Klaus писал(а):А как Вы относитесь к заключениям Д.Фримена о необходимости идти на дженериках 16 недель с трешкой??
"Dr Freeman blamed under-treatment for many cases of relapse, for genotype 3 patients especially. Viral load appeared to decline more quickly in genotype 1 patients treated with sofosbuvir and daclatasvir compared to genotype 3, leading Dr Freeman to suggest that even in previously untreated genotype 3 patients without cirrhosis, 16 weeks of sofosbuvir and daclatasvir may be necessary to achieve a cure."
Я читал эту запись у Фримена. Там речь идёт не о дженериках вообще, а конкретно о схеме соф+дак, постепенно удаляемой из рекомендаций AASLD. Фримен, напротив, утверждает, что ВГС-дженерики эквивалентны оригиналам.
Мнение об оптимальности при ГТ3 16 недель соф+дака вместо 12 недель базируется в том числе на сравнительном графике падения вирусной нагрузки соф+дак vs. соф+пэги+рбв: соф+дак на "трёшке" показывает более слабую динамику падения ВН, чем устаревшая схема соф+пэги+рбв. ГТ3 - единственный генотип, на котором согласно результатам КИ соф+пэги+рбв показывает себя эффективнее соф+дака. (Один минус - требуется хорошая переносимость пэгов.)
https://fixhepc.com/support-forum/gt3/3 ... t=60#24506
https://fixhepc.com/images/pdf/ILC-2017-REDEMPTION.pdf
Критерием лабораторной оценки эффективности любого противовирусного ингибитора (не только ВГС, но и ВИЧ, герпес-, ВГВ-ингов) является полумаксимальная эффективная концентрация EC50, т. е., сколько вещества требуется для прекращения репликации вируса.
Если для >90% штаммов вируса EC50 ингибитора:
- <100 нМ (наноМоляр = 10-9 Моляра) - высокая эффективность ингибитора
100 нМ .. 4 мкМ - относительная эффективность
> 4 мкМ (микроМоляр) - неэффективно либо низкая эффективность.
У всех NS5A-ингибиторов неплохой запас по эффективности, по многим штаммам ВГС достигается пМ-активность (в 1000 раз выше, чем нМ-активность), но на ГТ3 картину портит мутант Y93H, встречающийся в 10-15% штаммов:
"Дикий" ГТ3
- вел - 12*(0,75/0,25)*1= 36 пМ (пикоМоляр)
дак - 146*(0,75/0,67)*(1/0,6) = 272 пМ
лед - 35000*(0,75/0,75)*(1/0,9)= 39 000 пМ = 39 нМ
Y93H (имеется у 10-15%):
- вел - 36*500= 18 000 пМ = 15 нМ
дак - 272*3733= 1 015 376 пМ = 1 000 нМ = 1 мкМ
лед - 39 000*хрен знает сколько = >4 мкМ
viewtopic.php?f=3&t=22422
Таким образом, при Y93H(GT3) из NS5A-ингибиторов I поколения только вел сохраняет EC50<100 нМ, за что его единственного причисляют ко второй волне I поколения.
У NS5B-нуклеотида софосбувир EC50 по ГТ3 - 50 нМ, при этом NS5B-область, в отличие от склонной к мутациям NS5A, достаточно консервативна, и редко какие мутации снижают эффективность софа до значений >100 нМ и уж тем более >4 мкМ. К тому же, сам класс аналогов нуклеотидов имеет несколько иной принцип действия, нежели NS5A-ингибиторы: нельзя напрямую сравнивать EC50 у препаратов разных классов. Монотерапия софом эффективна у ранее ничем не леченных "троечников" без цирроза до 60% случаев! Эффективность соф/леда при ГТ3 у ранее ничем не леченных - те же 60% (как при монотерапии софом), а соф/лед+рбв дотягивается до 80%, а при отборе "идеальных" пациентов соф/лед+рбв дотягивали до 146%.
Таким образом, при ГТ3 дак - всего лишь присадка к софу. В отличие от монотерапии софом, монотерапия даком не даст ничего.
Для сравнения, при генотипе 1 самые распространённые NS5A-мутации не выводят ни один NS5A-ингибитор I поколения за пределы EC50>100 нМ - это и позволяет относительно уравнивать между собой в 12-недельном режиме схемы:
при ГТ1
при ГТ3
Потому при ГТ3 Ф4 EASL рекомендует либо 12 недель соф/вел±рбв, либо 24 недели соф+дак+рбв. Дак по ГТ3 не соответствует критерию EC50<100 нМ в >90% штаммов. Если повезёт лечить "дикий" штамм "трёшки" (шансы 85%), то проскочишь и за 12 недель, а не повезёт - придётся надеяться на соф, даже рибавирин: в таком случае, пролонгация до 16 недель может помочь, а может и нет. Порой, соф и в одиночку вытягивает - вопрос в снижении вероятности успеха.
У пибрентасвира как единственного NS5A-ингибитора II поколения >>95% штаммов ВГС укладываются в EC50<1 нМ - ну так гле/пиб в 8 недель ужимается. Но если попадётся штамм не ужавшийся, то возможно всё вплоть до вирусологического прорыва - в таком случае, перелечиваемся тем же гле/пибом, но с софом: он спасёт.
riverain писал(а):очень интересная теория, хотелось бы видеть ссылку на первоисточник и конкретные примеры, ибо всех кого я знаю с повторным заражением (включая себя самого) - ни у кого не закончилось элиминацией, а о снижении рисков - вообще мутный тезис. Заражались как тем-же генотипом/субтипом, так и другими генотипами.
Конкретно речь веду о возрастании случаев самоизлечения после повторного заражения. Я лично знаю пример повторного заражения семейной пары: у жены - ярко выраженная виремия, а у мужа после краткосрочного вирусологического всплеска ВН ушла болтаться в полуоккультную фазу между 15 и 60 МЕ/мл - ультры "плюсуют", стандартная чуйка даёт "-".
Впрочем, есть и научные статьи на эту тему.
- [url=http://www.natap.org/2014/EASL/EASL_122.htm]SPONTANEOUS CLEARANCE RATES INCREASE WITH HCV REINFECTION EPISODE IN HIV-POSITIVE MEN WHO HAVE SEX WITH MEN (MSM) INDEPENDENT OF HCV SUBTYPE[/url] - (06/17/15)
- [url=http://www.natap.org/2016/HCV/092216_02.htm]HCV reinfection incidence [high in Europe] and spontaneous clearance rates in HIV-positive men who have sex with men in Western Europe - (09/22/16)[/url]
Касаемо риска повторного инфицирования: очевидно, что раз иммунитет с каждым повторным инфицированием всё лучше справляется с задачей самоизлечения, значит, и самих случаев повторного инфицирования в пересчёте на удельный эпизод риска будет меньше. Другой вопрос, что реинфекты из-за особенностей собственного поведения рискуют заразиться чаще, чем общая популяция. И ещё надо иметь ввиду, что вероятность реинфицирования зависит от внесённой дозы инфекционного агента: при половых контактах доза инфекционного агента минимальна даже при анальном сексе (ну или надо заниматься анальным фистингом), а у потребителей инъекционных наркотиков - максимальна: прямой контакт кровь в кровь. Собственно, потому вопрос ВГС-реинфекций и самоизлечения изучается, в основном, на МСМах, а не на драг-юзерах.
Хуун-хуур-ту. "Каргыраа".
2136
итоги...
