Препараты разрабатываемые против ВГВ

[kargyraa]

Yurik
Под брендом TXL ведётся разработка сразу шести (!) пролекарств тенофовира. Текущий вариант TXL не устраивает разработчиков низкой биодоступностью (его эффективная суточная дозировка - 50 мг, что вдвое выше, чем у ТАФ), потому сейчас они "пилят" новые варианты TXL.
[url]http://ir.contravir.com/news-releases/news-release-details/contravir-advance-second-generation-formulation-tenofovir[/url]
Проектно в Contravir хотят добиться, чтобы TXL сочетал в себе все плюсы как ТДФ, так и ТАФ, при этом если эффективная дозировка ТДФ - 300 мг, ТАФ - 25 мг, то TXL не должна превышать 10 мг. Отдельно подчёркивается, что TXL должна иметь более щадящий липидный профиль, чем ТДФ и ТАФ.
Раньше в Contravir позиционировали свой TXL ещё и как потенциальный компонент ДКП ВИЧ, но об этом уже давно не вспоминают, поскольку патронирующая разработку TXL компания Merck воодушевлена результатами КИ ВААРТ на основе нуклеотида нового поколения MK-8591. Ожидаемая суточная дозировка MK-8591 - 1 мг, однократного приёма таблетки 10 мг хватит на неделю вперёд, а инъекционная форма MK-8591 сохраняет активность в организме человека порядка 3 месяцев плюс высокая биодоступность и высокий барьер резистентности предполагают возможность ДКП ВИЧ, да ещё и в режиме монотерапии!
Таким образом, Merck чётко разделяет сферы применения двух своих драг-кандидатов из семейства аналогов нуклеотидов: TXL - для ВГВ; MK-8591 - для ВИЧ.

Речи о том, что TXL можно будет принимать раз в неделю, нет. Этот препарат для приёма раз в сутки.

[kargyraa]

И что за грядущие схемы по функциональному излечению от ВГВ ?)

Через 5-10 лет грядут, наверное.
Приблизительный состав схемы функционального излечения: ингибитор капсидного белка + иммуностимулятор + ингибитор cccDNA. На самом деле, всё может сложиться не так, как выглядит наиболее вероятным сегодня - тестируется гораздо большее число классов ВГВ-препаратов. Но нюков и пэгов я в популярных схемах функционального излечения ВГВ не вижу:

• в опытах in vitro функцию нюков на себя успешно берут последние опытные образцы ингибиторов капсидного белка (и не только они), причём эти образцы снижают не только кол-во ДНК вируса, но и HBsAg, HBeAg...
• на смену брутальным и неизбирательным интерферонам тестируются более щадящие иммуностимуляторы

Переход на ТАФ должен быть осмысленным

Абсолютно так, но для HBe-отрицательных данный вариант выглядит предпочтительнее, по моему́ скромному мнению.

HBeAg-отрицательная подгруппа (6, 12 и 24 месяца)
TDF - 76%, 98% и 100%
ETV - 89%, 96% и 100%
viewtopic.php?p=1315492#p1315492
Обрисуйте мне мотивацию HBeAg-негативного ВГВшника с подавленной на энтекавире ВН бежать, спешить и падать за ТАФом. Мотивы такого шага могут быть, но могут быть мотивы и на обратный переход. А вот серьёзных причин поголовной ТАФизации при ВГВ нет.

[MapaT]

Обрисуйте мне мотивацию HBeAg-негативного ВГВшника с подавленной на энтекавире ВН бежать, спешить и падать за ТАФом. Мотивы такого шага могут быть, но могут быть мотивы и на обратный переход. А вот серьёзных причин поголовной ТАФизации при ВГВ нет.

Позвольте, но речи о переходе с энтекавира на TAF у нас с вами изначально не шло. О какой ТАФизации речь ?

Имелась в виду возможность приема TAF наивным HBe-негативным, либо переход с TDF на TAF.

Через 5-10 лет грядут, наверное.

Дай то Бог

[kargyraa]

Имелась в виду возможность приема TAF наивным HBe-негативным

viewtopic.php?p=1443727#p1443727

либо переход с TDF на TAF

Согласитесь, выбор наивным HBeAg-негативным пациентом в качестве ВГВ-терапии между ТАF и ETV - это одно, а переход уже принимающего TDF на TAF - это другое.
Если человек уже принимает TDF и ему по каким-то причинам не подходит ETV, то переход на TAF снизит нагрузку на почки и кости: в конечном итоге, почки и кости важнее липидного профиля. Осталось дело за малым: убедиться, что такому человеку действительно не подходит энтекавир.

[rodon]

kargyraa
Почему Вы считаете, что у энтекавира лучший профиль безопасности, чем у тенофовира,
если тенофовир разрешен для беременных, а энтекавир нет?

Хотя если я не ошибаюсь, Алхазов недавно высказался, что энтекавир безопаснее, в случае пациента с циррозом,
где уже одна помощь - транспланатция (там несколько вирусных гепатитов).

Хотя в свежем исследовании с мета анализом работ
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29453915
( полная статья https://hrcak.srce.hr/file/280351 )
выживаемость у пациентов с печеночной недостаточностью лучше на тенофовире, чем на других нуках.

Наши результаты показывают, что тенофовир может быть лучшей терапией для лечения печеночной недостаточности, связанной с ХГБ, по сравнению с другими нуклеозидными аналогами (включая ламивудин, энтекавир и телбивудин)

Опять свежее исследование - на счет минеральной плотности кости (BMD) у больных с циррозом печени, сравнение энтекавира vs тенофовир
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29309397

Тенофовир и энтекавир в настоящее время являются препаратами первой линии при циррозе, связанным с вирусом гепатита В (HBV). Было показано, что оба препарата эффективны в подавлении HBV и хорошо переносятся. Было показано, что эффекты тенофовира на минеральную плотность кости (BMD) ухудшают скорость остеопороза, что является уже общей чертой при циррозе. Напротив, энтекавир, по-видимому, не влияет на минеральный обмен. Целью нашего исследования было сравнить влияние АН на плотность костей в циррозе, связанным с HBV.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ:

Четверо восьми пациентов лечились тенофовиром, а 22 пациента лечились энтекавиром и наблюдались проспективно с 2008 по 2013 год. Для оценки BMD были оценены лабораторные исследования, абсорбциометрия с двумя рентгеновскими лучами и инструмент оценки риска перелома.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Во время исследования не было обнаружено различий между двумя группами в плазматической концентрации кальция, фосфата, витамина D, паратиреоидного гормона или креатинина. Двойная рентгеновская абсорбциометрия не показала различий в Т-образной оценке, а Инструмент оценки риска перелома не показал существенной разницы в 10-летнем риске переломов остеопороза в обеих группах. При одномерном и многовариантном анализах единственными предикторами развития остеопороза были прогностические показатели заболевания печени и ИМТ.

ВЫВОД:

И тенофовир, и энтекавир эффективны при лечении ВГВ у пациентов с циррозом. Известные эффекты тенофовира на БМД не ухудшают риск остеопороза при переломах по сравнению с энтекавиром у этих пациентов.

В этой работе идет ссылка на исследование 2013 года по сравнению эффективности и безопасности тенофовира vs энтекавира
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?te ... +infection

Не было различий между группами пациентов с точки зрения побочных эффектов и прекращением лечения из-за побочных эффектов.

[Геннадий82]

Если человек уже принимает TDF и ему по каким-то причинам не подходит ETV, то переход на TAF снизит нагрузку на почки и кости: в конечном итоге, почки и кости важнее липидного профиля. Осталось дело за малым: убедиться, что такому человеку действительно не подходит энтекавир.

Вы прямо переворачиваете все мои исходные предпосылки лечения.
Я выбрал TDF исключительно чтобы безболезненно перескочить на TAF при снижении цены.

[rodon]

Несколько хороших обзорных статей по безопасности/побочным эффектам нуков
(чтобы знать на что обращать внимание, и какие показатели контролировать на тере)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5316843/
Adverse effects of oral antiviral therapy in chronic hepatitis B
(в открытом доступе)


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29427500
Long-term safety and efficacy of nucleo(t)side analogue therapy in hepatitis B.



https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29359487
Review article: long-term safety of oral anti-viral treatment for chronic hepatitis B.

[rodon]

Мне лень поднимать все эти исследования, думаю там есть нюансы,
но что удивительно в моем посте выше в таблице 2 в колонке "Renal-related events" - я так понимаю побочки, связанные с почками - в 3-х исследованиях (США, Испания), где участвуют и TDF, и ETV, процент побочек у ETV выше, хотя вроде бы во всех статьях утверждается обратное - ETV для почек безопаснее.

[rodon]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5628694/
(в открытом доступе)
Renal safety of tenofovir and/or entecavir in patients with chronic HBV monoinfection
Почечная безопасность тенофовира и/или энтекавира у пациентов с хронической моноинфекцией HBV

У энтекавира тоже хватает побочек с почками.

[kargyraa]

Почему Вы считаете, что у энтекавира лучший профиль безопасности, чем у тенофовира,
если тенофовир разрешен для беременных, а энтекавир нет?

Тератогенность - это один аксепт проблемы; нефро- и остеотоксичность - другой. Тератогенный препарат не обязан быть нефротоксичным, а нефротоксичный - тератогенным. Ну это как сравнивать тёплое с мягким.

• Энтекавир - аналог гуанозина, что роднит его с абакавиром.
  Тенофовиры - это аналоги аденозина.

Раз Вы акцентировались на вопросе тератогенности, то не могу не упомянуть новейшие рекомендации DHHS2017 по ВИЧ-терапии, в которых прямо указано, что приём беременной женщиной ТДФ ассоциируется с дефицитом костной массы и снижением роста у новорождённого.
Although there have been concerns about bone and growth abnormalities in infants exposed to TDF in utero, the duration and clinical significance of study findings require further evaluation (see Tenofovir Disoproxil Fumarate).
https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/htm ... 8/overview
Тератогенность ТАФ ожидается ниже, чем у ТДФ, но статистику по ТАФ ещё не подбили.
Понятно, что тенофовиры разрешены беременным и, в целом, признаны безопасными для плода, но абсолютизировать их безопасность было бы некорректно.

Вы мне сейчас подкинули ссылку:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5316843/
Adverse effects of oral antiviral therapy in chronic hepatitis B
(в открытом доступе)

Conclusion.

• Tenofovir has potential nephrotoxic and bone density loss effects, especially in patients with HIV coinfection. Entecavir and lamivudine are not generally associated with renal adverse events.
  Тенофовир имеет потенциальные эффекты нефротоксической и костной потери плотности, особенно у пациентов с коинфекцией ВИЧ. Энтекавир и ламивудин обычно не связаны с почечными нежелательными явлениями.
• Entecavir is the most innocent antiviral agent leading to mitochondrial toxicity among the effective therapies in CHB treatments. In long-term cell culture studies, entecavir has been observed to have very low potential for mitochondrial toxicity in in vitro cultures studies at the highest levels tested
  Entecavir - это самый невинный противовирусный агент по параметру митохондриальной токсичности среди эффективных методов лечения BГВ. В долгосрочных исследованиях клеточной культуры было обнаружено, что энтекавир обладает очень низким потенциалом для митохондриальной токсичности в исследованиях культур in vitro на самом высоком уровне тестирования

Эти две цитаты из размещённой Вами статьи прямо подтверждают, что энтекавир безопаснее тенофовира по параметрам нефро-, остеотоксичности и митохондриальной токсичности (липидному профилю).
Зайдите на любой ВИЧ-форум - там регулярно обсуждают нефротоксичность тенофовира и необходимость мониторить денситометрию при его приёме. Причём люди основывают своё мнение на личном опыте приёма тенофовира, а не только на результатах КИ.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5628694/
(в открытом доступе)
Renal safety of tenofovir and/or entecavir in patients with chronic HBV monoinfection
Почечная безопасность тенофовира и/или энтекавира у пациентов с хронической моноинфекцией HBV

У энтекавира тоже хватает побочек с почками.

То, что и у энтекавира есть нефротоксичность, я и не скрываю:
viewtopic.php?p=1443861#p1443861
Тем не менее, из Вашей же ссылки следует, что важнейший параметр оценки почечной функции - СКФ - драматичнее ухудшался на ТДФ, чем на энтекавире.

Вы прямо переворачиваете все мои исходные предпосылки лечения.
Я выбрал TDF исключительно чтобы безболезненно перескочить на TAF при снижении цены.

У Вас уже подавленная ВН: с ней Вы можете безболезненно переходить хоть на ETV 0,5 мг, хоть на TAF. Я бы в Вашем случае склонялся к ETV.

[kargyraa]

Сравнивая ETV с тенофовирями забывают о таком моменте.
Если ВИЧ-отрицательный ВГВшник во время монотерапии энтекавиром инфицируется ВИЧем, то он обычно без проблем отказывается от энтекавира с переходом на любую тенофовир-содержащую ВААРТ первой линии. Если же ВИЧ-отрицательный ВГВшник инфицируется ВИЧем во время монотерапии тенофовиром, то тенофовир-содержащие ВААРТ для него закрыты вследствие выработки резистентности ВИЧ к тенофовиру. На сегодняшний день вылет тенофовирей из схем ВААРТ - это для ВИЧ-инфицированного близко к пзд#@%, особенно если ещё и обнаруживается РГЧ к абакавиру (вероятность - 5%).

Кто-нибудь из ВИЧ-отрицательных ВГВшников, сидящих на монотерапии тенофовирем, тестировался на РГЧ к абакавиру, чтобы знать свои перспективы в случае коинфекции? Думаю, никто не то что не тестировался, а даже не знает, что такое РГЧ.

[MapaT]

Согласитесь, выбор наивным HBeAg-негативным пациентом в качестве ВГВ-терапии между ТАF и ETV - это одно, а переход уже принимающего TDF на TAF - это другое.
Если человек уже принимает TDF и ему по каким-то причинам не подходит ETV, то переход на TAF снизит нагрузку на почки и кости: в конечном итоге, почки и кости важнее липидного профиля. Осталось дело за малым: убедиться, что такому человеку действительно не подходит энтекавир.

Я не вижу радикальных отличий между TAF и ETV в контексте перехода с TDF (для HBe-негативных). Можно перейти как на TAF, так и на ETV. И в том и другом случае подавленная ВН, снижение частоты побочек связанных с МПК и почками, разве что ETV выглядит более "обкатанным", чем только одобренный для лечения TAF. Это притягивание за уши, ИМXO

[kargyraa]

Я не вижу радикальных отличий между TAF и ETV в контексте перехода с TDF (для HBe-негативных). Можно перейти как на TAF, так и на ETV.

Я о том и талдычу, что у TAF нет однозначного превосходства в монотерапии ВГВ ни над TDF, ни над ETV несмотря на то, что TAF новее их на 10 и более лет. А то смотрю, в рунете начался нездоровый движ на предмет TAF как священный грааль.
Индивидуально надо подходить к вопросу.

разве что ETV выглядит более "обкатанным", чем только одобренный для лечения TAF. Это притягивание за уши, ИМXO

Вы же знаете, я не оперирую понятием "обкатанность" - наоборот, я сторонник самых современных методов лечения, но только если они действительно показали в ходе КИ свои преимущества.
Я внимательно следил за темой ТАФ, поскольку всерьёз нацеливался заменить схему ДКП с TDF+FTC на TAF+FTC с первым же доступным дженериком. И меня бы не остановило отсутствие официального одобрения схемы при условии положительных результатов КИ. Но именно предварительные результаты КИ ТАФа меня и обескуражили. Поглядим, что покажут КИ лобового сравнения TAF+FTC vs. TDF+FTC как схемы ДКП.

[Pacha33]

Где можно протестироваться на ргч к абакавиру?

[kargyraa]

180008 - Абакавир. Прогноз появления реакции гиперчувствительности (РГЧ). Исследование аллели 5701 локуса В главного комплекса гистосовместимости человека (HLA B*5701)

Этот анализ и в СПИД-центрах должны делать, причём бесплатно, но только уже ВИЧ-инфицированным. По факту, не во всех СПИД-центрах есть реактивы: в таком случае врачи назначают абакавир опытным путём. (Недопустимая практика, но в России по факту часто так.) Если в течение первых недель приёма не начнёшь покрываться сыпью, значит, всё в порядке - обычно первые проявления РГЧ развиваются не молниеносно, и успеваешь отменить препарат до летального исхода.
Как-то раз я интересовался в областном СПИД-центре возможностью сдать дефицитные анализы по прейскуранту самого СПИД-центра. На это мне ответили, что прейскурант платных услуг висит на сайте СПИД-центра для проформы, а в реале дефицит реактивов такой, что не хватает даже ВИЧ-инфицированным, потому ВИЧ-отрицательным доступен лишь банальный ИФА на ВИЧ - зато бесплатно.