Исследования в лечении гепатита B

[kwic]

Отмена аналогов нуклеоз(т)идов как новый этап лечения хронического гепатита В

Лечение аналогами нуклеоз(т)идов не всегда ведет к значимому снижению уровней HBsAg и функциональному излечению. В исследовании FINITE участвовали пациенты, которые получали тенофовир не менее 4 лет. После рандомизации они были разделены на 2 группы: продолжающие лечение и группа отмены лечения. Исследователями были получены интересные результаты: в группе отмены лечения было зарегистрировано снижение HBsAg, и 19% из этих пациентов стали HBsAg-отрицательными через 144 нед.

http://hepatology.pro/journal-of-hepatology-novaya-statya-86/
https://www.journal-of-hepatology.eu/ar ... 4/fulltext

Не густо, но дает шанс не только на передышку от пвт.
Впрочем, по моему́ скромному мнению нужно адекватно оценивать свое количество hbsag, перед отменой нука. С другой стороны возможно именно обострение после отмены играет решающую роль в сероконверсии по hbsag. Время покажет.

[MapaT]

Все с того же конгресса AASLD в Вашингтоне.

Китайское исследования: пациенты с ХГВ, получавшие лечение на основе АН >1 года, перешли на комбинированную терапию PegIFN + Entecavir.

Источники:
https://www.clinicaloptions.com/Hepatit ... es/29.aspx (Требуется регистрация для просмотра)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02327416


Введение

- Целью терапии HBV является иммунологический контроль, определяемый потерей HBsAg с или без сероконверсии в анти-HBs.

- Переключение на терапию ИФН может улучшить серологический ответ у пациентов с HBV-инфекцией, получающих энтекавир.

- Исследование OSST показало, что переход на 48-недельный курс pegIFN alfa-2a значительно увеличил скорость сероконверсии по HBeAg и HBsAg у HBeAg - позитивных пациентов, которые достигли подавления ДНК HBV на энтекавире [2].

- Дальнейшее наблюдение за участниками OSST предполагает, что вирусологический ответ поддерживается и после завершения лечения pegIFN [3]

- Исследование ENDEAVOR показало, что последовательная комбинированная терапия с ИФН альфа-2b плюс ИЛ-2 плюс терапевтическая вакцина после длительного энтекавира увеличивала потерю HBsAg на 48 неделе по сравнению с продолженной монотерапией энтекавиром или только IFN alfa-2b [4]

- Было показано, что сочетание IFN плюс GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) так же индуцирует потерю HBeAg у пациентов с HBV. [5]

- Текущее исследование, предназначенное для оценки перехода на комбинированую терапию энтекавир плюс pegIFN alfa-2b с или без GM-CSF против монотерапии энтекавиром у пациентов с HBV-инфекцией, получавших NA> 1 год.

Основные критерии включения и дизайн исследования:

Пациенты с ХГВ, получающие NA> 1 год.
HBsAg <3000 МЕ / мл.
ДНК HBV <1000 копий / мл.



Базовые характеристики:



Результаты:




Нежелательные явления:



Резюме:

Пациенты с хроническим гепатитом B и подавленной ДНК HBV во время терапии NA > 1 год, перешли на комбинированную терапию entecavir plus peginterferon (pegIFN) с или без гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM- CSF), в дальнейшем достигли значительно большей потери HBsAg на неделе 72 чем пациенты, находившиеся на монотерапии энтекавиром.

Пациенты с уменьшением ≥ 1 log HBsAg (qHBsAg) на 12 и 24 неделях значительно чаще достигают потери HBsAg и сероконверсии на 72 неделе.

Нежелательные явления (AE) закономерно чаще встречаются у пациентов, получающих комбинированную терапию.

Рекомендованная литература

1. Han M, Wu D, Tan D, et al. Combination/sequential therapy with ETV, Peg-IFN alpha-2b and GMCSF enhanced HBsAg loss and appearance of HBsAb in NA suppressed CHB patients (the Anchor A study): an interim analysis. Program and abstracts of the 2017 Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 20-24, 2017; Washington DC.Abstract 29.
2. Ning Q, Han M, Sun Y, et al. Switching from entecavir to pegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial). J Hepatol. 2014;61:777-784.
3. Han M, Jiang J, Hou J, et al. Sustained immune control in HBeAg-positive patients who switched from entecavir therapy to pegylated interferon-α2a: 1 year follow-up of the OSST study. Antivir Ther. 2016;21:337-344.
4. Wu D, Wang P, Han M, et al. Sequential combination therapy with IFN, rhIL-2 and therapeutic vaccine enhanced HBsAg loss and led to partial immune restoration in entecavir-suppressed CHB patients (the Endeavor study). Program and abstracts of the 2017 Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 20-24, 2017; Washington DC. Abstract 931.
5. Guptan RC, Thakur V, Kazim SN, et al. Efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor or lamivudine combination with recombinant interferon in non-responders to interferon in hepatitis B virus-related chronic liver disease patients. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17:765-771.

[MapaT]

В продолжение предыдущего поста,

Разбор вопроса целесобразности комбинированной терапии ПЕГ-ИФН + АН, где АН применяется в качестве "усилителя" терапии.
*Почему-то вспомнился случай ТяниТолкай на этом форуме*

Рандомизированное исследование (2016), где были получены "якобы" хорошие результаты комбинации ПЕГ-ИФН+ Тенофовир:
Gastroenterology. 2016 Jan;150(1):134-144.e10. doi: 10.1053/j.gastro.2015.09.043. Epub 2015 Oct 8.
Combination of Tenofovir Disoproxil Fumarate and Peginterferon α-2a Increases Loss of Hepatitis B Surface Antigen in Patients With Chronic Hepatitis B.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?te ... epatitis+B

ПРЕДПОСЫЛКИ И ЦЕЛИ:
Пациенты c хроническим гепатитом В редко достигают потери поверхностного антигена гепатита В (HBsAg). Мы оценили кинетику клиренса HBsAg у пациентов, получавших комбинацию тенофовира дизопроксилфумарата (TDF) и пегинтерферона α-2a (пегинтерферона) в рандомизированном исследовании.

МЕТОДЫ:
В открытом исследовании с активным контролем 740 пациентов с хроническим гепатитом В были рандомизированы для приема TDF + пегинтерферон в течение 48 недель (группа A), TDF плюс пегинтерферон в течение 16 недель, затем TDF в течение 32 недель (группа B), TDF в течение 120 недель (группа C) или пегинтерферон в течение 48 недель (группа D). Первичной конечной точкой была доля пациентов с потерей HBsAg на 72 неделе.

РЕЗУЛЬТАТЫ:
На 72 неделе, 9,1% испытуемых в группе А очистили HBsAg по сравнению с 2,8% в группе B, ни один из субъектов в группе C не очистил HBsAg, в группе D частота клиренса составила 2,8%. Значительно более высокая доля пациентов в группе А достигла потери HBsAg, чем в группе C (P <.001) или группе D (P = 0,003). Однако пропорции субъектов с потерей HBsAg существенно не различались между группой B и группой C (P = .466) или группой D (P = .883). Потери HBsAg в группе А наблюдались у пациентов с антиген-положительным гепатитом В и антиген-отрицательным гепатитом В. Частота побочных эффектов (включая головную боль, алопецию и пирексию), прекращение лечения из-за неблагоприятных событий была одинаковой среди групп.

ВЫВОДЫ:
Значительно большая доля пациентов, получавших TDF плюс пегинтерферон в течение 48 недель, достигала потери HBsAg, чем те, которые получали TDF или только пегинтерферон. ClinicalTrials.gov ID NCT01277601

Частота клиренса HBsAg, учитывая генотипы HBV:


Кинетика снижения HBsAg в группах:

Хотя все-это и выглядит не плохо на первый взгляд, предлагаю капнуть глубже,

Комментарии к данному исследованию (несколько мнений):
( http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(16)00327-9/fulltext?referrer=https%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2F )

Мы с большим интересом изучили работу Марселина и др., опубликованную в журнале Гастроэнтерологии . Авторы продемонстрировали, что комбинированная терапия тенофовиром дизопроксилфумаратом (TDF) и пегилированным интерфероном альфа-2а (Peg-IFN) в течение 48 недель может привести к более высокой скорости потери поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), чем монотерапия в многоцентровом международном исследовании , однако, ключевой вопрос заключается в том, является ли новая стратегия достаточной для перевода в текущую клиническую практику.

В этом исследовании группа комбинации TDF + Peg-IFN действительно имела более высокую скорость потери HBsAg по сравнению с группой монотерапии Peg-IFN (оценка Каплана-Мейера, 9,1% против 2,8%, P = 0,003). Однако, это улучшение наблюдалось главным образом у пациентов с генотипом А (2,7% [5/185] в группе монотерапии Пег-ИФН против 8,6% [16/186] в комбинированной группе); в более ранних исследованиях было показано, что генотип А был связан с лучшим ответом на лечение Пег-ИФН, чем другие генотипы. Между тем, для подгрупп с генотипами B и C, которые являются наиболее распространенными генотипами в Азиатско-Тихоокеанском регионе (также очень эндемичной области), потенциальная выгода схемы TDF + Peg-IFN в контексте клиренса HBsAg ограничена. На 72 неделе группа TDF + Peg-IFN имела только 1 или 2 дополнительных пациента с потерей HBsAg, чем при монотерапии Peg-IFN среди пациентов с генотипом B и C. Поэтому, учитывая стоимость комбинированной терапии в эндемичных областях HBV, стратегия может быть не подходящей для большинства пациентов с хроническим гепатитом В во всем мире.

Доля пациентов с потерей HBsAg на 72 неделе оценивалась по методу Каплана-Мейера. Если мы вычисляем скорость потери HBsAg, просто используя метод деления, средняя вероятность клиренса HBsAg среди пациентов HBeAg-позитивных, получавших терапию на основе Peg-IFN (т. Е. TDF + Peg- IFN и группа Peg-IFN) составляла 4,5% (7/157), что было фактически аналогично тому исследованию, которое было зарегистрировано ранее (Peg-IFN монотерапия) 3,4% [12/356].
Кроме того, интересно, что скорость сероконверсии HBeAg значительно выше в группе TDF + Peg-IFN, чем в группе монотерапии Пег-ИФН (23,1% против 12,3%) на 48 неделе, но показатели между двумя группами были сопоставимы к 72 неделе (25,0% против 24,5%), что указывает на то, что комбинированная терапия поможет «ускориться», но не улучшить сероконверсию HBeAg. Аналогичным образом, возможно, что комбинированная терапия просто ускорит клиренс HBsAg в перспективе. Долгосрочные последующие наблюдения у HBeAg-положительных и отрицательных пациентов, получавших Peg-IFN, показали, что 11% и 8,7% могут достичь HBsAg-клиренса во время длительного лечения. Поэтому, основываясь на результатах текущего испытания, выгодна ли схема TDF + Peg IFN в контексте негитивизации HBsAg и должна ли она быть переведена в клиническую практику, остается пока неизвестным; долгосрочное наблюдение оправдано, чтобы прояснить этот важный вопрос.

С другой стороны, следует отметить, что сероклиренс HBsAg действительно является идеальным конечным пунктом, о котором мы все мечтаем, и прилагаем большие усилия для реализации; однако мы должны признать, что клиренса HBsAg по-прежнему удается добиться редко, если используя доступные на сегодня лекарства, хотя и различные стратегии были направлены на улучшение клиренса HBsAg. Что более важно, так это то, что устойчивое подавление репликации вируса было четко продемонстрировано в связи с улучшением выживаемости для пациентов с хроническим гепатитом В, тогда как клиренс HBsAg не требуется. До сих пор почти все пациенты могли достичь необнаруживаемого уровня ДНК HBV после длительного лечения энтекавиром или TDF. Таким образом, более реалистично держать вирусную репликацию под контролем для большего количества пациентов, а не искать возможности для достижения клиренса HBsAg для нескольких.

Другое мнение (увеличенная вероятность серореверсии HBsAg):
( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27020333 )

В этом выпуске журнала Гастроэнтерологии Марселина и др представляют результаты знакового глобального рандомизированного исследования, в котором сравниваются различные режимы терапии: пегилированного интерферона альфа-2а (ПЭГ-ИФН), тенофовира или их комбинации. Первичная конечная точка исследования определялась как клиренс поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), который считается самым благоприятным результатом лечения хронического гепатита В. Авторы пришли к выводу, что 48 недель ПЭГ-ИФН плюс Тенофовир увеличивает шансы клиренса HBsAg по сравнению с одним только PEG-IFN. Это будет первый случай, когда комбинированная схема ПЭГ-ИФН и АН дает более высокие шансы ответа; до сих пор в нескольких крупных рандомизированных исследованиях не выявлено статистически значимого преимущества комбинированной терапии. Однако, интерпретация результатов данного исследования не так проста; авторы оценили долю пациентов, достигших потери HBsAg по методу Каплана-Мейера. Используя этот метод, они определили совокупную вероятность потери HBsAg в 9,1% со схемой ПЭГ-ИФН плюс тенофовир по сравнению с 2,8% только с ПЭГ-ИФН(P ¼ .003). Основным ограничением использования статистики является то, что серореверсия HBsAg не учитывается. Другими словами, пациенты, достигшие потери HBsAg, остаются «респондентами», даже если они возвращаются снова к положительному результату HBsAg. Вот почему этот тип анализа используется преимущественно для определенных конечных точек (например, смерти).

В предыдущем исследовании только ПЭГ-ИФН по сравнению с комбинированной терапией (с ламивудином) приводила к более выраженному подавлению вируса [2, 4]. Однако это преимущество было утрачено во время последующего наблюдения. В этом исследовании у 3 из 9 пациентов (33%) с потерей HBsAg в конце лечения с помощью PEG-IFN плюс ламивудин пациенты испытывали серореверсию HBsAg во время последующего наблюдения по сравнению с 1 из 7 (14%) только с ПЭГ-ИФН. Использование методик Капплан-Майера в оценке кумулятивной вероятности разрешения HBsAg, может привести к предвзятой оценке, которая благоприятствует комбинированной терапии, поскольку она не учитывает увеличение частоты рецидивов (серореверсий) после прекращения лечения в этой группе.

В настоящем исследовании, у 7 пациентов с потерей HBsAg (все они были пролечены ПЭГ-ИФН плюс тенофовир) не удалось сохранить отрицательный результат HBsAg . Если это учесть, и оценить ответ на 72 неделе, доля пациентов с потерей HBsAg составит 6,8% (комбинированная терапия) и 2,8% (только PEG-IFN),что является не такой уж значительной разницей. Кроме того, другие результаты, такие как клиренс HBeAg и ДНК HBV <2000 МЕ / мл, не достигались чаще с использованием ПЭГ-ИФН плюс тенофовир, нежели только с ПЭГ-ИФН.

В заключение, хотя кажется, что комбинированная терапия ПЭГ-ИФН плюс тенофовир приводит к более высоким кумулятивным показателям серологического клиренса HBsAg, еще не доказано, что этот режим приводит к увеличению частоты клинически значимых результатов, такие как более высокие уровни достижения ДНК вируса гепатита В <2000 МЕ / мл или долгосрочная потеря HBsAg. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, прежде чем de novo PEG-IFN плюс тенофовир смогут заменить монотерапию PEG-IFN или АН в качестве лечения первой линии при хроническом гепатите B.

Мое мнение:
Похоже, что применение АН в качестве "усилителя" терапии ПЕГ ИФН способно ускорить снижение HBsAg у ответчиков на терапию, но не увеличить % достижение клиренса в целом (по крайней мере по генотипу D HBV). К тому же, существует весьма не приятный момент - похоже, что серореверсия после лечения такой схемой возникает чаще..

[rodon]

"серореверсия" - это слово вызывает во мне ужас ))

[MapaT]

Не будем примерять на себе )) С нами тобой этого не случится).


Но все-таки интересно, почему так происходит именно при добавлении АН?
У меня тоже не приятный осадок остался после прочтения, получается, во многих исследованиях клиренс используется как конечная точка, дальнейший мониторинг не всегда проводится, а некоторые пациенты возвращают "свой" HBsAg обратно :(

[Костян40]

а некоторые пациенты возвращают "свой" HBsAg обратно :(

Это конечно ужасно представит , пройдя 72 Нед феронов(в случае rodon )
Но главное, да и это основная задача была, чтобы этого не произошло с HDV ведь.
ПС. Ну и вопрос: если удалось достичь клиренса HBsAg, и образовались НВsAb. То уходит только словосочетание хронический гепатит В ?? Но оккультный или интегративный остаётся, НВсАb будет положительный ?? И сссDNA остаётся ??

[rodon]

Костян40
На сколько я помню, в случае ТяниТолкай еще на тере HBsAg ушел и появились anti-HBs под 800 единиц, причем после этого они кололись еще 3 месяца! Через год HBsAg вернулся, при этом когда anti-HBs начали падать и упали где-то под 200 единиц, они сделали пару прививок, но это тоже не помогло. В нюансах я могу ошибаться, лень перечитывать тему, но ситуация в общих чертах там была такая.

[MapaT]

НВсАb будет положительный ?? И сссDNA остаётся ??

Да и да. Вся фишка в иммунном контроле.

Но главное, да и это основная задача была, чтобы этого не произошло с HDV ведь.

В целом, речь была о моноинфекции HBV. HDV не может длительно существовать без HBsAg.

[MapaT]

О репликоре
http://regist2.virology-education.com/presentations/2017/HEPDART/74_Vaillant.pdf

Не большие обновления по Репликору (наблюдение после прекращения терапии).

Для тех, кто не может найти предыдущие обновления по REP на форуме, дублирую:

1 часть: viewtopic.php?f=2&t=21089&start=15#p1396884
2 часть: viewtopic.php?f=84&t=4207&start=105#p1327569
(для HBV и HDV)





От меня:

Репликор демонстрирует не плохие результаты. 8 из 10 пациентов сохраняют функциональный контроль HBV-инфекции в течении 24 недель после лечения, хотя, есть вопросы:

- Где данные 24 недели для 2 пациентов?
- Указано, что у всех пациентов нормальная функция печени, но при этом не у всех нормальные АЛТ во время наблюдения (12 нед) после лечения.
- Просматривается тенденция к снижению Anti-HBs. Дело движется к серореверсии ? К слову, у одного она уже произошла, судя по всему..

В любом случае, ждем с нетерпением дальнейших отчетов и расширения КИ.

P.S Извиняюсь, что двумя слайдами , в одном не умещается. Хотел чтоб таблица была читаемая.

[Pacha33]

http://regist2.virology-education.com/presentations/2017/HEPDART/63_Ono.pdf
10 летние бразильские исследования.только не понял от ламувидина тоже антиген исчез?

[Pacha33]

Может попросить чтоб по репликору вывели в отдельную тему.может за ним будущее.

[rodon]

- Указано, что у всех пациентов нормальная функция печени, но при этом не у всех нормальные АЛТ во время наблюдения (12 нед) после лечения.
- Просматривается тенденция к снижению Anti-HBs. Дело движется к серореверсии ? К слову, у одного она уже произошла, судя по всему..

На конец теры у многих тоже очень высокое АЛТ, и после теры тоже. И это все при отрицательных HBsAg и ДНК HBV в крови.
После ПВТ по мере падения anti-HBs АЛТ тоже падает.

Здесь интересно поразмышлять - АЛТ высокое, потому что при таких выскоких anti-HBs иммунитет убивает зараженные гепатоциты?
Как альтернативный вариант в голову приходит мысль - что блокирование выхода HBsAg из клетки печени само по себе может приводить к разрушению гепатоцита (без иммунки, по каким-либо внутренним причинам нарушения функционирования клетки).
Вспоминается опасения американского специалиста, который писал, что в наблюдениях на мышах увеличение концентрации HBsAg в печени, приводило к росту случаев ГЦК, и что требуется длительное наблюдение, чтобы оценить возможные риски.

Жаль, что не отслеживается степень фиброза печени.

Так же непонятна ситуация в некоторых строках таблицы - смена TND на LLOQ (предел детекции) означает, что HBsAg/ДНК HBV обнаружен, но ниже предела детекции?

Ну а так результаты внушают. Очень интересно, что будет через 48 недель.

[MapaT]

Здесь интересно поразмышлять - АЛТ высокое, потому что при таких выскоких anti-HBs иммунитет убивает зараженные гепатоциты?

Т-клеточный иммунитет (Т-киллеры) - как раз уничтожает пораженные вирусом клетки, на поверхности которых содержаться искомые антигены, клетка погибает, высвобождая Алт в кровь.

Гуморальный - это производство антител, в ответ на введенный антиген. Иммуноглобулин любого типа:
- распознает и связывает антиген, а затем
- усиливает уничтожение и/или удаление иммунных комплексов, сформированных в результате активации эффекторных механизмов.

[img]http://pleyana.com/tinymce/img/antibodies.JPG[/img]
Т.е антитела взаимодействуют с антигеном в крови, блокируя его (образуется иммунный комплекс).
Далее он фагоцитируется (т.е утилизируется)

По видимому, просто происходит активация Т-клеточного иммунитета при отсутствии HBsAg в крови. Но в принципе может быть и такой вариант:

...блокирование выхода HBsAg из клетки печени само по себе может приводить к разрушению гепатоцита (без иммунки, по каким-либо внутренним причинам нарушения функционирования клетки)

Весь вопрос в том, что судя по таблице все пациенты движутся к серореверсии, по моему́ скромному мнению (это если посмотреть на темпы снижения HBsAb)
Классическая картина: снижение титров Anti-HBs, далее всплывает HBsAg. Обратите внимание на пациента 01-067 .

Конечно, было бы интересно посмотреть, как будет складываться ситуация на 36, 48 неделях..

Так же непонятна ситуация в некоторых строках таблицы - смена TND на LLOQ (предел детекции) означает, что HBsAg/ДНК HBV обнаружен, но ниже предела детекции?

Да, так и получается.

К тому же мне не понятно, куда делись данные о 2 пациентах. Они что, тупо не пришли сдавать контрольные анализы и их потеряли ? Создается ощущение, что не достаточный контроль. Выборка и без того маленькая.

[Pacha33]

Агонист ирагинивир
SB9200 в дозе 25 мг в течение 12 недель приводил к значительным противовирусным эффектам для репликации HBV. • На основании картины ключевых вирусных биомаркеров, SB9200, по-видимому, ингибирует HBV непосредственно на уровне упаковки РНК и последующей обратной транскрипции. • Требуются дальнейшие исследования.
http://regist2.virology-education.com/presentations/2017/HEPDART/41_Locarnini.pdf

Может что интересное найдете

[Pacha33]

А там ниже Марат промежуточные данные по двум пациентам.это не то?