузки,но кор в гепатоците и идёт экспресия HBsAg,хоть и в меньшем количестве,но это в основном пустая без днк оболочка,но пригодная для Дельты.
АН взяты из теры вируса вич,все дело в нуклеотидах.
ПРи построении цепи из нуклеотидов некоторые вирусы перепроверяют правильность сборки и выбрасывают дефектные нуклеотиды и чтоб этого не происходило делают препараты протеазы,блокирующие эту функцию.Както так.

[MapaT]

А точно ли все Аш будут собраны???

Полноценная сборка функциональных вирионов возможна только в присутствии активной ссс-ДНК в ядре клетки, по ее шаблону будут синтезированы прегеномные РНК и несколько мРНК. А в случае интеграции - будут синтезированы лишь отдельные мРНК, для трансляции отдельных антигенов.

Вирусная интеграция генов - условно случайный процесс, т.к у HBV, в отличии от ВИЧ - нет фермента интегразы. Он использует механизмы клеточной репарации ДНК. Какой либо пользы в контексте полноценного воспроизводства для вируса она [интеграция] не несет. Считается, что наиболее часто встречающимися генами-интегрированными в ДНК являются Pre-S, X, кодирующие HBsAg и HBxAg соответственно.

Если на пальцах, то при активации клетки происходит "считывание" информации с клеточной хромосомы, которая содержит HBV S или HBV X, образуются специфические мРНК, с которых происходит ТОЛЬКО образование (трансляция) антигенов в цитоплаземе клетки. Ну а далее - их накопление в цитоплазматических структурах и выход в кровоток (на примере HBsAg).

Действие АН основано на том что вирус встраивает чужие (таблеточные) нуклеотиды схожие по строению

Именно.
Нуклеотидные ингибиторы - подвергаясь метаболизму превращаются в не функциональные нуклеотиды, которые прерывают синтез цепи ДНК HBV. Нуклеозидные ингибиторы - образуют специфическую молекулу, которая, встраиваясь в кластер полимеразы, блокирует ее функционал. В обоих случаях это приводит лишь к подавлению процесса обратной транскрипции, т.е превращения РНК HBV в полноценную ДНК HBV. Таким образом, нуклеоз(т)иды прямо не влияют на процесс секреции HBsAg, HBxAg, HBcAg, разве что только косвенно.

Интересно мнение МараТ по поводу не образования кор антигена.

HBcAg - печёночный маркёр активной репликации HBV, кодируется геном HBV "C", как и HBeAg (родственная структура). Образуется с основной прегеномной РНК HBV и таким образом коррелирует с транскрипционной активностью ссс-ДНК, осуществляет перенос нуклеокапсида в ядро клетки, обеспечивая пополнение пула ссс-ДНК. Так же считается, что HBcAg является одной из основных мишеней Т-клеточной агрессии: при острой фазе гепатита происходит сероконверсия HBcAg в Anti-HBc, c выраженым повышением уровней трансаминаз и последующим клиренсом большинства инфицированных (продуктивных) клеток. Локализация HBcAg в тканях печени может быть цитоплазматической, внутриядерной, смешанной, а может и вовсе отсутствовать в тканях печени - все это определяет фазу течения HBV инфекции (иммунотолерантную, иммуноактивную, неактивное носительство) и прогноз вирусологического ответа на лечение.


Обнаружение HBcAg в биоптате обычно трактуется как - "песочно-ядерные гепатоциты", много HBcAg - высокая гистологическая активность. Если присутствует накопление HBsAg в цитоплазме - "стекловидно-матовые гепатоциты". Как правило, это клетки с воспалительной деформацией и иммунно-клеточной инфильтрацией.

[Dmitry_n]

Нашел эту статью, откуда МараТ картинки выложил.
Так они там вообще говорят, что отсутствие HbcorAg это хорошо.
Потому что терапия АН идет лучше и HbeAg исчезает.
Да и вообще Т-клетки даже лучше убивают вирус если HbcorAg нет.

Но это взгляд ихних врачей.


Negative HBcAg in immunohistochemistry assay of liver biopsy is a predictive factor for the treatment of patients with nucleos(t)ide analogue therapy
Discussion
The strategy of finite‐duration treatment with NAs can be feasible for HBeAg (+) patients who seroconvert to anti‐HBe on treatment 22. However, seroconversion rates in NA‐naïve HBeAg (+) CHB patients undergoing NA treatment were low (LAM 50% 23, ADV 30–37% 24, LDT 53% 25 and ETV 26–49% 26). In our study, about 54.1% of all patients seroconverted, but 72.9% of HBcAg (−) patients became HBeAg (−) during the 288 weeks of NA therapy. These results show that HBcAg can serve as a predictor of virus response and HBeAg seroconversion.

The lack of HBcAg on IHC was a good predictor of viral response rates. We found that the viral response of the patient, as indicated by the loss of HBV DNA expression, in the HBcAg (−) group increased dramatically compared to the HBcAg (+) group from week 48 to week 96 (P = 0.002, P = 0.045, respectively). However, no difference was found between the two groups in week 144 (Table 2), suggesting that viral response rates were faster in the HBcAg (−) group. In addition, the frequency of HBV DNA‐negative patients was significantly higher in the HBcAg (−) group than in the HBcAg (+) group. We conclude that the rates of viral response were faster in the HBcAg (−) group compared with the HBcAg (+) group. Therefore, the absence of HBcAg in the liver as determined by IHC could be a good predictor of viral response rates.

HBcAg (−) expression correlated with more significant ALT normalization rates. Normalization of ALT levels is used as a determinant of biochemical response 22. ALT normalization rates were higher in the HBcAg (−) group than in the HBcAg (+) group from week 48 to week 144. However, there were no significant differences in cumulative ALT normalization rates in either group based on our study (Fig. 3). Therefore, these results indicate that a greater number of patients in the HBcAg (−) group recovered from liver injury and did so at a faster rate than the HBcAg (+) group. However, ALT activity often fluctuates over time and ALT normalization rates may be influenced by many other factors. Further multicenter research with more patients should be conducted to investigate the ALT normalization rates in the future.

The results of our study suggest that HBcAg (−) staining by IHC may be an important predictor of response to antiviral treatment, including HBeAg (−) rates. Our data indicated that HBeAg (−) rates were much higher in the HBcAg (−) group than the HBcAg (+) group from week 96 to week 288 (72.9% versus 35.4%, respectively, P < 0.001, Table 2). This was similar to HBeAg seroconversion rates at the end of the study (62.5% in HBcAg (−) versus 29.2% in HBcAg (+), P = 0.001). Although we separated HBeAg (−) patients from HBeAg (+) patients, we still found that the rates of HBcAg (−) patients were significantly different (Table 3). Binary linear regression results also showed that a HBcAg (−) status was the very important predictor of a HBeAg (−) status, not including ETV or histology grade (Table 3). There are several reasons for how HBcAg (−) on IHC could predict the HBeAg (−) expression. First, HBcAg is one of the hepatitis B viral proteins 27 considered an indicator of active viral replication, especially as HBcAg expression patterns in hepatocytes had been found to be related to the activity of liver disease, hepatocyte proliferation and HBV DNA level 28. As a result, a HBcAg (−) status means that there is less active viral replication and therefore lower propensity to make HBeAg. Second, HBcAg (−) status indicates a more active T cell response against HBV and thus results in less HBeAg expression. HBcAg expression in the nucleus is lower in patients with more active hepatitis B than in patients with inactive CHB 29, 30. HBcAg can shift from the nucleus to the cytoplasm when cells undergo division after liver damage and HBcAg may be lower or lost in the nucleus with further reproduction of HBV DNA. Third, the presence of HBcAg in the hepatocyte nucleus may be positively correlated with intrahepatic cccDNA level. Lack of HBcAg in the hepatocyte indicates that the cccDNA could be very low or the supply for cccDNA pool could be deficient. Therefore, patients with a HBcAg (−) status during NA therapy may have better outcomes. This result was consistent with research by Uzun et al. 31, who also found that absence or a low level of HBcAg expression in the liver seemed to predict a patient's response to antiviral treatment. Our results were also consistent with research by Lee et al. 14 that showed that patients with CHB with a HBcAg (−) status their hepatocyte nuclei had a better response to ETV. Taken together, we found that the absence of HBcAg in the hepatocyte nuclei on IHC could be a good predicator for HBeAg (−) expression in HBeAg (+) patients with CHB.

However, there are some limitations of this retrospective study. First, all the patients were enrolled at one institute, reducing the diversity of the population studied. Second, patients did not receive the same treatment of antiviral drugs, although most had ETV and even within this subgroup, we found an apparent difference between the two groups. We will continue to collect data from the ETV‐ and TDF‐treated patients who are HBcAg (−). Finally, the genotype of HBV was not measured in the study. It has been reported that treatment responses rates to different NAs (including LAM, ADV, LDT and ETV) are similar in most HBV genotypes 32, 33. In the future, to validate the value of the HBcAg expression status in hepatocytes for predicting response to NAs, further research on the mechanisms with which HBcAg is involved in the hepatocyte nucleus is needed. However, based on our rigorous analysis and investigation, we strongly believe that HBcAg (−) status on liver biopsy can be considered a good predictor for HBeAg seroconversion rates in HBeAg (+) patients with CHB.

In conclusion, lack of HBcAg in the hepatocyte nucleus on IHC of a liver biopsy could be an independent predictor for likelihood of HBeAg seroconversion during in NA‐naïve patients with CHB who are HBeAg (+). The function and underlying mechanisms of the HBcAg in the hepatocyte nucleus during NA therapy in patients with CHB need to be further investigated.

[Dmitry_n]

Я уже задавала этот вопрос, может кто-то знает, можно ли в Москве сделать определение микста генотипов?

Вы бываете в Москве?

[Dmitry_n]

Dmitry_n, Вероятно Вас заинтересует: онколитический поксвирус jx-594 демонстрирует противоопухолевую, антисосудистую и анти-hbv-активность у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

• Понятие о том, что вирусная инфекция может привести к ремиссии опухолей, относится к 1904 году, с первым опубликованным сообщением о регрессии рака, вызванной вирусной инфекцией, у пациента с хроническим миелоидным лейкозом. В прошлом веке сообщалось о нескольких других примерах «естественных» вирусных инфекций с онколитическим ответом, преимущественно у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Кроме того, было зарегистрировано несколько сообщений о заболеваниях, связанных с вирусом Западного Нила, аденовирусом, вакцинией и инфекцией паротита, с твердой регрессией опухоли. Эти наблюдения привели к первым шагам в онколитической виротерапии в 1990 - х годах.

• В отношении поксвируса - jx-594 отмечено, что он увеличивает выживаемость у пациентов, получавших высокую дозу JX-594 по сравнению с теми, кто получал низкие дозы. Более подробная клиническая характеристика в будущих исследованиях может выяснить, какие пациенты с продвинутой ГЦК, скорее всего, получат пользу от виротерапии.

Интересно сочетание в презентации препарата - "вакцина вирус".

[MapaT]

Так они там вообще говорят, что отсутствие HbcorAg это хорошо.

Логично. Чем меньше экспрессия HBcAg тем меньше воспалительных процессов, тем меньше активность ссс-ДНК. Однако не всегда присутствие HBcAg связано с некрозом гепатоцитов: т.н иммунотолерантная фаза, либо по новой классификации - "хроническая HBeAg позитивная инфекция HBV".

Да и вообще Т-клетки даже лучше убивают вирус если HbcorAg нет.

● Не все завязано на убийстве клеток: существуют другие, нецитолитические механизмы. Например, сигнальный каскад, запущенный интерфероном-альфа индуцирует экспресию генов внутри клетки, которые в свою очередь секретируют белки (типа MxA и др.), а они в свою очередь блокируют транскрипцию с ссс-ДНК, либо приводят к ее деградации посредством необратимой модификации. И это лишь один из примеров. К сожалению, сигнальные пути могут быть прерваны вирусами: на это способно большинство из известных патогенов, сохранившихся до наших дней: ВГВ, ВГД, ВГС, Герпес, Грипп и др..

Если бы клиренс возбудителя был связан только с иммуноопосредованной гибелью инфицированных клеток, то все было бы несколько проще, однако это далеко не так и по итогу получается замкнутый круг с хронически-продолжающимся воспалением.

● Циркулирующему HBeAg приписывают свойства иммунодепрессанта, из-за его способности взаимодействовать с некоторыми иммунными клетками; как правило, именно HBeAg позитивные пациенты иммунотолерантны к HBV, при том что их печень полна HBcAg, HBsAg и других продуктов HBV. В то же время, HBcAg как и любой другой антиген может структурно отличаться (по эпитопам), из-за генотипических мутаций в гене "С", либо в результате посттрансляционных модификаций, что так же может затруднять его "распознование".

Так же нельзя не отметить тот факт, что и субвирусные частицы HBsAg играют определенную иммунодепрессантную роль, истощая специфический гуморальный иммунитет против HBV, связывая антитела.

Напротив, HBeAg-негативные пациенты, испытывающие рост вирусной нагрузки почти всегда имеют признаки иммуноактивного гепатита, с высокими уровнями Алт, в печени обнаруживаются HBcAg, HBsAg.

Но это взгляд ихних врачей.

Не только лишь ИХНИХ

[Dmitry_n]

циркулирующему HBeAg приписывают свойства иммунодепрессанта, из-за его способности взаимодействовать с некоторыми иммунными клетками;

Как это происходит?

[MapaT]

С телефона будет проблематично, но попробую описать вкратце одну из работ ниже. Мне попадались еще, можно будет поднять, если нужно :)

Как это происходит?

По видимому, за счет связывания с печеночными макрофагами и CD8, индуцируя повышенную экспрессию PD-1, который в свою очередь играет важную роль в отрицательной регуляции иммунной системы посредством предотвращения активации Т-лимфоцитов. Ингибиторный эффект PD-1 осуществляется через двойной механизм стимуляции апоптоза антигенспецифичных Т-лимфоцитов.


Maternal-Derived Hepatitis B Virus e Antigen Alters Macrophage Function in Offspring to Drive Viral Persistence after Vertical Transmission
Yongjun Tian et al.
https://www.sciencedirect.com/science/a ... 1316301376

Хотя HBeAg впервые был идентифицирован у пациентов с HBV более 40 лет назад ( Magnius и Espmark, 1972 ), его биологические функции оставались неизвестными, потому как это не требуется для репликации HBV как in vitro, так и in vivo, но в то же время он очень консервативен в HBV инфекции и связанных с аналогичным вирусами животных . В этом отчете, изучая инфекцию на мышах TGD мы продемонстрировали, что материнский HBeAg может обусловливать подавление цитотоксических ответов (CTL) через взаимодействие с печеночными макрофагами, что приводит к сохранению HBV. Этот вывод продемонстрировал важность HBeAg в сохранении HBV после вертикальной передачи и объясняет, почему он высококонсервативный среди hepadnaviruses . Анализируя иммунные ответы мышей TGD и контрольных мышей, мы обнаружили, что способность HBV сохраняться у мышей TGD была вызвана нарушением CTL-ответа на HBV, что было связано с повышенной экспрессией PD-1 в CD8 +Т-клетках и PD-L1в печеночных макрофагах.

По большому счету, информации по HBeAg на сегодняшний день не так уж много, а его роль до конца не изучена, но имеющиеся данные указывают на то, что он:

- Не является необходимым для репликации HBV.

- Вероятно имеет определенную роль в установлении хронической инфекции.

- Имеет некоторые иммунодепрессантные свойства.

[Dmitry_n]

PD1 (англ. Programmed cell death 1; CD279) — мембранный белок надсемейства иммуноглобулинов, играет роль в клеточной дифференцировке иммунных клеток. У человека - продукт гена PDCD1. Имеет два лиганда: PD-L1 и PD-L2. PD-1 играет важную роль в отрицательной регуляции иммунной системы посредством предотвращения активации Т-лимфоцитов, что снижает аутоиммунность и повышает аутотолерантность. Ингибиторный эффект PD-1 осуществляется через двойной механизм стимуляции апоптоза (запрограммированной смерти клеток) антигенспецифичных Т-лимфоцитов в лимфатических узлах, в то время как апоптоз регуляторных (ограничительных) Т-лимфоцитов, напротив, снижается.



Первый лиганд программируемой смерти клеток (PD-L1) — трансмембранный белок, который играет огромную роль в подавлении иммунной системы во время некоторых состояний, таких как беременность, пересадка органов, аутоиммунные заболевания, и другие заболевания, например, гепатит. В норме иммунная система реагирует на чужеродные антигены, при наличии скопления в лимфоузлах или селезенке, что дает толчок к созреванию (пролиферации) антиген-специфических CD8+ T клеток. Связывание PD-L1 с PD-1 или B7.1 передает ингибирующий сигнал, который подавляет пролиферацию этих CD8+ T клеток в лимфоузлах и дополнительно к этому PD-1 также способен контролировать скопление специфичных к чужеродных антигенам T клеток в лимфоузлах путем апоптоза, который затем опосредуется снижением регуляции гена Bcl-2.

В нормальных условиях первый лиганд программируемой смерти клеток (PD-L1) играет важную роль в поддержании иммунного гомеостаза. Белки PD-L1 и PD-L2 связываются со специфичными рецепторами на T клетках. Присоединяясь к их рецепторам, они подавляют токсичную активность Т-клеток, защищая нормальные клетки от сопутствующего повреждения

[kro]

Вы бываете в Москве?

Раз в несколько лет - да.

[Dmitry_n]

Здравствуйте, друзья!

Расскажу немного о себе.

Увы... но чуда не случилось.

Результаты моих анализов на текущий момент:

ПЦР ДНК кач +

AntiHbcor total кач +

AntiHbs 2 ME/Л

[Dmitry_n]

Вчера поставил еще одну прививку Регевак. Вдруг когда-нибудь мне повезет

[samantal]

Очень бы хотелось, чтобы удача вам улыбнулась, и антитела достигли уровня выше 10.