ПВТ HBV+HDV

[MapaT]

Готовится статистика по лечению HBV/HDV интерфероном в рамках этого форума и группы в WhatsApp (пока набралось 28 человек) с подробным описанием хода терапии.
Что-то подобное есть тут у гепС-ников. Надеюсь закончить и опубликовать, совместно с Yugo69, уже в начале января. - Такой не большой анонс

[samantal]

Марат дневник у тебя как у медработника, страшно не по теме писать. С наступающим Новым Годом! Пусть все сбудется о чем мечтаешь!

[MapaT]

Статистика лечения HDV

[MapaT]

Liver Int. 2014 Sep;34(8):1207-15. doi: 10.1111/liv.12376. Epub 2013 Dec 5.
Role of immunohistochemistry for hepatitis D and hepatitis B virus in hepatitis delta.
Kabaçam G, Wedemeyer H et al.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24308704

Перевод основной части:

Это исследование впервые дает подробное описание гистологического окрашивания HBsAg, HBcAg и HDAg в ткани печени в большой когорте пациентов с хроническим гепатитом D. Экспрессионные образцы белков HBV и HDV в печени изучались и до этого в других исследованиях (6, 7, 16), но не на большой выборке пациентов, и в этих исследованиях факторы, влияющие на экспрессию белка HBV и HDV в ткани печени также не были подробно изучены. Этот анализ подтвердил, что экспрессия HDAg происходила главным образом в ядерной области клетки, расположение HBsAg было главным образом цитоплазматическим и почти всегда ассоциировалось с экспрессией HDAg. Также было установлено, что экспрессия HBcAg была менее часто наблюдаема, чем HDAg и HBsAg у пациентов с хроническим гепатитом D (16). Кроме того, мы представили доказательства того, что:

1. Экспрессия HDAg показала положительные корреляции с ALT и HBsAg;
2. HBcAg не способствует повреждению печени при хроническом гепатите D;
3. Экспрессия HBsAg была более заметна на ранних стадиях заболевания печени с высокой репликацией HBV.
4. HBsAg-продуцирование сохраняется при хроническом гепатите D, при том, что большинство пациентов имеют низкий уровень ДНК HBV.


Иммуногистохимическое окрашивание HBsAg (A), HBcAg (B) и HDAg (C) в гепатоцитах у пациентов HDV. HDAg был обнаружен в ядрах гепатоцитов у каждого пациента; Окрашивание HBsAg было главным образом цитоплазматическим и наблюдалось у большинства пациентов; Окрашивание HBcAg наблюдалось в основном в ядрах, и довольно редко наблюдалось в принципе, как можно видеть на этой типичной иллюстрации.

В этом исследовании изучалось влияние нескольких исходных факторов на экспрессию HBsAg, HBcAg и HDAg в ткани печени. Экспрессия HDAg показала положительные корреляции с возрастом, ALT и уровнями HBsAg. Кроме того, наблюдалась отрицательная корреляция между уровнями билирубина и иммунохимическим окрашиванием HDAg. Эти данные указывают на ассоциацию повреждений печени с экспрессией HDAg при ХГД, особенно в HDV-доминантном ХГД. Ранее мы сообщали о положительной корреляции между HBsAg и РНК HDV в сыворотке (14). В этом анализе сывороточный HBsAg коррелировал с HDAg, но не было корреляции между сывороточной РНК HDV и частотой экспрессии HDAg в ткани печени.

HDAg в тканях печени уже давно считается чувствительным маркером HDV-инфекции;

HBsAg, с другой стороны, представляет собой единственный продукт HBV, необходимый HDV, чтобы поддерживать инфекцию у людей.

Положительная корреляция HDAg, ALT и HBsAg подчеркивает важность два существенных фактора повреждения печени при ХГД у людей, а именно - HBsAg и HDAg. Отрицательная корреляция с билирубином может указывать на менее развитое заболевание печени.

Ранние исследования показали, что частота окрашивания HDAg будет уменьшаться при более прогрессирующих темпах развития болезни (17). Однако мы не наблюдали изменение частоты окрашивания HDAg в биоптатах у пациентов с прогрессирующим заболеванием или зарегистрированным циррозом (данные не показаны). Отсутствие корреляции сывороточной РНК HDV с окрашиванием HDAg согласуется с предположением, что генотип 1 HDV не является непосредственно цитопатическим, а скорее приводит к иммунно-опосредованной травме печени (18).

Что касается экспрессии HBsAg в тканях печени, то между GGT и HBsAg существует отрицательная корреляция, и существует положительная корреляция между ДНК HBV сыворотки, количественным уровнем HBsAg в сыворотке крови, позитивностью HBeAg и иммуноокрашиванием HBsAg в биоптатах. Таким образом, случаи HDV с высоким уровнем репликации HBV, высокими уровнями HBsAg в сыворотке, положительным HBeAg, которые, вероятно, были на ранних стадиях заболевания (низкий уровень GGT), имели более интенсивный профиль окрашивания HBsAg.
Ранее мы сообщали, что у пациентов с HBeAg (+) характерны более высокие уровни HBV-ДНК, ALT и HBsAg, они моложе по сравнению с HBeAg-отрицательными пациентами (19), наше текущее наблюдение соответствует этим данным.
Кроме того, при анализе исследования HIDIT-I было обнаружено, что HBeAg-положительные случаи ХГД имеют значительно более высокие уровни ДНК HBV по сравнению с HBeAg-отрицательными случаями ХГД (20). Наши данные в некоторой степени напоминают данные пациентов с моноинфекцией ВГВ, где репликация HBV коррелировала с иммунохимическим окрашиванием HBsAg у пациентов с положительным HBeAg-положительным ВГВ, но не в HBeAg-отрицательном ВГВ (9).

Однако при HBeAg-отрицательном ВГВ, несмотря на низкий уровень репликации HBV, производство HBsAg оказалось сохраненным (9). Аналогичным образом, в этом исследовании пациенты с высокой ДНК HBV имели более высокие уровни HBsAg и более частое окрашивание HBsAg в гепатоцитах по сравнению с пациентами ХГД и низкой виремией ВГВ.

Но в дальнейшем, вышеупомянутое соотношение было отменено, что предполагало сохранение продукции HBsAg у пациентов с HDV и с низкой виремией ВГВ. Поскольку данная группа представляет большинство пациентов с ХГД, эта информация имеет важное значение. В исследовании моноинфекции ВГВ (Thompson et al) предположил интегрированный фрагмент ДНК HBV как вероятный источник сохранения продукции HBsAg при HBeAg-отрицательном ВГВ (9). В установлении ХГД интеграция HBV в геном хозяина пока не изучалась. Однако (Pollicino et al) была задокументирована ассоциация между изолированной транскрипцией прегеномной (pg) РНК и продуцированием молекул РНК пре-S / S (в 3 раза больше, чем при моноинфекции) у пациентов с HDV-инфекцией, что может объяснять сохранение продукции HBsAg в условиях ХГД, хотя молекулярный механизм (механизмы) до сих пор остаются неизвестными (21). Но, по крайней мере, такой механизм представляется разумным с точки зрения биологии, поскольку транскрипция pg РНК находится под контролем двух разных геномных регуляторных областей HBV (21, 22).


График из исследования Pollicino et al

При моноинфекции гепатита В большинство исследований связывали ядерную экспрессию HBcAg с вирусной репликацией и повреждением печени (23, 24). Нами была обнаружена отрицательная корреляция между экспрессией HBcAg и повреждением печени, что свидетельствует о том, что HBcAg не способствует повреждению печени при ХГД. С другой стороны, при доминировании HDV в HDV-HBV-инфекции наблюдалась тенденция к значительной отрицательной корреляции между частотой экспрессии HBcAg и уровнями GGT и AST. Это говорит о том, что даже при установлении доминирования HBV в HDV-HBV инфекции экспрессия HBcAg не связана с повреждением печени. Было бы интересно исследовать эффекторы экспрессии HBcAg у пациентов с HBV-доминантными ХГД-случаями. Однако, только у двух пациентов этот анализ мог быть выполнен в этом исследовании.

Обработка Peg-IFN приводила к значительному снижению HDAg, HBsAg и HBcAg в гепатоцитах. Лечение адефовиром не влияло на экспрессию HBsAg и HBcAg, однако экспрессия HDAg показала уменьшение по сравнению с исходными значениями. Ранее сообщалось о снижении частоты окрашивания HDAg, индуцированной нуклеозидом в гепатоцитах, (15), однако в этом исследовании нуклеозидные аналоги были неэффективны, но проблема ошибки выборки все-же не может быть исключена.



Данные согласуются с тем, что интерферон является единственным эффективным лекарственным средством при лечении ХГД. У девяти пациентов, у которых первоначально был вирусологический ответ через шесть месяцев после лечения, был вирологический рецидив во время длительного наблюдения. Это поднимает вопрос о надежности термина УВО-24 для ХГД (10). Окрашивание HDAg в биоптатах печени не способствовало предсказанию этих «поздних рецидивов». Подавляющее большинство рецидивов, а также и не-рецидивов продолжали иметь положительное окрашивание HDAg в печени на момент завершения лечения. Вероятно, это связано с чувствительностью метода определения экспрессии HDAg в тканях печени, как мы недавно наблюдали в другом исследовании (8).

В заключение, в этом исследовании было дано подробное описание факторов, влияющих на HBsAg, HBcAg и HDAg. В целом, представленные данные подтверждают важность HDAg и HBsAg на разных этапах HDV-инфекции. Важно отметить, что большинство корреляций были слабыми, что предполагает сложное взаимодействие между HDV, а также эпитопами HBV в иммуногенном патогенезе этого заболевания. Кроме того, мы предоставили доказательства для сохранения продукции HBsAg у типичного пациента с ХГД при низкоуровневой виремии HBV.

[MapaT]

Неделя 42. Чувствую себя относительно не плохо. Иногда головные боли, сухость кожи, повышенная тревожность (по поводу или без), точечная петехивидная сыпь при ношении плотной одежды или давлении на нее (видимо все же есть какая то проблема гематологического плана).




По ОАК ничего страшного, по моему. Алт повышены, не критично, но все-же; ПТИ как обычно, у нижней границы нормы.

[smilla]

MapaT
Для 42-х недель феронов анализы весьма не плохие.
Сыпь скорее всего из-за слегка пониженных тромбоцитов.
Перекос лейкоцитарной формулы может быть как из-за гепатита, так и из-за фероновой терапии, что более вероятно.
В целом твой организм молодец - держится на уровне. Ну и ты, как его хозяин, боец-молодец
Давай и дальше в том же духе, у тебя все получится.

[MapaT]

Сыпь скорее всего из-за слегка пониженных тромбоцитов.

Петехии я наблюдал и при нормальных тромбоцитах, "спустились" они только сейчас. А вот что начинает напрягать - это Алт при отсутствии РНК HDV. Ну, теперь посмотрим уже через месяц.. )

[Костян40]

Сыпь скорее всего из-за слегка пониженных тромбоцитов.

Петехии я наблюдал и при нормальных тромбоцитах, "спустились" они только сейчас. А вот что начинает напрягать - это Алт при отсутствии РНК HDV. Ну, теперь посмотрим уже через месяц.. )

Возможно при отсутствии НDV, HBV появилось. Задача, всё же как я понимаю уничтожить И антиген.

[smilla]

MapaT
АЛТ у тебя повышен совсем чуть-чуть, что отметает всякие серьёзные причины. Ты и сам знаешь, что незначительное повышение именно АЛТ при, можно сказать, нормальной АСТ может быть совсем не от мед. причин, а от приёма лекарственных препаратов, гормональных, БАДов, психологического состояния, физнагрузок, питания. Конечно, хотелось бы, чтоб она снижалась в референс пошустрее, но, как говорится, все будет своевременно или несколько позже . Подождем.

[MapaT]

Костян40
Маловероятно. Долго объяснять почему.. )

Подождем.

Или забьем

[smilla]

MapaT
Точно так

[Геннадий82]

Возможно повышенный АЛТ и к лучшему - уммунка, подкрепленная интерферонами, что-то "дозачищает".

[samantal]

Возможно повышенный АЛТ и к лучшему - уммунка, подкрепленная интерферонами, что-то "дозачищает".

Очень бы хотелось, чтобы "дозачищала" антиген, до последнего вздоха.

[MapaT]

Перевод:

BMC Gastroenterol. 2017; 17: 168.
Published online 2017 Dec 21. doi: 10.1186/s12876-017-0726-2
Фармакологические разработки для лечения хронического гепатита B: можем ли мы увидеть лекарство на горизонте?
Sonia Alonso, Adriana-René Guerra, Lourdes Carreira, Juan-Ángel Ferrer, María-Luisa Gutiérrez, and Conrado M. Fernandez-Rodriguez
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5740721/

Методы.

Мы рассмотрели современное состояние этих фармакологических разработок, в основном фокусируясь на результатах эффективности и безопасности, которые, как ожидается, станут основой для будущего искоренения HBV. Инклюзивный поиск литературы по новым методам лечения HBV с использованием следующих электронных баз данных: Pubmed / MEDLINE, AMED, CINAHL и Кокрановского центрального регистра контролируемых испытаний. Полнотекстовые рукописи и тезисы, опубликованные за последние 12 лет, с 2005 по март 2011 года, были пересмотрены для релевантности, а списки ссылок были пересмотрены для дополнительных применимых исследований относительно нового противовирусного лечения HBV.



Текущая терапия.

Существующий стандарт лечения включает в себя пегинтерферон alfa 2a и NA (тенофовир и энтекавир) в качестве терапии первой линии для подавления репликации вируса HBV, за которым следует биохимический ответ и улучшение гистологии печени [ 20 , 21 ].

Пегинтерферон α обладает противовирусными, антипролиферативными и иммуномодулирующими эффектами. У HBeAg -положительных пациентов, однолетняя монотерапия пегинтерфероном приводит к сероконверсии HBeAg и HBsAg в 29-32% и 3-4% через 6 месяцев наблюдения, соответственно [ 9 ]. Нормализация ALT и устойчивое вирусное подавление HBV (ДНК <400 копий / мл) достигается примерно у 15% пациентов с отрицательным HBeAg [ 10 ].

Важно отметить, что лечение пегинтерфероном-α имеет конечную точку продолжительности лечения с 4% потерей HBsAg, зарегистрированной через 6 месяцев после терапии, которая постепенно увеличивалась до 11% в течении 4 лет наблюдения [ 9 , 10 ]. Однако его долгосрочное использование ограничено побочными эффектами.

Хотя оба препарата NA (ETV) и тенофовир (TDF) являются мощными ингибиторами полимеразы HBV с высоким генетическим барьером к возникновению устойчивости, они не влияют на транскрипционную активность cccDNA и требуется пожизненное лечение для достижения значительного снижения пула cccDNA. NA оказывают ограниченное влияние на уровни HBsAg, а также не достигается достаточного иммунологического контроля инфекции [ 22 ]. Тем не менее, HBeAg-позитивные или отрицательные пациенты, не получавшие лечения, достигают с вероятностью более 90% неопределяемой HBV ДНК после длительного лечения с помощью ETV [ 14 ] и TDF [ 13 ]. С другой стороны, сероконверсия HBeAg наблюдалась лишь у 21% пациентов после 1 года терапии ETV и TDF [ 14 , 23], и что более важно, потеря HBsAg была достигнута у 11,8% пациентов с HBeAg-положительным ХГВ после 7 лет лечения TDF. 5-летняя кумулятивная вероятность резистентности у пациентов, получавших ETV, составила 1,2% [ 24 ], а резистентность к TDF не отмечалась после 7 лет лечения [ 13 ].

Подавление вируса связано с улучшением показателей некровоспаления и снижением фиброза у большинства пациентов [ 20 ], снижением риска ГЦК у пациентов, получающих ETV, по сравнению с необработанными в азиатской [ 25 ], но не в кавказской популяции пациентов [ 26 ].

Долгосрочная, возможно, бессрочная терапия NA обычно назначается пациентам с отрицательным HBeAg. Недавние данные греческого исследования показывают, что долгосрочная (≥ 4-летняя) терапия ETV / TDF может быть безопасно прекращена у пациентов с отрицательным HBeAg, особенно при фиброзе от легкой до умеренной степени, хотя частота повторного лечения составила 0%, 15%, 18% , 24%, 26% через 1, 2, 3, 6, 9 месяцев после прекращения ETV / TDF [ 27 ].

Комбинированная терапия с IFNα + NA может иметь синергетический эффект, комбинируя противовирусные и иммуномодулирующие механизмы. Хотя сочетание TDF и пегинтерферон-альфа2а приводило к увеличению скорости потери HBsAg по сравнению с одной только NA терапией, этот показатель (9,1%) по-прежнему остается низким [ 23 ]. В то время как добавление ETV к терапии пегинтерфероном у пациентов с положительным HBeAg показало значительную выгоду [ 28 ], переход на пегинтерферон у пациентов с положительным HBeAg на ETV показал более высокую сероконверсию HBeAg и 8,5% вероятность клиренса HBsAg. Предикторы ответа включали раннее снижение уровня HBsAg или исходный уровень <1500 МЕ / мл [ 29].

Недавно многоцентровое рандомизированное исследование, сравнивающее дополнение или переход на пегинтерферон альфа 2b в течение 48 недель у пациентов с HBeAg "+" находящихся на терапии NA, по сравнению с продолжающимся лечением NA, показало, что потеря HBeAg или снижение уровней HBsAg> 1 log на 72 неделе была значительно выше. Это говорит о том, что по сравнению с двумя другими вариантами дополнительная комбинированная терапия является превосходной стратегией [ 30].

Недавнее рандомизированное контролируемое открытое исследование оценило эффективность и безопасность добавления 48-недельного курса пегинтерферона у пациентов с HBeAg-отрицательным ХГВ к терапии NA, в ходе которой достигалось необнаруживаемость ДНК HBV в течение не менее 1 года. Добавление пегинтерферона к NA у 92 пациентов было плохо переносимым без различий в клиренсе HBsAg по сравнению с 93 пациентами, которые продолжали терапию NA самостоятельно (разница 4,6% [95% ДИ от 2 до 6 · 12 5]; p  = 0 · 15) [ 31 ]. На сегодняшний день стратегии комбинированного лечения не рекомендуются и требуют дальнейшей оценки эффективности и безопасности.

Новые NA

Тенофовир алафенамид (TAF) является препаратом второго поколения стандартного TDF и в основном метаболизируется внутриклеточно в тенофовир дифосфат, демонстрируя более низкие уровни тенофовира в плазме, чем TDF [ 32 ]. Недавно два исследования фазы III показали не менее низкую эффективность 25 мг TAF на 48 неделе у положительных и отрицательных пациентов по HBeAg. Пациенты, получившие TAF, имели меньше изменений в показателях костной и почечной тканях из-за отсутствия посторонних органических анион-транспортеров, OAT1 и OAT3-зависимой цитотоксичности [ 33 , 34 ].

Besifovir (LB80380) представляет собой новый аналог гуанозина с мощной анти-HBV-активностью и работает даже против вирусов, устойчивых к NA [ 35 ]. В многоцентровом рандомизированном исследовании, besifovir показал аналогичные показатели вирусологического ответа и сероконверсии HBeAg по сравнению с энтекавиром [ 36 ]. Хотя и TAF, и besifovir могут представлять собой важные достижения, они не очищают внутрипеченочную cccDNA.

Ингибиторы ядерного траснпорта.

Предгеномная РНК-инкапсидация жизненно важна для последующего синтеза HBV-ДНК. Ингибиторы могут предотвращать капсидную разборку в ядерной поре и влиять на пополнение пула cccDNA в ядре клетки.
- Гетероарил-дигидропиримидины (HAPs) являются мощными ингибиторами капсидной сборки.
- BAY 41-4109 является одним из этих соединений, которое было протестировано в разных моделях HBV [ 46 , 47 ] и достигло быстрого сокращения репликации ДНК HBV, но быстрое восстановление виремии имело место после окончания лечения на моделях животных [ 48 ].
- GLS4 является еще одним членом семейства HAP с активностью in vitro, ингибирующий репликацию HBV, в частности устойчивых к адефовиру штаммов [ 49], он вступил в раннее клиническое развитие в Китае.
- GLS4JHS + Ritonavir были продемонстрированы как безопасная и эффективная комбинация, которая показала значительное и быстрое снижение уровней HBV-ДНК и HBsAg у пациентов с хронической инфекцией HBV [ 50 ].

В последнее время 4-Н HAP третьего поколения продемонстрировали улучшенную анти-HBV-активность in vitro и in vivo и лучшие лекарственные свойства по сравнению с первым и вторым поколениями. Впоследствии они были выбраны для дальнейшего развития в качестве пероральных агентов против гепатита В [ 51 ].

Оба фенилпропенамида AT-61 и AT-130 влияют на упаковку HBV-РНК и образование капсидов [ 52 ], но это должно быть установлено в клинических испытаниях.

Соединения с более продвинутыми исследованиями являются производные сульфамоилбензамида, которые ингибируют инкапсуляцию вирусной прегеномической РНК в нуклеокапсиды и блокируют секрецию вирионов и частиц, содержащих РНК. Прототип этих ингибиторов NVR 3-778 показал превосходство над пегинтерфероном в гуманизированной модели мыши [ 53 ], а также показал хороший профиль безопасности в исследовании фазы Ia у здоровых взрослых добровольцев [ 54 ]. Различные дозы NVR 3-778 хорошо переносились в клинических испытаниях фазы Ib с участием 36 пациентов с HBeAg положительным хроническим гепатитом В. Значительное снижение HBV-ДНК наблюдалось только при более высокой дозе 1200 мг (600 мг) [ 55]. В настоящее время изучается NVR 3-778 в сочетании с пегинтерфероном, а также с нуклеозидными аналогами. В четырехнедельном промежуточном анализе NVR 3-778 (400 и 600 мг) плюс пегинтерферон были связаны со снижением как ДНК HBV (1,97 log ДНК-HBV для комбинации пегинтерферона и NVR 3-778), так и HBeAg, но не снижением HBsAg , что, вероятно, связано с короткой продолжительностью лечения [ 56 , 57 ].

Когда AB-423, который является новым противовирусным агентом, объединяется с нуклеозидными или RNAi-агентами in vitro, он показал сильное ингибирование репликации HBV. Его высокий потенциал поддерживается ингибированием инкапсидирования pgРНК и образованием cccDNA. Оценка AB-423 для продвижения в клиническое развитие продолжается. [ 58 ].

Модификаторы основного белка (CPAM) являются соединениями, которые нацелены на основной белок. Недавнее исследование, сравнивающее серию CPAM с энтекавиром, показало свою способность подавлять как репликацию HBV, так и образование новых частиц cccDNA. Они могут ингибировать новый синтез rcDNA, препятствуя инкапсуляции pgRNA и подавляя репликацию ДНК HBV. Снижение уровней HBeAg, HBsAg и pgRNA в культурах клеток подтверждает его способность блокировать инфекцию HBV de novo [ 59 ], в отличие от ETV.

Ингибиторы cccDNA.

Ковалентно замкнутая кольцевая ДНК хромосома является ключевым промежуточным продуктом в жизненном цикле HBV, несет ответственность за сохранение HBV - инфекции и ее персистенции, она находится в ядре инфицированных клеток. Существует несколько вариантов таргетирования cccDNA: ингибирование его образования, замораживание ее транскрипции или устранение уже существующей cccDNA.

Другой проблемой является отсутствие стандартизированных анализов для количественной оценки cccDNA в клетках и тканях, для различия между пулами rcDNA и cccDNA и маркерами активности cccDNA для оценки эффективности лечения.

Ингибирование образования cccDNA: дизамещенный сульфонамид (DSS), названный CCC-0975 и CCC-0346, доказал свою способность вмешиваться в превращение rcDNA в cccDNA в клеточной культуре [ 60 ]. Поскольку cccDNA имеет долгий срок жизни, эти соединения будут играть роль в течение первой фазы инфекции или высокого оборота гепатоцитов [ 61 ].

Модификация транскрипции cccDNA: транскрипция cccDNA и экспрессия гена HBV контролируются регуляцией HBV-хроматина и cccDNA-связанной гистоновой посттрансляционной модификации (PTMs) [ 62 ]. Способность пегинтерферона ингибировать транскрипцию cccDNA основана на снижении ацетилирования гистаминов, связанных с cccDNA [ 63 ]. HBx может представлять собой мишень для противовирусных препаратов прямого действия, поскольку необходимо блокировать факторы, которые инициируют транскрипцию cccDNA [ 64 ]. В некоторых недавних работах определена роль белка HBx, взаимодействующего с «структурным обеспечением хромосомного комплекса Smc Smc5 / 6», который ингибирует транскрипцию внехромосомной ДНК. HBx уменьшает ингибирование экспрессии гена HBV путем разрушения этого комплекса Smc5 / 6 [ 65, 66 ]. В другом исследовании было установлено, что комплекс Smc5 / 6 ограничивает транскрипцию вируса гепатита В, когда он ограничен ND10 (Nuclear Domain 10) в гепатоцитах человека и что эта связь важна для транскрипционного молчания cccDNA в отсутствие HBx [ 67 ]. Индукция ПТМ на связанных cccDNA гистонах небольшими соединениями [ 68 ] может уменьшать транскрипцию cccDNA и, следовательно, ингибировать репликацию вируса, открывая возможность эпигенетического молчания cccDNA в качестве нового подхода. Хотя это должно быть подтверждено in vivo , эта стратегия может обеспечить функциональное лечение.

Ликвидация cccDNA: нецитолитическое элиминирование («отверждение») или уничтожение всех клеток, несущих cccDNA Т-клетками («убийство») и замещение неинфицированными клетками, являются двумя способами для очистки cccDNA из гепатоцитов [ 69 ]. Важную роль играют цитокины и нисходящие эффекторы, которые еще не полностью изучены. Таким образом, результаты недавнего исследования показали, что Т-клетки, полученные IFNγ и TNF-α, уменьшают уровни HKV-cccDNA в гепатоцитах, индуцируя дезаминирование и последующий распад cccDNA in vitro [ 70 ]. Агонисты рецептора Lymphotoxin-b активируют фермент редактирования мРНК аполипопротеина B, каталитические полипептиды 3A и 3B (APOBEC3A и APOBEC3B) цитидинамические дезаминазы в клетках, инфицированных HBV, нецитолитическое устранение cccDNA [ 61].

Новые инструменты для нацеливания и расщепления cccDNA были исследованы в моделях клеток, таких как (ZFN), транскрипционные активатор-подобные эндонуклеазы (TALENs) или (CRISPR) / Cas 9.

ZFNs в генах HBV-полимеразы, ядра и X и разрывают двойную цепь ДНК с неточным восстановлением, что приводит к мутации, которая инактивирует гены HBV. В недавнем исследовании [ 71], доставка 3 HBV-специфических ZFN с использованием самодополнительных адено-ассоциированных вирусных векторов, достигала полного ингибирования репликации ДНК HBV и производства инфекционных вирусов HBV в клетках HepAD38. В in vivo модель гидродинамической инъекции мышиной репликации HBV с TALEN привела к целевой мутации примерно у 35% молекул cccDNA без доказательства токсичности [ 72 ].

Наконец, недавнее исследование показало, что более 90% ДНК HBV было расщеплено с помощью технологии Cas9 [ 73 ]. Несмотря на свой потенциал, необходимо выяснить эффективность этих соединений на животных моделях хронической инфекции HBV до клинического развития и оценить аспекты, связанные с побочными эффектами, влияющими на геном хозяина.

Индукторы апоптоза: миметические препараты SMAC

Клеточный ингибитор протеинов апоптоза (cIAP) предотвращает опосредованное TNF убийство / смерть инфицированных клеток, что ухудшает клиренс HBV-инфекции [ 74]. Ингибиторы cIAPs также известны как миметики Smac (второй митокондрийный активатор каспазы), поскольку имитируют действие эндогенного белка Smac / Diablo, который противодействует функции cIAP.

Недавние исследования показали, что бирипапант и другие миметики Smac вызывали быстрое снижение уровня HBV-ДНК и поверхностного антигена HBV в сыворотке и способствовали удалению гепатоцитов, содержащих основной антиген HBV, в иммунокомпетентной мышиной модели хронической инфекции HBV. Ферменты печени были временно повышены, что свидетельствовало о незначительном повреждении печени, связанном с действием биринаптанта. Эффект birinapant и ETV в комбинации был выше, чем любой другой препарат, способствующий очистке ДНК HBV сыворотки без явных признаков токсичности [ 75]. В 2015 году было начато исследование II фазы биринаптанта для лечения ВГВ.

Ингибирование экспрессии гена ВГВ.

Поскольку коллапс и дисфункция HBV-специфического Т-клеточного иммунитета при хроническом гепатите B могут быть связаны с наличием повышенных уровней вирусной нагрузки, снижение или нарушение экспрессии гена HBV может быть потенциальным инструментом для восстановления иммунной системы [ 62 ].

Секреторные пути : Nucleic Acid Polymers (NAPs), блокировали выделение HBsAg. REP9-AC (REP 2055), 40-нуклеотидный ДНК-полимер, привел к быстрому снижению HBsAg сыворотки и появлению анти-HBs [ 76 ]. REP-2139, модифицированное соединение без воспалительного эффекта продемонстрировало синергетический противовирусный эффект при добавлении пегинтерферона после клиренса HBsAg, а также в сочетании с пегинтерфероном у пациентов с HBeAg-положительной хронической инфекцией HBV [ 77 ]. В обоих исследованиях монотерапия NAP в течении 40 недель, привело к 2-7 log-редукции сывороточного HBsAg, 3-9 log-редукции в сыворотке ДНК HBV и появлению антител против HBsAg в сыворотке. В рандомизированном, контролируемом испытании протокол REP 401 ( NCT02565719), в настоящее время оценивается тройная антивирусная терапия с НПД, пегинтерфероном и ТДФ у кавказских пациентов с HBeAg отрицательным ХГВ . Эффективность и переносимость REP 2139 и REP 2165 в сочетании с peg-IFN и TDF были доказаны у 34 пациентов с HBeAg отрицательной ХГВ-инфекцией. 9/9 пациентов, получавших REP 2139 и 7/9 пациентов, получавших REP 2165, достигли> 1 log сокращения сывороточного HBsAg [ 78 ]. Большие контролируемые исследования необходимы, чтобы подтвердить, что восстановление иммунной системы происходит после того, как NAP индуцировали клиренс HBsAg.

РНК-интерференция: при нарушении экспрессии генов РНК-интерференция является одним из наиболее широко используемых подходов. Как упоминалось выше, высокие уровни вирусных антигенов, таких как HBsAg, могут влиять на HBV-специфический Т-клеточный иммунитет при хроническом гепатите B. Таким образом, возможно, что снижение экспрессии гена HBV может привести к восстановлению иммунитета. ARC-520 направлен против консервативных последовательностей РНК HBV, которые требуют внутривенного введения для эффективного снижения уровней HBV-РНК, HBsAg и ДНК у шимпанзе. Следует отметить, что наблюдались вспышки ALT, отражающие восстановление иммунной системы [ 79 , 80]. Данные клинического исследования фазы IIa подтверждают хорошую переносимость и эффективность АРК-520, демонстрируя значительное дозозависимое снижение HBsAg на протяжении 57 дней у пациентов с ХГБ [ 81 , 82 ]. Благотворный эффект многодозового лечения АРК-520 у шимпанзе, ранее получавшие NA, может привести к эффективному сбиванию генов-мишеней без развития резистентности к лекарственным средствам путем запуска двух сайтов [ 83]. Кроме того, недавнее исследование показало, что ARC-520 (siRNA) и энтекавир привели к быстрому подавлению HBV-ДНК у всех пациентов с положительным HBeAg, достигающим (-5,5 log HBV-ДНК). Это также имело место и у HBeAg-отрицательных пациентов. После того, как одноразовая доза вводилась пациентам с HBV, ARC-520 ингибировал мРНК, полученную на основе cccDNA HBV, следовательно, наблюдалось снижение уровней вирусного белка на 2-log [ 84 ].

В доклиническом исследовании с использованием моделей клеточной культуры было обнаружено, что в клетках HepB82 ингибитор капсида AB-423 в сочетании с сиРНК-агентом второго поколения ARB-1740 проявляет синергическую активность против релаксированной кольцевой ДНК HBV. Их активность также привела к значительному снижению ДНК HBV, в то же время поддерживая ингибирование HBsAg сыворотки, опосредованное ARB-1740 при добавлении к пегинтерферону или энтекавиру в течение 28-дневного периода [ 85 ].

ARB-1467 содержит три двухцепочечные siRNAs, которые нацелены на три разных сайта в вирусном геноме, чтобы реализовать подавление транскрипционных генов HBV. Эти белки генерируются как из cccDNA, так и из интегрированной ДНК, включая поверхностный антиген (HBsAg). Безопасность и эффективность АРБ-1467 оценивали в недавнем исследовании в течение 12 недель у 24 субъектов и показали снижение уровня HBsAg при введении однократной или увеличенной дозировки [86 ].

BB-103 представляет собой рекомбинантный вектор AAV8, который предназначен для лечения хронической инфекции HBV с использованием RNAi и нацелен на три последовательности в областях ядра, S-антигена и X-белка вирусной РНК HBV. При объединении с пегинтерфероном или энтекавиром в мышиной модели ДНК HBV была уменьшена почти на 4 log, а также HBsAg на 2 log [ 87 ].

Недавно было доказано, что биологически разлагаемая наночастица, которая может доставлять олигомеры с разблокированным нуклеомономерным агентом (UNA) до гепатоцитов, демонстрирует отличную переносимость. Комбинация трех олигомеров UNA с способностью нацеливать все вирусные транскрипты и покрывать все генотипы HBV показала сильную активность против HBV в HBV-инфицированных человеческих гепатоцитах и ​​в двух мышиных моделях HBV-инфекции [ 88 ].

<..>

Выводы



Недавние разработки новой высокоэффективной противовирусной терапии против инфекции HCV стимулировали исследования для лечения хронической инфекции HBV или по крайней мере потери HBsAg. Внутриядерная интеграция cccDNA и HBV-ДНК остается критическими барьерами для лечения HBV. Несмотря на это, новое доклиническое и раннее клиническое развитие демонстрирует многообещающие результаты, хотя большинство испытаний, даже более продвинутых, не устанавливали потери HBsAg в качестве основной конечной точки. Кроме того, какие биомаркеры необходимы для точной оценки излечения, остается неясным. Таким образом, мы в настоящее время довольно далеки от предвидения того, какие препараты или какие комбинации в конечном итоге позволят устранить cccDNA. Вполне вероятно, что комбинирующие агенты, направленные на различные конкретные стадии жизненного цикла вируса, включая cccDNA, с теми, которые направлены на активацию и восстановление иммунитета хозяина, потребуется для преодоления хронической инфекции HBV. Ожидается, что эти терапевтические стратегии будут проверены и поступят в клиническую оценку в ближайшие несколько лет. Еще предстоит установить дополнительные проблемы, связанные с безопасностью лекарств. В этом смысле предпочтительным подходом является нецитолитическое устранение cccDNA.

Литература

1. Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine. 2012;30:2212–2219. doi: 10.1016/j.vaccine.2011.12.116. [PubMed] [Cross Ref]
2. Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, Fitzmaurice C, Vos T, Abubakar I, et al. The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the global burden of disease study 2013. Lancet. 2016;388:1081–1088. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30579-7. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
3. Lok AS. Chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2002;346:1682–1683. doi: 10.1056/NEJM200205303462202. [PubMed] [Cross Ref]
4. El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2011;365:1118–1127. doi: 10.1056/NEJMra1001683. [PubMed] [Cross Ref]
5. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection--natural history and clinical consequences. N Engl J Med. 2004;350:1118–1129. doi: 10.1056/NEJMra031087. [PubMed] [Cross Ref]
6. Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, Gane E, De Man RA, Krastev Z, et al. Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2011;140:132–143. doi: 10.1053/j.gastro.2010.10.011. [PubMed] [Cross Ref]
7. European Association For The Study Of The Liver EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57:167–185. doi: 10.1016/j.jhep.2012.02.010. [PubMed] [Cross Ref]
8. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009;50:661–662. doi: 10.1002/hep.23190. [PubMed] [Cross Ref]
9. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet. 2005;365:123–129. doi: 10.1016/S0140-6736(05)17701-0. [PubMed] [Cross Ref]
10. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2004;351:1206–1217. doi: 10.1056/NEJMoa040431. [PubMed] [Cross Ref]
11. Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, Gane E, de Man RA, Krastev Z, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2008;359:2442–2455. doi: 10.1056/NEJMoa0802878. [PubMed] [Cross Ref]
12. Lai CL, Yuen MF. Prevention of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma with antiviral therapy. Hepatology. 2013;57:399–408. doi: 10.1002/hep.25937. [PubMed] [Cross Ref]
13. Buti M, Tsai N, Petersen J, Flisiak R, Gurel S, Krastev Z, et al. Seven-year efficacy and safety of treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B virus infection. Dig Dis Sci. 2015;60:1457–1464. doi: 10.1007/s10620-014-3486-7. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
14. Chang TT, Lai CL, Kew Yoon S, Lee SS, Coelho HS, Carrilho FJ, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;51:422–430. doi: 10.1002/hep.23327. [PubMed] [Cross Ref]
15. Yan H, Zhong G, Xu G, He W, Jing Z, Gao Z, et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus. elife. 2012;1:e00049. doi: 10.7554/eLife.00049. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
16. Li W, Urban S. Entry of hepatitis B and hepatitis D virus into hepatocytes: basic insights and clinical implications. J Hepatol. 2016;64:S32–S40. doi: 10.1016/j.jhep.2016.02.011. [PubMed] [Cross Ref]
17. Nassal M. Hepatitis B viruses: reverse transcription a different way. Virus Res. 2008;134:235–249. doi: 10.1016/j.virusres.2007.12.024. [PubMed] [Cross Ref]
18. Belloni L, Pollicino T, De Nicola F, Guerrieri F, Raffa G, Fanciulli M, et al. Nuclear HBx binds the HBV minichromosome and modifies the epigenetic regulation of cccDNA function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:19975–19979. doi: 10.1073/pnas.0908365106. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
19. Koniger C, Wingert I, Marsmann M, Rosler C, Beck J, Nassal M. Involvement of the host DNA-repair enzyme TDP2 in formation of the covalently closed circular DNA persistence reservoir of hepatitis B viruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:E4244–E4253. doi: 10.1073/pnas.1409986111. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
20. Marcellin P, Gane E, Buti M, Afdhal N, Sievert W, Jacobson IM, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet. 2013;381:468–475. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61425-1. [PubMed] [Cross Ref]
21. Wong GL, Chan HL, Mak CW, Lee SK, Ip ZM, Lam AT, et al. Entecavir treatment reduces hepatic events and deaths in chronic hepatitis B patients with liver cirrhosis. Hepatology. 2013;58:1537–1547. doi: 10.1002/hep.26301. [PubMed] [Cross Ref]
22. Werle-Lapostolle B, Bowden S, Locarnini S, Wursthorn K, Petersen J, Lau G, et al. Persistence of cccDNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir dipivoxil therapy. Gastroenterology. 2004;126:1750–1758. doi: 10.1053/j.gastro.2004.03.018. [PubMed] [Cross Ref]
23. Marcellin P, Ahn SH, Ma X, Caruntu FA, Tak WY, Elkashab M, et al. Combination of Tenofovir Disoproxil Fumarate and Peginterferon alpha-2a increases loss of hepatitis B surface antigen in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2016;150:134–144. doi: 10.1053/j.gastro.2015.09.043. [PubMed] [Cross Ref]
24. Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, Pokornowski KA, Eggers BJ, Fang J, et al. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naive patients is rare through 5 years of therapy. Hepatology. 2009;49:1503–1514. doi: 10.1002/hep.22841. [PubMed] [Cross Ref]
25. Wu CY, Lin JT, Ho HJ, Su CW, Lee TY, Wang SY, et al. Association of nucleos(t)ide analogue therapy with reduced risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B: a nationwide cohort study. Gastroenterology. 2014;147:143–151. doi: 10.1053/j.gastro.2014.03.048. [PubMed] [Cross Ref]
26. Papatheodoridis GV, Chan HL, Hansen BE, Janssen HL, Lampertico P. Risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: assessment and modification with current antiviral therapy. J Hepatol. 2015;62:956–967. doi: 10.1016/j.jhep.2015.01.002. [PubMed] [Cross Ref]
27. Papatheodoridis G, Rigopoulou E, Papatheodoridi M, Zachou K, Xourafas V, Gatselis N, et al. DARING-B: discontinuation of effective entecavir or tenofovir therapy in non-cirrhotic HBeAg-negative chronic hepatitis B patients: a prospective greek study. J Hepatol. 2017;66:S26. doi: 10.1016/S0168-8278(17)30314-8. [Cross Ref]
28. Xie Q, Zhou H, Bai X, Wu S, Chen JJ, Sheng J, et al. A randomized, open-label clinical study of combined pegylated interferon Alfa-2a (40KD) and entecavir treatment for hepatitis B “e” antigen-positive chronic hepatitis B. Clin Infect Dis. 2014;59:1714–1723. doi: 10.1093/cid/ciu702. [PubMed] [Cross Ref]
29. Ning Q, Han M, Sun Y, Jiang J, Tan D, Hou J, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial) J Hepatol. 2014;61:777–784. doi: 10.1016/j.jhep.2014.05.044. [PubMed] [Cross Ref]
30. Lim SG, Yang WL, Ngu J, Tan J, Ahmed T, Dan YY, et al. Switch or add-on peginterferon for chronic hepatitis B patients already on nucleos(t)ide analogue therapy (SWAP study): provisional analysis – add-on therapy superior. J Hepatol. 2017;66:S60. doi: 10.1016/S0168-8278(17)30382-3. [Cross Ref]
31. Bourliere M, Rabiega P, Ganne-Carrie N, Serfaty L, Marcellin P, Barthe Y, et al. Effect on HBs antigen clearance of addition of pegylated interferon alfa-2a to nucleos(t)ide analogue therapy versus nucleos(t)ide analogue therapy alone in patients with HBe antigen-negative chronic hepatitis B and sustained undetectable plasma hepatitis B virus DNA: a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2:177–188. doi: 10.1016/S2468-1253(16)30189-3. [PubMed] [Cross Ref]
32. Murakami E, Wang T, Park Y, Hao J, Lepist EI, Babusis D, et al. Implications of efficient hepatic delivery by tenofovir alafenamide (GS-7340) for hepatitis B virus therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:3563–3569. doi: 10.1128/AAC.00128-15. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
33. Chan HLY, Fung S, Seto WK, et al. A phase 3 study of tenofovir alafenamide compared with tenofovir disoproxil fumarate in patients with HBeAg positive chronic HBV: week 48 efficacy and safety results. J Hepatol. 2016;64:S161. doi: 10.1016/S0168-8278(16)01669-X. [Cross Ref]
34. Buti M, Gane E, Seto WK, et al. A phase 3 study of tenofovir alafenamide compared with tenofovir disoproxil fumarate in patients with HBeAg negative, chronic hepatitis B: week 48 efficacy and safety results. J Hepatol. 2016;64:S135. doi: 10.1016/S0168-8278(16)01637-8. [Cross Ref]
35. Lai CL, Ahn SH, Lee KS, Um SH, Cho M, Yoon SK, et al. Phase IIb multicentred randomised trial of besifovir (LB80380) versus entecavir in Asian patients with chronic hepatitis B. Gut. 2014;63:996–1004. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305138. [PubMed] [Cross Ref]
36. Yuen MF, Ahn SH, Lee KS, Um SH, Cho M, Yoon SK, et al. Two-year treatment outcome of chronic hepatitis B infection treated with besifovir vs. entecavir: results from a multicentre study. J Hepatol. 2015;62:526–532. doi: 10.1016/j.jhep.2014.10.026. [PubMed] [Cross Ref]
37. Urban S, Bartenschlager R, Kubitz R, Zoulim F. Strategies to inhibit entry of HBV and HDV into hepatocytes. Gastroenterology. 2014;147:48–64. doi: 10.1053/j.gastro.2014.04.030. [PubMed] [Cross Ref]
38. Volz T, Allweiss L, Ben MBarek M, Warlich M, Lohse AW, Pollok JM, et al. The entry inhibitor Myrcludex-B efficiently blocks intrahepatic virus spreading in humanized mice previously infected with hepatitis B virus. J Hepatol. 2013;58:861–867. doi: 10.1016/j.jhep.2012.12.008. [PubMed] [Cross Ref]
39. Blank A, Markert C, Hohmann N, Carls A, Mikus G, Lehr T, et al. First-in-human application of the novel hepatitis B and hepatitis D virus entry inhibitor Myrcludex B. J Hepatol. 2016;65(3):483–489. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.013. [PubMed] [Cross Ref]
40. Petersen J, Dandri M, Mier W, Lutgehetmann M, Volz T, von Weizsacker F, et al. Prevention of hepatitis B virus infection in vivo by entry inhibitors derived from the large envelope protein. Nat Biotechnol. 2008;26:335–341. doi: 10.1038/nbt1389. [PubMed] [Cross Ref]
41. Bogomolov P, Voronkova N, Allweiss L, Dandri M, Schwab M, Lempp FA, et al. A proof-of-concept phase 2a clinical trial with HBV/HDV entry inhibitor Myrcludex B. Hepatology. 2014;60:1279A–1280A.
42. Bogomolov P, Alexandrov A, Voronkova N, Macievich M, Kokina K, Petrachenkova M, et al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: first results of a phase Ib/IIa study. J Hepatol. 2016;65(3):490–498. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.016. [PubMed] [Cross Ref]
43. Uhl P, Helm F, Hofhaus G, Brings S, Kaufman C, Leotta K, et al. A liposomal formulation for the oral application of the investigational hepatitis B drug Myrcludex B. Eur J Pharm Biopharm. 2016;103:159–166. doi: 10.1016/j.ejpb.2016.03.031. [PubMed] [Cross Ref]
44. Verrier ER, Colpitts CC, Bach C, Heydmann L, Weiss A, Renaud M, et al. A targeted functional RNA interference screen uncovers glypican 5 as an entry factor for hepatitis B and D viruses. Hepatology. 2016;63:35–48. doi: 10.1002/hep.28013. [PubMed] [Cross Ref]
45. Lee GH, Aung MM, Yang C, Hedrick JL, Lim SG, Yang YY, et al. Polyethylenimines (PEI) polymer functionalized with L-mannose moieties inhibits hepatitis B virus (HBV) entry into HepG2-hNTCP cells with negligible cellular toxicity. Hepatology. 2017;64:938A.
46. Deres K, Schroder CH, Paessens A, Goldmann S, Hacker HJ, Weber O, et al. Inhibition of hepatitis B virus replication by drug-induced depletion of nucleocapsids. Science. 2003;299:893–896. doi: 10.1126/science.1077215. [PubMed] [Cross Ref]
47. Stray SJ, Bourne CR, Punna S, Lewis WG, Finn MG, Zlotnick A. A heteroaryldihydropyrimidine activates and can misdirect hepatitis B virus capsid assembly. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:8138–8143. doi: 10.1073/pnas.0409732102. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
48. Brezillon N, Brunelle MN, Massinet H, Giang E, Lamant C, DaSilva L, et al. Antiviral activity of bay 41-4109 on hepatitis B virus in humanized alb-uPA/SCID mice. PLoS One. 2011;6:e25096. doi: 10.1371/journal.pone.0025096. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
49. Wang XY, Wei ZM, Wu GY, Wang JH, Zhang YJ, Li J, et al. In vitro inhibition of HBV replication by a novel compound, GLS4, and its efficacy against adefovir-dipivoxil-resistant HBV mutations. Antivir Ther. 2012;17:793–803. doi: 10.3851/IMP2152. [PubMed] [Cross Ref]
50. Ding Y, Zhang H, Niu J, Chen H, Liu C, Li X, Wang F. Multiple dose study of GLS4JHS, interfering with the assembly of hepatitis B virus core particles, in patients infected with hepatitis B virus. J Hepatol. 2017;66:S27. doi: 10.1016/S0168-8278(17)30317-3. [Cross Ref]
51. Qiu Z, Lin X, Zhang W, Zhou M, Guo L, Kocer B, et al. Discovery and pre-clinical characterization of third-generation 4-H Heteroaryldihydropyrimidine (HAP) analogues as hepatitis B virus (HBV) Capsid inhibitors. J Med Chem. 2017;60:3352–3371. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b00083. [PubMed] [Cross Ref]
52. Feld JJ, Colledge D, Sozzi V, Edwards R, Littlejohn M, Locarnini SA. The phenylpropenamide derivative AT-130 blocks HBV replication at the level of viral RNA packaging. Antivir Res. 2007;76:168–177. doi: 10.1016/j.antiviral.2007.06.014. [PubMed] [Cross Ref]
53. Klumpp K, Shimada T, Allweiss L, Volz T, Luetgehetman M, Flores O, et al. High antiviral activity of the HBV core inhibitor NVR 3-778 in the humanized uPA/SCID mouse model. J Hepatol. 2015;62:S214. doi: 10.1016/S0168-8278(15)30134-3. [Cross Ref]
54. Gane EJ, Schwabe S, Walker K, Flores L, Hartman GD, Klumpp K, et al. Phase 1a safety and pharmacokinetics of NVR 3-778, a potential first-in-class HBV Core inhibitor. Hepatology. 2014;60:1279A.
55. Yuen MF, Kim DJ, Weilert F, Chan HLY, Lalezari JP, Hwang SG, et al. NVR 3-778, a first in class core inhibitor, alone and in combination with PEG-interferon (PEGIFN), in treatment naïve HBeAg-positive patients: early reductions in HBV DNA and HBeAg. J Hepatol. 2016;64:S208.
56. Yuen MF, Kim DL, Weilert F, Chan HL, Jacob P, Lalezari JP, et al. Phase 1b efficacy and safety of NVR 3-778, a first-in- class HBV Core inhibitor, in HBeAg-positive patients with chronic HBV infection. Hepatology. 2015;62(S1):1385A.
57. Yuen MF, Kim DJ, Weilert F, HLY C, Lalezari JP, Hwang SG, Nguyen T, Liaw S, Brown N, et al. NVR 3-778, a first-in-class HBV core inhibitor, alone and in combination with PEG-interferon (PEGIFN), in treatment-naive HBeAg positive patients: early reductions in HBV DNA and HBeAg. J Hepatol. 2016;64:S210. doi: 10.1016/S0168-8278(16)00175-6. [Cross Ref]
58. Mani N, Cole AG, Ardzinsk A, Cai D, Cuconati A, Dorsey BD, Guo H, et al. The HBV capsid inhibitor AB-423 exhibits a dual mode of action and displays additive/synergistic effects in in vitro combination studies. Hepatology. 2016;64:123A.
59. Huang Q, Zong Y, Mercier A, Kumar R, Mahon C, Zhou Y, Li PC, Guo L, et al. Blockage of HBV virus replication and inhibition of cccDNA establishment by Core protein Allosteric modifiers (CpAMs) Hepatology. 2016;64:937A. doi: 10.1002/hep.28668. [Cross Ref]
60. Cai D, Mills C, Yu W, Yan R, Aldrich CE, Saputelli JR, et al. Identification of disubstituted sulfonamide compounds as specific inhibitors of hepatitis B virus covalently closed circular DNA formation. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:4277–4288. doi: 10.1128/AAC.00473-12. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
61. Lucifora J, Protzer U. Attacking hepatitis B virus cccDNA - the holy grail to hepatitis B cure. J Hepatol. 2016;64:S41–S48. doi: 10.1016/j.jhep.2016.02.009. [PubMed] [Cross Ref]
62. Petersen J, Thompson AJ, Levrero M. Aiming for cure in HBV and HDV infection. J Hepatol. 2016;65(4):835–848. doi: 10.1016/j.jhep.2016.05.043. [PubMed] [Cross Ref]
63. Belloni L, Allweiss L, Guerrieri F, Pediconi N, Volz T, Pollicino T, et al. IFN-alpha inhibits HBV transcription and replication in cell culture and in humanized mice by targeting the epigenetic regulation of the nuclear cccDNA minichromosome. J Clin Invest. 2012;122:529–537. doi: 10.1172/JCI58847. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
64. Lucifora J, Arzberger S, Durantel D, Belloni L, Strubin M, Levrero M, et al. Hepatitis B virus X protein is essential to initiate and maintain virus replication after infection. J Hepatol. 2011;55:996–1003. doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.015. [PubMed] [Cross Ref]
65. Decorsiere A, Mueller H, van Breugel PC, Abdul F, Gerossier L, Beran RK, et al. Hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor. Nature. 2016;531:386–389. doi: 10.1038/nature17170. [PubMed] [Cross Ref]
66. Murphy CM, Xu Y, Li F, Nio K, Reszka-Blanco N, Li X, et al. Hepatitis B virus X protein promotes degradation of SMC5/6 to enhance HBV replication. Cell Rep. 2016;16:2846–2854. doi: 10.1016/j.celrep.2016.08.026. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
67. Livingston CM, Beran RK, Ramakrishnan D, Strubin M, Delaney WE, Fletcher SP. The Smc5/6 complex restricts hepatitis B virus transcription when localized to ND10. Hepatology. 2016;64:7A.
68. Tropberger P, Mercier A, Robinson M, Zhong W, Ganem DE, Holdorf M. Mapping of histone modifications in episomal HBV cccDNA uncovers an unusual chromatin organization amenable to epigenetic manipulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112:E5715–E5724. doi: 10.1073/pnas.1518090112. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
69. Nassal M. HBV cccDNA: viral persistence reservoir and key obstacle for a cure of chronic hepatitis B. Gut. 2015;64:1972–1984. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309809. [PubMed] [Cross Ref]
70. Xia Y, Stadler D, Lucifora J, Reisinger F, Webb D, Hosel M, et al. Interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha produced by T cells reduce the HBV persistence form, cccDNA, without cytolysis. Gastroenterology. 2016;150:194–205. doi: 10.1053/j.gastro.2015.09.026. [PubMed] [Cross Ref]
71. Weber ND, Stone D, Sedlak RH, De Silva Feelixge HS, Roychoudhury P, Schiffer JT, et al. AAV-mediated delivery of zinc finger nucleases targeting hepatitis B virus inhibits active replication. PLoS One. 2014;9:e97579. doi: 10.1371/journal.pone.0097579. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
72. Bloom K, Ely A, Mussolino C, Cathomen T, Arbuthnot P. Inactivation of hepatitis B virus replication in cultured cells and in vivo with engineered transcription activator-like effector nucleases. Mol Ther. 2013;21:1889–1897. doi: 10.1038/mt.2013.170. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
73. Seeger C, Sohn JA. Complete Spectrum of CRISPR/Cas9-induced mutations on HBV cccDNA. Mol Ther. 2016;24(7):1258–1266. doi: 10.1038/mt.2016.94. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
74. Ebert G, Preston S, Allison C, Cooney J, Toe JG, Stutz MD, et al. Cellular inhibitor of apoptosis proteins prevent clearance of hepatitis B virus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112:5797–5802. doi: 10.1073/pnas.1502390112. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
75. Ebert G, Allison C, Preston S, Cooney J, Toe JG, Stutz MD, et al. Eliminating hepatitis B by antagonizing cellular inhibitors of apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112:5803–5808. doi: 10.1073/pnas.1502400112. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
76. Mahtab MA, Bazinet M, Patient R, Roingeard P, Vaillant A. Nucleic acid polymers REP 9 AC/REP 9 AC’ elicit sustained immunologic control of chronic HBV infection. Glob Antiviral J. 2011;7:64A.
77. Al-Mahtab M, Bazinet M, Vaillant A. Safety and efficacy of nucleic acid polymers in Monotherapy and combined with immunotherapy in treatment-naive Bangladeshi patients with HBeAg+ chronic hepatitis B infection. PLoS One. 2016;11:e0156667. doi: 10.1371/journal.pone.0156667. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
78. Bazinet M, Pantea V, Placinta G, Moscalu I, Cebotarescu V, Cojuhari L, Jimbei P, et al. Update on safety and efficacy in the REP 401 protocol: REP 2139- Mgor REP 2165-mg used in combination with tenofovir disoproxil fumarate and pegylated interferon alpha-2a in treatment naïve caucasian patients with chronic HBeAg negative HBV infection. J Hepatol. 2017;66:S256. doi: 10.1016/S0168-8278(17)30821-8. [Cross Ref]
79. Lanford R, Wooddell CI, Chavez D, Oropeza C, Chu Q, Hamilton HL, et al. ARC-520 RNAi therapeutic reduces HBV DNA, s and e antigen in a chimpanzee with a very high viral titer. Hepatology. 2013;58:707A.
80. Sebestyen MG, Wong SC, Trubetskoy V, Lewis DL, Wooddell CI. Targeted in vivo delivery of siRNA and an endosome-releasing agent to hepatocytes. Methods Mol Biol. 2015;1218:163–186. doi: 10.1007/978-1-4939-1538-5_10. [PubMed] [Cross Ref]
81. Man-Fung Yuen MF, HLY C, Given BD, Hamilton J, Schluep T, Lewis DL, et al. Phase II, dose-ranging study of ARC-520, a siRNA-based therapeutic, in patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology. 2014;60:LB21.
82. Gish RG, Yuen MF, Chan HL, Given BD, Lai CL, Locarnini SA, et al. Synthetic RNAi triggers and their use in chronic hepatitis B therapies with curative intent. Antivir Res. 2015;121:97–108. doi: 10.1016/j.antiviral.2015.06.019. [PubMed] [Cross Ref]
83. Xu D, Chavez D, Guerra B, Littlejohn M, Peterson R, Locarnini S, Gish R, et al. Tratment of chronically HBV-infected chimpanzees with RNA interference therapeutic ARC-520 led to potent reduction of viral mRNA, DNA and proteins without observed drug resistance. J Hepatol. 2016;64:S398. doi: 10.1016/S0168-8278(16)00626-7. [Cross Ref]
84. Yuen MF, Chan HL, Liu K, Given BD, Schluep T, Hamilton J, Lai C-L, Locarnini SA, et al. Differential reductions in viral antigens expressed from ccDNA integrated DNA in treatment naive HBeAg positive and negative patients with chronic HBV after RNA interference therapy with ARC-520. J Hepatol. 2016;64:S390. doi: 10.1016/S0168-8278(16)00606-1. [Cross Ref]
85. Lee AC, Dhillon AP, Reid SP, Thi EP, Phelps JR, McClintock M, Li AH, et al. Exploring combination therapy for curing HBV: preclinical studies with Capsid inhibitor AB-423 and a siRNA agent, ARB-1740. Hepatology. 2016;64:122A. doi: 10.1002/hep.28659. [Cross Ref]
86. Streinu-Cercel A, Gane E, Cheng W, Sievert W, Roberts S, Ahn SH, Kim YJ, et al. A phase 2a study evaluating the multi-dose activity of ARB-1467 in HBeAg positive and negative virally suppressed subjects with hepatitis B. J Hepatol. 2017;66:S688. doi: 10.1016/S0168-8278(17)31850-0. [Cross Ref]
87. Mao T, Zhang K, Kloth C, Roelvink P, Suhy D. Superior suppression of hepatitis B virus DNA and antigen levels in a chimeric mouse model when BB-103, a DNA-directed RNA interference agent, is coupled with standard of care drugs. J Hepatol. 2017;66:S260. doi: 10.1016/S0168-8278(17)30831-0. [Cross Ref]
88. Esau C, Linphong P, Tachikawa K, McSwiggen J, Taylor W, Figa PK, et al. LUNAR™-HBV, a UNA oligomer combination for the treatment of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology. 2016;64:912A.
89. Phillips S, Chokshi S, Chatterji U, Riva A, Bobardt M, Williams R, et al. Alisporivir inhibition of hepatocyte cyclophilins reduces HBV replication and hepatitis B surface antigen production. Gastroenterology. 2015;148:403–414. doi: 10.1053/j.gastro.2014.10.004. [PubMed] [Cross Ref]
90. Wu J, Meng Z, Jiang M, Pei R, Trippler M, Broering R, et al. Hepatitis B virus suppresses toll-like receptor-mediated innate immune responses in murine parenchymal and nonparenchymal liver cells. Hepatology. 2009;49:1132–1140. doi: 10.1002/hep.22751. [PubMed] [Cross Ref]
91. Lanford RE, Guerra B, Chavez D, Giavedoni L, Hodara VL, Brasky KM, et al. GS-9620, an oral agonist of toll-like receptor-7, induces prolonged suppression of hepatitis B virus in chronically infected chimpanzees. Gastroenterology. 2013;144:1508–1517. doi: 10.1053/j.gastro.2013.02.003. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
92. Gane EJ, Lim YS, Gordon SC, Visvanathan K, Sicard E, Fedorak RN, et al. The oral toll-like receptor-7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2015;63:320–328. doi: 10.1016/j.jhep.2015.02.037. [PubMed] [Cross Ref]
93. Janssen HL, Brunetto MR, Kim YJ, Ferrari C, Massetto B, Nguyen AH, Gaggar A, et al. Safety and efficacy of GS-9620 in virally-suppressed patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2016;64:913A. [PubMed]
94. Boni C, Vecchi A, Rossi M, Laccabue D, Giuberti TG, Alfieri A, Lampertico P, et al. TLR-7 agonist GS-9620 can improve HBV-specific T cell and NK cell responses in nucleos(t)ide suppressed patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2016;64:7A.
95. Guo F, Tang L, Shu S, Sehgal M, Sheraz M, Liu B, et al. Activation of STING in hepatocytes suppresses the replication of hepatitis B virus. Antimicrob Agents Chemother. 2017. PMID 28717041. doi: 10.1128/AAC.00771-17. [PMC free article] [PubMed]
96. Korolowicz K, Balarezo M, Iyer R, Padmanabhan S, Cleary D, Gimi R, Sheri A, Suresh M, et al. Antiviral efficacy and host immune response induction with SB 9200, an oral prodrug of the dinucleotide SB 9000, in combination with entecavir in the woodchuck model of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2016;64:S602. doi: 10.1016/S0168-8278(16)01111-9. [Cross Ref]
97. Lok AS, Pan CQ, Han SB, Trinh HN, Fessel WJ, Rodell T, et al. Randomized phase II study of GS-4774 as a therapeutic vaccine in virally suppressed patients with chronic hepatitis B. J Hepatol. 2016;65(3):509–516. doi: 10.1016/j.jhep.2016.05.016. [PubMed] [Cross Ref]
98. Janssen HL, Yoon SK, Yoshida EM, Trinh HN, Rodell TC, Nguyen AH, Caggar A, et al. Safety and efficacy of GS-4774 in combination with TDF in patients with chronic hepatitis B not on antiviral medication. Hepatology. 2016;64:122A.
99. Michler T, Kosinska A, Jäger C, Röder N, Grimm D, Heikenwälder M, et al. RNA interference mediated suppression of HBV transcripts restores HBV-specific immunity and enhances the efficacy of therapeutic vaccination. J Hepatol. 2016;64:S133. doi: 10.1016/S0168-8278(16)00039-8. [Cross Ref]
100. Kah J, Koh S, Volz T, Allweiss L, Lohse A, Lütgehetmann M, et al. Immunotherapy using T cells redirected against HBV results in reduced viral loads and enhanced immune responses in humanized mice. J Hepatol. 2016;64:S151. doi: 10.1016/S0168-8278(16)00045-3. [Cross Ref]
101. Bennett CF, Swayze EE. RNA targeting therapeutics: molecular mechanisms of antisense oligonucleotides as a therapeutic platform. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010;50:259–293. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654. [PubMed] [Cross Ref]
102. Zheng SJ, Zhong S, Zhang JJ, Chen F, Ren H, Deng CL. Distribution and anti-HBV effects of antisense oligodeoxynucleotides conjugated to galactosylated poly-L-lysine. World J Gastroenterol. 2003;9:1251–1255. doi: 10.3748/wjg.v9.i6.1251. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
103. Ding X, Yang J, Wang S. Antisense oligonucleotides targeting abhydrolase domain containing 2 block human hepatitis B virus propagation. Oligonucleotides. 2011;21:77–84. doi: 10.1089/oli.2011.0280. [PubMed] [Cross Ref]
104. Billioud G, Kruse RL, Carrillo M, Whitten-Bauer C, Gao D, Kim A, et al. In vivo reduction of hepatitis B virus antigenemia and viremia by antisense oligonucleotides. J Hepatol. 2016;64:781–789. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.032. [PubMed] [Cross Ref]
105. Lomonosova E, Daw J, Garimallaprabhakaran AK, Agyemang NB, Ashani Y, Murelli RP, et al. Efficacy and cytotoxicity in cell culture of novel alpha-hydroxytropolone inhibitors of hepatitis B virus ribonuclease H. Antivir Res. 2017;144:164–172. doi: 10.1016/j.antiviral.2017.06.014. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

[balu777]

Что бы ответить на ваш вопрос, нужно знать:
- Результаты эластометрии до ПВТ и во время (полностью бланк), если во время ПВТ не делали, то имеет смысл повторить.
- Как выглядела динамика HDV РНК и HBsAg в течении всей ПВТ.
- Как минимум, динамика биохимических показателей (АЛТ) до ПВТ и во время нее.
- Общий анализ крови с лейко-формулой на текущий момент времени.

Добрый день Марат! Получил анализы и постараюсь в кратце описать ситуацию. Начало терапии 5,05,16г.
1. Эластометрия на начало 05,05,16г. ПВТ - ф-4 (21,5 кПа), 12,12,16г. ф-3 (16,8 кПа), 27.11.17г. ф-2 (6,2 к Па)
2. HDV PHK в начале терапии 7.7х10*7, в середине терапии 1.2.х10*5, сейчас 4.7х10*8 степени. Ниже 10*5 не опускалась.
3. HBsAg первый раз сдал 15.03.17 г.13529.47* МЕ/мл, 14.01.2018г. HBsAg (колич.) 15550.25* МЕ/мл
4. Алт и Аст на начало терапии: Алт 45, Аст 66 Референсные значения 41/37. Через три-четыре месяца в норму пришел Алт, а Аст на протяжении всей терапии немного превышает.
14.01.2018г. (АЛТ) 27.1 Ед/л < 41
(АСТ) 47.1 Ед/л < 40
5. Тромбоциты держаться в пределах 90-100 при нормальном значении 180-320. Остальные показатели немного снижены, но ничего критичного.


,