Профессор Geoffrey Dusheiko.
► Показать
Хронический гепатит В является численно важной причиной цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Нуклеозидная аналоговая терапия может изменить риск. Однако необходима поддерживающая терапия, так как функциональное излечение (обычно определяемое как потеря HBsAg после лечения) является необычным результатом противовирусного лечения. Хронический гепатит В является численно важной причиной цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Нуклеозидная аналоговая терапия может изменить риск. Однако необходима поддерживающая терапия, так как функциональное излечение (обычно определяемое как потеря HBsAg после лечения) является необычным результатом противовирусного лечения. В настоящее время разрабатываются многочисленные исследовательские агенты, которые либо вмешиваются в конкретные стадии репликации HBV, либо в качестве агентов, нацеленных на клетки-хозяева, которые ингибируют репликацию вируса и истощают или инактивируют cccDNA, или как иммуномодуляторы. Синергетические механизмы будут необходимы для включения снижения транскрипции HBV, нарушения транскрипции из геномов HBV, потери cccDNA или измененной эпигенетической регуляции транскрипции cccDNA, а также иммунной модуляции или иммунологически стимулированного оборота клеток гепатоцитов. Пациенты с подавленным аналогом нуклеозидов включены во многие современные исследования. Испытания переходят на комбинированную терапию, поскольку ищутся аддитивные или синергетические эффекты. Эти исследования обеспечат важную информацию о биологии ВГВ и нарушениях иммунного ответа, необходимых для воздействия на потерю HBsAg на разных стадиях заболевания. Перспектива излечения от гепатита В гарантирует, что широкий круг пациентов может считаться кандидатами на лечение новыми соединениями, если они будут высокоэффективными, конечными и безопасными. Отмена терапии в краткосрочных испытаниях является сложной задачей, потому что краткосрочная терапия может привести к серьезным вспышкам гепатита и печеночной декомпенсации. Ограниченные данные клинических испытаний на сегодняшний день позволяют предположить, что комбинированная терапия неизбежна.
Ключевые моменты
Несколько этапов репликации вируса гепатита В являются потенциальными мишенями для введения лекарств.
Разрабатываются многочисленные следственные агенты
Потеря HBsAg представляет собой узнаваемую конечную точку для текущих клинических испытаний новых методов лечения HBV
Соответствующие комбинации и последовательность лечения исследуются в текущих испытаниях
Целевые группы пациентов для противовирусных и иммуномодулирующих испытаний и подходящая последовательность лечения для пациентов на разных этапах могут отличаться.
1. ВВЕДЕНИЕ
Хронический гепатит В является численно важной причиной цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) во всем мире. ВГВ может вызывать ГЦК при отсутствии цирроза, но в большинстве случаев во всем мире это происходит у пациентов с циррозом (70–90%). Показания к противовирусной терапии с использованием аналогов нуклеозидов или пегилированного интерферона (ПЭГ ИФН) расширяются и включают более раннее лечение для предотвращения прогрессирования цирроза печени. Перспектива излечения от гепатита В гарантирует, что широкий круг пациентов может считаться кандидатами на лечение новыми соединениями, если они будут высокоэффективными, конечными и безопасными.
Подавление нуклеозидного аналога репликации ВГВ изменяет риск ГЦК среди пациентов с хроническим гепатитом В. Нуклеозид-аналоговая терапия связана со значительным снижением риска, но не устранением ГЦК у пациентов с хроническим гепатитом В. Во многих случаях требуется длительное лечение , хотя лечение может быть прекращено в определенной пропорции. Конечные, ограниченные курсы лечения аналогами нуклеозидов и функциональными излечениями (обычно определяемыми как потеря HBsAg без лечения) являются редким выводом противовирусного лечения. Современные методы лечения HBV подавляют репликацию вируса, но, как правило, не излечивают заболевание, поскольку они не устраняют cccDNA или интегрированные вирусные геномы. Таким образом, большинству пациентов с хроническим гепатитом В требуется поддерживающая супрессивная терапия.
2 HBsAg CLEARANCE
Спонтанный клиренс HBsAg встречается нечасто с частотой 1% в год у взрослых пациентов с хроническим гепатитом B.Как правило, потеря HBsAg наблюдается у лиц с неактивным заболеванием и более низкими степенями репликации, встречающимися при HBeAg-отрицательной инфекции, и с низкими количественными концентрациями HBsAg. Однако потеря HBsAg может происходить после интенсивных обострений хронического заболевания у пациентов с высоким уровнем репликации HBV (или во время и после прекращения использования аналога нуклеозида и терапии PEG IFN). Более низкие концентрации HBsAg (<1000 МЕ / мл или ниже, а концентрации ДНК HBV <2000 МЕ / мл) способствуют потере HBsAg.
Потеря HBsAg у пациентов, получавших аналоги нуклеозидов, также необычна (<1%), но может изменить последствия заболевания. Показатели якобы выше у пациентов, получающих лечение ПЭГ-ИФН или комбинациями нуклеозидных аналогов и ПЭГ-ИФН. Были определены базовые уровни и уровни HBsAg при лечении, которые каким-то образом прогнозируют потерю HBsAg и определяют неудачу в терапии интерфероном.
Инцидентный цирроз после серозаменителя HBsAg встречается редко, если он не развился заранее. Заболеваемость ГЦК снижается, но не предотвращается, если достигается потеря HBsAg.Большой реестр пролеченных пациентов в Гонконге показал, что достижение серозамещения HBsAg снижало риск ГЦК для пациентов по сравнению с достижением полного подавления вируса при длительном лечении аналогами нуклеозидов; осложнения цирроза не были изменены. Более того, только 2,1% пациентов потеряли HBsAg в этой группе во время наблюдения. Потенциальное преимущество потери HBsAg может быть потеряно, однако, если оно впервые возникает у пациентов старше 50 лет с уже существующим циррозом печени.
3 ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ РЕШЕНИЯ: ДОСТИЖЕНИЕ ЦЕЛЕЙ ПОТЕРЯ HBsAg С УЛУЧШЕННЫМИ ЛЕЧЕНИЯМИ
Функциональное излечение определяется как длительная потеря HBsAg с приобретением или без приобретения анти-HBs и необнаружимой ДНК HBV через 6 месяцев после завершения лечения. Это определение признает, что геномы HBV не выводятся из печени. Хотя функциональное излечение нельзя считать истинным излечением, из-за постоянных интегрированных вирусных геномов потеря HBsAg является узнаваемой конечной точкой для продолжающихся клинических испытаний новых методов лечения HBV. Потеря HBsAg и, таким образом, улучшенный клинический результат могут быть получены у большей части пациентов, чем это возможно в настоящее время при использовании аналогов нуклеозидов или ПЭГ-ИФН. Снижение нагрузки антигена HBsAg может улучшить иммуномодулирующие стратегии. Измерения HBsAg в анализах стандартизированы (если определены чувствительность обнаружения и нижние пределы количественного определения). Как только потеря HBsAg достигнута, обоснование заключается в том, что больше не будет необходимости в терапии. Основываясь на наблюдаемых эффектах снижения репликации HBV, можно надеяться, что функциональное излечение, достигнутое в относительно молодом возрасте, предотвратит прогрессирование цирроза и ГЦК. Тем не менее, для подтверждения долгосрочной пользы понадобятся наблюдения пациентов с хроническим гепатитом B, особенно с циррозом печени.
4 ВИРОЛОГИЯ ГЕПАТИТА В И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ
Вирус гепатита В (HBV) является членом семейства вирусов гепаднавирида. Вирион содержит оболочечный ДНК-вирус диаметром 42 нм. Полный вирион включает частично двухцепочечный релаксированный кольцевой ДНК (рДНК) генома из 3200 пар оснований. Жизненный цикл HBV включает несколько этапов: проникновение вируса, непокрытие, импорт ядра, транскрипция, обратная транскрипция сборки нуклеокапсида и секреция вируса из гепатоцитов хозяина. ВГВ проникает в гепатоциты через рецептор, таурохолат натрия, котранспортирующий полипептид (NTCP). После снятия покрытия с нуклеокапсида расслабленная кольцевая ДНК (рДНК) высвобождается и импортируется в ядро. Репликация начинается с репарации и превращения рДНК в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК, круговую ДНК-минихромосому в ядре. (Ковалентно замкнутую кольцевую ДНК). Стабильная эписомная cccDNA действует как матрица для транскрипции мРНК HBV для последующей трансляции в вирусные белки. Считается, что cccDNA синтезируется из rcDNA, происходит из входящих вирионов и пополняется из внутриклеточных нуклеокапсидов, которые переносят двухцепочечные геномы ДНК в ядро. Четыре различных вирусных транскрипта: пре-геномная РНК (pgRNA), preS1, preS2 и HBx РНК синтезируются и впоследствии транслируются в семь вирусных белков. Основной белок (HBcAg) и HBV-полимераза транскрибируются с pgRNA, тогда как секреторный электронный антиген (HBeAg) транскрибируется с предшествующей РНК. Два типа вирионов секретируются из гепатоцитов: популяция полной ДНК, содержащая вирионы, содержащие зрелые нуклеокапсиды с частично двухцепочечными,
Геномные фрагменты ДНК вируса гепатита В интегрируются в геном гепатоцитов, но не считается, что интеграция является обязательной для репликации вируса гепатита В. В дополнение к инфекционным вирионам, репликация HBV приводит к избыточной продукции и высвобождению частиц субвирусной пустой оболочки, лишенных вирусного капсида или генома. Высокая нагрузка антигеном HBsAg, обнаруженная при персистирующей инфекции, особенно у HBeAg-позитивных пациентов, может вызывать глубокую антиген-специфическую иммунную дисфункцию и истощение.
HBsAg может транскрибироваться с ccc / ДНК, но у HBeAg-негативных пациентов вероятным преобладающим источником HBsAg являются РНК, транскрибированные с интегрированной ДНК HBV.Этот источник HBsAg относительно недоступен без потери клеток. Лучшее понимание различий в составе и источнике субвирусных частиц HBsAg, полученных из ковалентно замкнутой кольцевой ДНК по сравнению с интегрированной ДНК HBV, поможет в терапевтических стратегиях.
5 СТРАТЕГИЙ, СОДЕЙСТВУЮЩИХ ПОТЕРЯМ HBsAg
Потере HBsAg может способствовать прекращение использования аналогов нуклеозидов, но результаты варьируются, и у большинства пациентов возникает рецидив. Стратегия не может быть использована у пациентов с тяжелым заболеванием печени из-за риска декомпенсации, если болезнь усугубляется. Аналоги нуклеозидов могут быть прекращены после сероконверсии HBeAg у пациентов с неопределяемой ДНК HBV и консолидацией через 12 или более месяцев дополнительного лечения. Рекомендации для HBeAg-отрицательных пациентов различаются. Рекомендации EASL указывают, что лечение аналогом нуклеозида может быть прекращено у некоторых пациентов (без цирроза), у которых в крови не обнаруживалась ДНК HBV в течение> 3 лет. Рекомендации AASLD рекомендуют бессрочное лечение, если HBsAg не обнаруживается. Рецидив является распространенным явлением, и сообщения о потере HBsAg значительно различаются. Многочисленные исследования суммировали вариабельность ответа в гетерогенных группах пациентов. Показатели потери HBsAg также значительно различаются в проспективных исследованиях. Комбинации ПЭГ-ИФН и аналогов нуклеозидов приводят к более высоким показателям потери HBsAg, чем одна терапия нуклеозидных аналогов. IFN-альфа снижает транскрипцию cccDNA посредством эпигенетической модификации в экспериментальных системах.
Несколько шагов в репликации HBV являются потенциальными мишенями для лекарств. Разрабатываются многочисленные агенты в качестве иммуномодуляторов, чтобы вмешиваться в конкретные стадии репликации HBV или в качестве агентов, нацеленных на хозяина, которые ингибируют репликацию вируса путем модификации клеточной функции хозяина, или в качестве иммуномодуляторов. Комбинированные стратегии, вероятно, будут вызывать углубление ингибирования репликации HBV, снижение концентрации вирусного антигена (особенно HBsAg) и усиление иммунного ответа. Исследовательский подход к лечению обсуждается в другом месте этого вопроса. Эти потенциальные способы лечения включают целевые ингибиторы проникновения HBV, ингибиторы образования cccDNA, индукторы расщепления cccDNA или ингибирования транскрипции и эпигенетические модификаторы, ингибиторы ядра и капсида или нарушения морфогенеза капсида, интерференционную терапию РНК, Ингибиторы взаимодействия и сборки или высвобождения HBsAg, а также множественные иммуномодулирующие агенты, включая агонисты toll-подобных рецепторов, ингибиторы иммунных контрольных точек, терапевтические вакцины, иммунологическая инженерия Т-клеток и цитокинов, включая агонисты рецепторов патогенов. Белок HBX, регуляторный белок, транскрибируемый с РНК HBx, усиливает транскрипцию cccDNA и является привлекательной вирусной мишенью для подавления транскрипции cccDNA.
6 СОВРЕМЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ КОМБИНАЦИОННОЙ АНТИВИРАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
Хотя потеря HBsAg остается привлекательной целью, целевые группы пациентов для противовирусных и иммуномодулирующих испытаний и соответствующая последовательность лечения у пациентов на разных стадиях заболевания неизвестны. Уникальная вирусология вируса гепатита В создает трудности для лечения: геномные фрагменты вируса гепатита В встраиваются в геном гепатоцита. HBsAg может транскрибироваться как с cccDNA, так и с интегрированных вирусных геномов. Последний источник HBsAg относительно недоступен без потери клеток редактирования ДНК. Нагрузка антигеном HBsAg может вызывать глубокую антигенспецифическую иммунную дисфункцию и истощение. Тем не менее, несколько этапов в цикле репликации являются мишенями, которые можно вводить, и многочисленные клинические агенты, которые мешают определенным этапам репликации HBV или нацеливания на клетки-хозяина, проходят клинические испытания. Доказательства все еще собираются, однако как HBeAg-положительные, так и HBeAg-отрицательные пациенты включаются в текущие испытания. Эмпирический дизайн испытания и адаптивная методология применяются для уточнения соответствующих комбинаций, пока мы не получим представление о механизмах, которые определяют реакцию. Синергетические механизмы, вероятно, будут необходимы для достижения снижения транскрипции HBV, нарушения транскрипции из геномов HBV, потери cccDNA или измененной эпигенетической регуляции транскрипции cccDNA или оборота клеток гепатоцитов. Пациенты с подавленным аналогом нуклеозидов включены во многие современные исследования. Клинические испытания оценивают комбинированную терапию. Эмпирический дизайн испытания и адаптивная методология применяются для уточнения соответствующих комбинаций, пока мы не получим представление о механизмах, которые определяют реакцию. Синергетические механизмы, вероятно, будут необходимы для достижения снижения транскрипции HBV, нарушения транскрипции из геномов HBV, потери cccDNA или измененной эпигенетической регуляции транскрипции cccDNA или оборота клеток гепатоцитов. Пациенты с подавленным аналогом нуклеозидов включены во многие современные исследования. Клинические испытания оценивают комбинированную терапию. Эмпирический дизайн испытания и адаптивная методология применяются для уточнения соответствующих комбинаций, пока мы не получим представление о механизмах, которые определяют реакцию. Синергетические механизмы, вероятно, будут необходимы для достижения снижения транскрипции HBV, нарушения транскрипции из геномов HBV, потери cccDNA или измененной эпигенетической регуляции транскрипции cccDNA или оборота клеток гепатоцитов. Пациенты с подавленным аналогом нуклеозидов включены во многие современные исследования. Клинические испытания оценивают комбинированную терапию. Пациенты с подавленным аналогом нуклеозидов включены во многие современные исследования. Клинические испытания оценивают комбинированную терапию. Пациенты с подавленным аналогом нуклеозидов включены во многие современные исследования. Клинические испытания оценивают комбинированную терапию.
Были идентифицированы входные ингибиторы HBV, включая нейтрализующие антитела, нацеленные на антигенную петлю домена S, или эпитопы, экспрессируемые в области pre-S1; или ингибиторы прикрепления, которые связываются с вирусом. Субстраты малых молекул таурохолата котранспортирующего пептида натрия (NTCP); и необратимые ингибиторы NTCP, например, myrcludex B (булевертид) блокируют проникновение HBV и HDV. Ликвидация как HDV, так и HBV представляет собой серьезную проблему. Хотя проникновение вируса блокируется ингибитором проникновения, распространение HDV через деление клеток является невосприимчивым. Тем не менее, комбинированные исследования демонстрируют синергизм, блокируя оба пути распространения.Исследования myrcludex в сочетании с PEG-IFNalpha2a показали многообещающее снижение концентрации РНК HDV: в открытом исследовании MYR203 комбинация myrcludex B 2 или 5 мг и PEG-IFNalpha2a привела к необнаружимой РНК HDV в 12/30 (40% ) пациенты через 24 недели после 48 недель лечения. Концентрации HBsAg снизились на 1 log у 40% пациентов, получавших 2 мг мирклюдекса B, и у 13%, получавших 5 мг в сочетании с PEG-IFNalpha2a. Для постоянного очищения РНК HDV потребуется большая продолжительность лечения, но планируется проведение исследований продолжительностью от 2 до 3 лет. Заметный эффект на РНК HDV (-6,09 log) также наблюдался при комбинации миклюдекса B 10 мг в день с 180 г раз в неделю альфа-ПЭГ ИФН против одного альфа-ПЭГ ИФН (-1,29 log) через 48 недель. 86% имели неопределяемую РНК HDV на неделе лечения 48.Подобное различие в снижении РНК HDV было отмечено с комбинацией Мирклудекс 10 мг и тенофовир против тенофовира (-2,84 против -4,58 log соответственно). Сочетание лонафарниба (ингибитора сборки HDV), ритонавира и PEG IFN lambda в течение 24 недель в недавнем исследовании фазы 2а у 26 пациентов показало медианное снижение РНК HDV на 3,4 log; 10/19 (53%) достигли обнаруженной РНК HDV или <LLOQ. Желудочно-кишечные симптомы были наиболее распространенным побочным эффектом.REP 2139, полимер нуклеиновой кислоты блокирует сборку HDV и субвирусных частиц, предотвращая высвобождение HDV и HBsAg: внутриклеточный HBsAg понижен. Недавно было сообщено о 3-летнем наблюдении за исследованием REP 301-LTF (NCT02876419): 5/11 участников продолжают демонстрировать функциональный контроль HBV и HDV.
Ковалентно замкнутая кольцевая ДНК и транскрипция cccDNA являются мишенями для новых методов лечения: некоторые цитокины, включая агонисты IFN-альфа и бета-рецептора лимфотоксина, приводят к усилению регуляции деаминаз APOBEC3A и B для деградации cccDNA. Оральные дестабилизаторы ccDNA HBV были описаны; Сообщалось о восстановлении HBsAg и HBV ДНК и элиминации cccDNA-подобных молекул в модели мышей с кругом HBV. Эндонуклеазы, нуклеазы цинкового пальца, эффекторные нуклеазы TAL или связанные с CRISPR нуклеазы для специфической нацеливания и расщепления cccDNA остаются экспериментальными соединениями. Нитазоксанид, антимикробный препарат, одобренный для кишечной простейшей инфекции, ингибирует взаимодействие белка HBx-DDB1, восстанавливая уровни белка Smc5 и, таким образом, может противодействовать действию HBx, уменьшая вирусную транскрипцию.
Одноцепочечные олигонуклеотиды исследуются в комбинации. Небольшое вмешательство (миРНК) для нацеливания на транскрипты HBV и, тем самым, на их разрушение комплексом RISC / Ago2 изучается в сочетании с модуляторами сборки капсида у пациентов, получавших как наивный, так и нуклеозидный аналог. Отрадно, что ARC-520, вводимый в виде однократной дозы в сочетании с энтекавиром, приводил к снижению ДНК HBV у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов и к снижению концентрации HBsAg у HBeAg-позитивных пациентов. Первоначально наблюдаемое отсутствие эффекта у HBeAg-негативных пациентов (из-за усеченных вирусных последовательностей, полученных из интегрированных геномов HBV) было компенсировано измененной конструкцией siRNAs, которые нацелены на все транскрипты HBV. Доставка GalNac улучшает усвоение.GSK3389404, целевой антисмысловой олигонуклеотид второго поколения для печени, был объединен в исследовании фазы 2 с лечением аналогом нуклеозида. 66 субъектов были рандомизированы на плацебо, GSK 404 30 мг в неделю, 60 мг в неделю или 120 мг раз в две недели или 120 мг еженедельные подкожные инъекции в течение 12 недель для оценки эффективности и безопасности. Зависимое от дозы снижение HBsAg наблюдалось как у HBeAg-положительных, так и у отрицательных субъектов, при этом среднее снижение HBsAg варьировалось от 0,13 до 0,75 log IU / ML в группе лечения 120 мг в неделю к 85-му дню. Некоторые субъекты показали снижение log HBsAg в диапазоне от От 1,54 до 2,72. Фаза 2 исследования продолжается.
Последовательная комбинаторная терапия в идеале должна приводить к быстрому и резкому снижению HBsAg, предшествующему иммуномодулирующей терапии. Влияние глубокого снижения HBsAg на восстановление иммунной реактивности, возможно, в сочетании с иммуномодулирующей терапией, будет представлять интерес, но восстановление иммунной реактивности еще не доказано. Тем не менее, нокдаун GalNac с небольшим вмешательством РНК HBsAg у трансгенных мышей, за которым последовательно следовала адъювантная терапевтическая вакцина, предоставил изощренное подтверждение концепции.
Новые модуляторы капсидной сборки (CpAMs) (рассмотренные в других частях этого издания) окончательно углубляют ингибирование репликации HBV, нарушая ранние и поздние стадии репликации HBV. CpAM класса I вызывают образование капсидов с нарушенной морфологией. Классификация и терминология CpAMS в настоящее время пересматриваются: в целом один класс CpAMs позволяет собирать морфологически нормальные капсиды, которые лишены pgRNA, то есть пустые капсиды. Второй класс приводит к образованию аберрантных капсидов. CpAms ингибируют инкапсидирование pgRNA и могут ингибировать как образование, так и пополнение cccDNA путем ингибирования стадии непокрытия капсида после проникновения вируса и перемещения капсида.Эти агенты приводят к снижению ДНК HBV и РНК HBV. Текущие испытания изучают эффективность двойной терапии CpAMs плюс нуклеозидный аналог: комбинация ABI-HO731 (300 мг) плюс энтекавир в течение 24 недель с углубленной супрессией ДНК HBV и РНК HBV у как наивных, так и нуклеозидных аналогов подавляла HBeAg-позитивных пациентов по сравнению в энтекавир один.Новые испытания фазы 2 будут сочетать нацеливание siRNA и введение CpAM. Они могут потребовать длительного применения для очистки от HBsAg.
Как обсуждалось выше, молчание транскриптов РНК HBV вместе с другими противовирусными соединениями активно исследуется. Предварительные данные указывают на то, что тройная терапия с использованием RNAi, предназначенная для подавления транскриптов HBV как с эписомальной cccDNA, так и с интегрированной ДНК HBV, может оказаться многообещающей. JNJ73763989 (ранее ARO-HBV), вводимый подкожно как HBeAg-положительным, так и отрицательным пациентам, а также опытным или наивным пациентам с аналогом нуклеозида, был оценен в недавнем исследовании.Пациенты получали три подкожных дозы 25, 50, 100, 200, 300 или 400 мг JNJ73763989 каждые 4 недели в дни 1, 27 и 57; пролеченные пациенты продолжали терапию аналогом нуклеозида после окончания дозировки JNJ73763989. На 113-й день среднее снижение HBsAg log 10 с первого дня составляло от 1 до 1,75. По предварительным данным, доля пациентов, достигших более чем 1 log 10 снижения HBsAg с первого дня в надире, варьировала от 4/8 из тех, кто принимал 25 мг до 8/8, получавших более высокие дозы. Таким образом, 97% пациентов (31/32) достигли более 1 log 10снижение HBsAg. Оценка продолжается. В исследовательском тройном комбинированном исследовании RNAi JNJ73763989 вводили подкожной инъекцией вместе с CpAM (JNJ-56136379, в дозе 250 мг перорально в день) в течение 12 недель пациентам с положительным и отрицательным HBeAg на энтекавире или тенофовире. Комбинация привела к среднему 1,7 log изменению HBsAg с первого дня.
Полимеры нуклеиновых кислот, которые блокируют сборку и высвобождение субвирусных частиц, за которыми следует пегилированный интерферон или тенофовир, приводят к снижению HBsAg (и развитию анти-HBs). Точный способ действия не ясен, но предполагаемая возможность ускоренной внутриклеточной деградации HBsAg. Новые классы полимеров фоспорамидных нуклеиновых кислот (STOPS), таких как ALG-10,093, представляют собой класс мощных олигонуклеотидов, которые, по-видимому, снижают секрецию HBsAg, возможно, влияя на транспорт белка, возможно, приводя к предполагаемой деградации белка HBsAg.
Разыскиваются механизмы для коррекции неопределяемого или слабого HBV-специфического ответа CD8 + Т-клеток и истощения Т-клеток - вероятно, в результате хронической антигенной стимуляции и потери эффекторной функции Т-клеток. Иммунотерапевтические стратегии (включая интерферон), используемые отдельно, de novo или в комбинации с противовирусными средствами, в настоящее время включают агонисты TLR-7 и TLR-8, терапевтические вакцины, модуляторы контрольных точек, агонист RIG-I и антитела против HBV. Однако в последнее время сообщалось о серьезных побочных эффектах у пациентов, получавших инаригивир. В модели сурка блокирование PD-L1 вместе с терапевтической вакцинацией против гепатита В снижает концентрации ДНК вируса гепатита В. К сожалению, оказалось труднее подтвердить эффективность иммуномодулирующей терапии в исследованиях на людях.Недавняя комбинация агониста TLR7 RO7011785 у 3 когорт пациентов с хроническим гепатитом В, включая пациентов с вирусологически подавленным заболеванием, была в первую очередь разработана для того, чтобы показать безопасность комбинации. Комбинация демонстрирует признаки иммунной активации, но короткий 6-недельный период дозирования до настоящего времени пока не позволяет влиять на фармакодинамику HBsAg. Планируются более длительные исследования.GS-9688, селективный пероральный низкомолекулярный агонист TLR8, был оценен в фазе 2 исследования 48 HBeAg-положительных или отрицательных пациентов, подавленных на терапию аналогом нуклеозида. 3,0 мг, 1,5 мг или GS-9688 плацебо давали один раз в неделю в течение 24 недель в сочетании с аналогами нуклеозидов. Один пациент с отрицательным HBeAg в исследовании (группа 1,5 мг) достиг первичной конечной точки снижения концентрации HBsAg ≥ 1 log10 МЕ / мл на 24 неделе, а два других пациента в исследовании (отрицательный и положительный HBeAg) достигли потери HBsAg на 24 неделе ,
7 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ КОМБИНАЦИЙ
Комбинация антисмыслового олигонуклеотида нуклеиновой кислоты, нацеленного на печень HBV, с RO7020531, агонистом TLR7 на мышиной модели AAV HBV у мышей, которых лечили в течение 8 недель, показала, что эта комбинация снижает концентрации ДНК HBsAg и HBV по сравнению с монотерапией. Комбинация также задерживала отскок на несколько недель после окончания лечения.Обработка HBV-инфицированных клеток hepG 2-NTCP специфической миРНК HBV ингибировала репликацию HBV и подавляла выработку антигена HBV. Сниженная продукция антигена первоначально подавляет распознавание Т-клеток CD8, но распознавание Т-клеток CD8 свидетельствует о последующем восстановлении после обработки миРНК. Была выдвинута гипотеза о том, что печеночно-направленный антисмысловой олигонуклеотид с блокированной PD-L1 нуклеиновой кислотой может привести к эффективному подавлению экспрессии PDL-1 в печени с потенциалом преодоления иммунной толерантности, наблюдаемой при инфекции вирусом гепатита В.
Экспериментальная комбинированная терапия с использованием CaPM (Bay41-4109 отдельно или в комбинации с IFN-альфа активирует врожденный иммунный ответ в HBV-инфицированных клетках HepG2-hNTCP, первичных гепатоцитах человека и химерных мышах TK-NOG печени человека.
Новые предполагаемые сывороточные биомаркеры инфекции включают антиген, связанный с ядром HBV (HBcrAg), теоретически включающий в себя основной антиген гепатита B, HBeAg и 22-кДа-дорекорпорный белок, кодируемый геном до-сердцевины.РНК HBV обнаруживается в сыворотке. Следовательно, HBcrAg или РНК HBV могут быть полезными вирусными маркерами, которые не зависят от ДНК HBV для мониторинга противовирусного действия аналогов нуклеозидов. Эти биомаркеры могут оставаться обнаруживаемыми в сыворотке крови у пациентов с необнаружимой ДНК HBV; РНК HBcrAg и HBV могут коррелировать с cccDNA и обеспечивать важный клинический суррогат и маркер транскрипционной активности cccDNA; уменьшение pgRNA приводит к снижению последующей вирусной обратной транскрипции.
8 ВЫВОДОВ
Новые соединения в настоящее время ограничены клиническими испытаниями и доказательством механизма и исследований безопасности. Нужны стратегии с комбинацией агентов и аддитивных или синергетических эффектов. Эти агенты обеспечат важную информацию о биологии ВГВ и нарушениях иммунного ответа, необходимых для воздействия на потерю HBsAg на разных стадиях заболевания. Новые комбинированные методы лечения ВГВ потребуют индивидуализации, но требуется широкий выбор. Безопасность новых методов лечения будет иметь первостепенное значение, учитывая безопасность утвержденных в настоящее время нуклеоз (т) иди аналогов. Пациенты с циррозом печени исключаются из исследований ранней фазы. Вред против пользы у молодых людей потребует тщательного рассмотрения. Отмена терапии в краткосрочных испытаниях является сложной задачей, потому что краткосрочные терапии могут иметь риск серьезных вспышек гепатита, печеночная декомпенсация или смерть. Разрабатываемые методы лечения, основанные на изменении узнавания CD8 Т-клеток, потребуют более глубокого понимания эффектов новых ингибирующих соединений и взаимодействия между экспрессией антигенов гепатоцитов, воспалительными цитокинами и адаптивными иммунными реакциями. Комбинированные процедуры, по-видимому, являются неизбежной стратегией улучшения функционального излечения. Стоимость комбинированного лечения может стать проблематичной в странах с низким и средним уровнем доходов, учитывая низкую стоимость аналоговых нуклеозидов и минимальный необходимый мониторинг. Комбинированные процедуры, по-видимому, являются неизбежной стратегией улучшения функционального излечения. Стоимость комбинированного лечения может стать проблематичной в странах с низким и средним уровнем доходов, учитывая низкую стоимость аналоговых нуклеозидов и минимальный необходимый мониторинг. Комбинированные процедуры, по-видимому, являются неизбежной стратегией улучшения функционального излечения. Стоимость комбинированного лечения может стать проблематичной в странах с низким и средним уровнем доходов, учитывая низкую стоимость аналоговых нуклеозидов и минимальный необходимый мониторинг.
2136
Vir и Alnylam расширяют сотрудничество для продвижения РНКи-терапии для лечения коронавирусной инфекции