Что я замерил, сдав анализ на HBV-DNA?

[Сохатый]

Лично я надеюсь дожить до лекарства, основанного на упомянутом вами механизме CRISPR CAS9 (при должной настройке - это самый точный и избирательный механизм воздействия на любую ДНК.)
Ведь конкретно для нас, хроников в стадии интеграции мало замочить все эписомальные вирусы в ядрах гепатоцитов, тем самым задавив вирусную нагрузку в ноль. Надо еще выковырить встроенные в геном гепатоцитов фрагменты вирусной ДНК. Ведь несмотря на то, что эти фрагменты по сути вообще никак не участвуют в жизненном цикле вируса - все равно для больных сохраняется повышенный риск возникновения ГКЦ.
И именно технологии CRISPR CAS9 при должной настройке - это вполне по силам.
По-моему даже есть уже успешные опыты в лаборатории по полной элиминации HBV в зараженных клеточных культурах с помощью CRISPR CAS9, что можно считать огромным успехом. Поскольку это, наверное, произошло впервые - зараженные клетки после воздействия лекарства остались живыми и полноценными, при этом вирус полностью уничтожен.


Что касается самого процесса интеграции вируса, то для меня вообще большая загадка - зачем геном вируса встраивается в геном гепатоцита? Самому вирусу пользы от этого - ноль. Поскольку встроенная ДНК ничего полезного для сборки вириона не производит. Ну может быть кроме HBsAG. Но его и так всегда избыток. Примерно 1:1000, если сравнивать количество HBsAg и количество ДНК вируса.

[Геннадий82]

По-моему даже есть уже успешные опыты в лаборатории по полной элиминации HBV в зараженных клеточных культурах с помощью CRISPR CAS9, что можно считать огромным успехом.

я слышал вроде только о 60% уничтожении ВИЧ invitro при помощи этой технологии. Про геп В что-то читал, не помню что.

зачем геном вируса встраивается в геном гепатоцита?

Для лучшего выживания наверное? чтобы при делении гепатоцитов в новые клетки перейти автоматом? Ну или просто память о себе оставить, если вдруг он вымрет)

[Сохатый]

я слышал вроде только о 60% уничтожении ВИЧ invitro при помощи этой технологии.

Старая информация. Рапортуют уже 100% уничтожении ВИЧ в клеточных культурах:
https://www.nature.com/articles/srep22555
Вот здесь кратенько и на русском суть:
https://nplus1.ru/news/2016/03/22/hivedited
Но пока, да, invitro.

зачем геном вируса встраивается в геном гепатоцита?

Для лучшего выживания наверное? чтобы при делении гепатоцитов в новые клетки перейти автоматом? Ну или просто память о себе оставить, если вдруг он вымрет)

(В геном, не в ядро!) Никак интеграция ДНК вируса с ДНК гепатоцита не способствует выживанию вируса, т.к. встраивание происходит с большим количество дефектов и такая интегрированная ДНК вируса теряет свою функциональность, что выражается в ее неспособности синтезировать субкомпоненты вируса за исключением HBsAg. Это все на что способна интегрированная ДНК.
А, ну да, еще память о себе оставить - в виде ГЦК в каком-то небольшом проценте случаев.

[MapaT]

Про геп В что-то читал, не помню )

viewtopic.php?f=2&t=21089&start=15#p1333244

[Геннадий82]

Про геп В что-то читал, не помню )

viewtopic.php?f=2&t=21089&start=15#p1333244

Да, но там не 100% эффективность, к сожалению.

[MapaT]

Геннадий82

В этом исследовании мы полностью удалили полноразмерный интегрированный фрагмент ДНК HBV 3,175 п.н. и разрушили cccDNA в стабильной клеточной структуре HBV. В редактированной клеточной линии, без cccDNA внутри клетки, ДНК HBV, HBsAg и HBeAg оставался ниже границы определения более чем 10 месяцев
....Впервые инфекция ВГВ была полностью искоренена в устойчивой клеточной линии ВГВ. Эти результаты показывают, что система CRISPR-Cas9 является потенциально мощным средством, способным радикально бороться с ВГВ.

Это для генотипа С, гепатита В. Им удалось полностью удалить цепочку. К тому же это самая свежая публикация по-моему

[Сохатый]

И раз вы любите копаться в микробиологии, у вас есть ответ на вопросы:
Каким образом иммункой контролируется интегративный гепатит?
Почему происходит реактивация?

Как контролируется гепатит в интегративной фазе? Если говорить о встроенном геноме вируса в геном клетки, то этот факт никак не контролируется иммунной системой, хотя вроде бы произошла модификация ДНК клетки и эта ДНК уже отличается от ДНК организма, и иммунитету пора орать "Alert!". Однако ничего не происходит. Дело в том, что иммунная система контролирует не всю информацию ДНК клетки, поскольку хлопотное это дело, а только значимые для нее ключевые участки. И когда происходит очередная проверка ДНК клетки с интегрированными в нее фрагментами ДНК вируса на предмет «свой-чужой», модификации в геноме клетки не выявляются иммунной системой, потому что все эти модификации не затрагивают ключевые для анализа фрагменты.

Почему же всё-таки иногда происходит генерализация вялотекущего хронического гепатита? По моему скромному разумению причины могут быть разными – это и ослабление иммунитета организма, и возникновение так называемых мутантов иммунного ускользания, или же комбинации этих факторов.

В приведенной мной в предыдущем посте схеме жизненного цикла вируса есть такой этап – когда прегеномная РНК выделяется из ядра и упаковывается в нуклеокапсид. Далее, с помощью обратной транскрипции происходит синтез рыхлой кольцевой ДНК с двумя нитями. Вот этот процесс – обратная транскрипция в силу свое природы чреват множеством ошибок. В принципе для вируса существуют различные источники мутаций, но этот – основной. При этом мутации затрагивают различные участки генома - и те, что отвечают за воспроизводство ДНК и те, что отвечают за синтез белков. Хронический вялотекущий гепатит – это своеобразное состояние динамического равновесия. Генератор случайных чисел обратной транскрипции, действуя в течение длительного времени, может породить полезную для вируса мутацию, смещающую эпитопы белков, на которые уже давно нацелен иммунитет. Такая мутантная форма вируса ускользает от иммунной системы и получает преимущество перед другими формами вируса, вытесняя последние. Таким образом происходит нарушение динамического равновесия взаимодействия иммунитета и вируса, т.е. происходит реактивация гепатита.

[Сохатый]

viewtopic.php?f=2&t=21089&start=15#p1333244

Да, Марат922, вот она эта статья - точно.

Блин, у меня аж дух захватывает от возможностей этой технологии (CRISPR CAS9).
Не понимаю, почему еще никто не получил за ее открытие Нобелевскую премию!

[MapaT]

Не думаю, что там все так просто.. С этической точки зрения.Возможность редактирования теоритически может быть использована не только во благо. Тут и создание супер-людей, био-оружия и много другого - практически нет ограничений для этой технологии, что возможно и создает некоторые сложности(или создаст в будущем). Все это конечно по моему́ скромному мнению

Хронический вялотекущий гепатит – это своеобразное состояние динамического равновесия

Под "хронический вялотекущий гепатит" - вы имеете ввиду состояние "функционального здоровья", при котором в крови не обнаруживается HBsAg, но при этом cccDNA присутствует в печени (в следствии перенесенного острого гепатита) ?

любой документ и презентация по гепатиту В говорят прямо - АН ни на йоту не влияет на снижение риска ГЦК

Все же снижение какое-никакое но есть по всей видимости

[Сохатый]

Не думаю, что там все так просто.. С этической точки зрения.Возможность редактирования теоритически может быть использована не только во благо. Тут и создание супер-людей, био-оружия и много другого - практически нет ограничений для этой технологии, что возможно и создает некоторые сложности(или создаст в будущем). Все это конечно по моему́ скромному мнению

Прогресс всегда ставил перед человеком этические вопросы. Если человечество до сих пор живо, значит оно успешно решает проблемы роста, этические вопросы связанные с этим в том числе. Что касается CRISPR CAS9, то вы правы — здесь для нас возникают угрозы особого рода. Если раньше целенаправленные манипуляции с генетическим материалом требовали извлечения ДНК из ядра, и после воздействия на неё обратного возвращения в ядро. А это сложно, долго и дорого! То метод CRISPR CAS9 позволяет редактировать геном клетки прямо в ядре и с небывалой доселе точностью. Последние усилия по совершенствованию точности этого метода сводят уровень нецелевых воздействий на геном практически к нулю. И этот метод очень дёшев! Оборотная сторона этих положительных моментов состоит в том, что на порядки снижен порог доступности условий, позволяющих производить целенаправленные генетические манипуляции. Т.е. теперь осуществлять редактирование генома может совсем уж небольшая лаборатория, что в нашем мире конечно же чревато совершенно новыми угрозами. Ну что ж - будут вырабатываться соответствующие формы контроля со стороны общества и государства.

Под "хронический вялотекущий гепатит" - вы имеете ввиду состояние "функционального здоровья", при котором в крови не обнаруживается HBsAg, но при этом cccDNA присутствует в печени (в следствии перенесенного острого гепатита) ?

Нет, имелись ввиду наши с Геннадием82 состояния. Мое нынешнее состояние (показатели в моей сигнатуре) и состояние Геннадия82 до реактивации вируса. Это:
1. Наличие в крови HВsAg.
2. Незначительное количество HBV ДНК в крови.
3. Нормальные биохимические показатели крови (нормальные уровни аминотрансфераз прежде всего).
4. Отсутствие клинических проявлений гепатита.

[Костян40]

Нам новичкам обьясняли здесь- отсутствие в крови HВsAg и отрицательном ДНК, даж при наличии одного из CORов- гепатит считается перенесённым и излеченым! А по посту выше обозван хроническим вылотекущем! Так всё таки?

[Геннадий82]

Нам новичкам обьясняли здесь- отсутствие в крови HВsAg и отрицательном ДНК, даж при наличии одного из CORов- гепатит считается перенесённым и излеченым! А по посту выше обозван хроническим вылотекущем! Так всё таки?

В посте выше написано, что хронический вялотекущий - это в первую очередь наличие HBsAg, так что это не про тебя, Костя.

[gopher60]

Коллеги, результаты наблюдения для определения частоты ГЦК представляются мне недостоверными.

Потому что количество участников групп снижается драматически ! и для безциррозной группы необъяснимо.

Но и в этом случае разница для разных годов лечения от 40 до 25 % представляется мне весьма значительной !

Откуда вывод о бесполезности приема АН с точки зрения снижения риска ГЦК ?

[MapaT]

На сколько я понимаю, если присутствует цирроз печени, то прием АН способен снижать риск возникновения ГЦК, а если ЦП нет, то снижение не является статистически значимым.Но тут есть один момент: высокая вирусная нагрузка тоже в значительной степени может влиять. Так что, получается прием АН все таки оправдан в обоих случаях с этой целью (за исключением, возможно, неактивного носительства)

Долгосрочные клинические исходы у пациентов с циррозом печени и гепатитом В, получавших фумарат тенофовира дизопроксила до 5 лет (TDF). (348 пациентов)

Результаты:
Через 5 лет после исследования сравнивали пациентов с циррозом и без цирроза, соответственно: 99,2 и 98,0% достигли вирусологического ответа (вирусная нагрузка гепатита В <69 МЕ / мл) (р = 0,686); 79,7 и 81,9% имели нормальные сывороточные уровни аланинаминотрансферазы (p = 0,586);У 4,0 и 1,2% развились гепатоцеллюлярная карцинома (p = 0,044). У HBeAg-положительных пациентов с и без базисного цирроза клиренс HBsAg наблюдался у 14,4 и 8,3% пациентов соответственно (р = 0,188). У одного пациента с HBeAg-отрицательным результатом была потеря HBsAg.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4387268/

- Что показывает снижение, если считать, что ГЦК развивается у цирротических пациентов в ~14-15% случаях. (исходя например из исследования ниже):


- Выдержка из исследования с Энтекавиром (ETV)

Совокупные показатели заболеваемости НСС (ГЦК) за 5 лет составили 3,7% и 13,7% для ETV и контрольных групп соответственно (Р <0,001)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23213040

Если интересно, то можно еще вот здесь почтитать на эту тему:
http://www.aphc.info/wp-content/uploads/2017/02/Parigi_long-term_clinical_benefit_of_HBV_therpay_31_jan_17_9def.pdf

[Бёрн]

Ребята - дарю вам кусочек своих энергий!