Препараты разрабатываемые против ВГВ

[rodon]

Всемирная организация здравоохранения декларировала искоренение гепатитов к 2030 году.

Увы, там речь идет не о лекарствах.

ссылка на сайт ВОЗа
http://www.who.int/hepatitis/publications/hep-elimination-by-2030-brief/en/
С программой на период 2030 года
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/206453/1/WHO_HIV_2016.04_eng.pdf?ua=1

Что-то подобное есть и на русском - правда там период до 2021, но все то же - ни о чем.
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/253295/1/A69_32-ru.pdf?ua=1
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250042/1/WHO-HIV-2016.06-rus.pdf?ua=1

Если почитать их все эти стратегии -
то по бэшке улучшить результаты хотят за счет стран 3-го мира -
массовой вакцинации от HBV при рождении, применение нуков инфицированными беременными женщинами,
более широкого обследования и выявления хроников, чтобы они знали о своей болезни и предупреждали возможное заражение других.

Т.е. не за счет лекарств от хронического HBV. Ну и финансирование, которое ВОЗ хотело бы,
чтобы страны выделяли пойдут на вышеуказанные цели, речь о лекарствах от хрони вообще не идет.
Максимум - это пожизненный прием нуков для хроников.

[rodon]

А пока надежда только на Мирклудекс, который будет удерживать низкую вирусную нагрузку и низкое количество HBsAg.

http://sci-hub.bz/10.1016/j.jhep.2016.06.014
J Hepatol. 2016 Sep;65(3):465-6. doi: 10.1016/j.jhep.2016.06.014.
Myrcludex B, a novel therapy for chronic hepatitis D?
Rizzetto M, Niro GA.

Интересные размышления Rizzetto (того, который открыл дельту) о мирклюдексе в лечении дельты.

///
Ожидалось, что использование Микрлюдекса будет блокировать взаимодействие поверхностного антигена HBV (HBsAg) и мембраны гепатоцита, не позволяя виреонам проникать в гепатоциты.
Основано это на механизме NTCP

///
Были сообщены промежуточные результаты исследований Ib / IIa при лечении дельты мирклюдексом (Myrc) с целью доказательства блокирующей концепции - блокирование проникновения вируса HDV в гепатоцит с помощью поверностного антигена HBsAg должно было предотвратить заражение неинфецированных гепатоцитов HDV и в конечном счете привести к искоренению вируса.

///
Было последовательным и равномерным снижение РНК HDV в крови в каждой группе,
но не было влияние на HBsAg в крови, который остался неизменным в обеих группах Myrc.

Эти результаты парадоксальны. Авторы намеревались уменьшить распространение HDV как вторичный эффект блока HBsAg; вместо этого, титр этого антигена не изменился. Таким образом, основная цель исследования не была достигнута, и предлагаемая концепция не была доказана.

Неожиданно было обнаружено, однако, Myrc в одиночку, без очевидного взаимодействия с HBsAg, привел к снижению РНК HDV, по крайней мере на один логарифм у всех пролеченных больных и исчезновению вируса у двух пациентов.

///
Механизм, с помощью которого Myrc может непосредственно ингибировать экспрессию HDV-РНК озадачивает. На основе экспериментальных данных, авторы утверждают, что Myrc может непосредственно снижать число инфицированных клеток. {the authors argue that Myrc could have directly reduced the number of infected cells.}

В настоящее время, однако, это объяснение остается спекулятивным.

///
Хотя отсутствие влияния на HBsAg не сулит ничего хорошего для Myrc, будет интересно посмотреть, сохраняется ли подавление РНК HDV в последующих независимых Myrc исследованиях, через возможно прямое воздействие на HDV-РНК.

[rodon]

по моему́ скромному мнению, если что и сможет выстрелить по бэшке в ближайшие годы, то только репликор, который прошел уже далеко в КИ,
но думаю и там будет связка с Пег-ИНФ.

Все остальное в зачаточном состоянии, а если начнется экономический кризис (скорее всего), там и останется.

[MapaT]

Все остальное в зачаточном состоянии

На самом деле не всё в зачаточном состоянии, многие препараты во 2 фазе клинических испытаний, в т.ч: пероральный иммуномодулирующий агент - агонист TLR-8 рецепторов (Gilead), ARO-HBV (Arrowhead), ARB-1467 (Arbutus), ингибиторы капсида и т.д..

[kargyraa]

Лишь бы как с оспой не вышло,всеобщая вакцинация и естественное вымирание носителей)

Не переживайте, даже если все носители ВГВ вымрут естественным образом, то лекарство против ВГВ всё равно появится, как появилось лекарство против вирусов оспы - тековиримат.

[Анаболик]

kargyraa, Спасибо,успокоили)

[rodon]

На самом деле не всё в зачаточном состоянии, многие препараты во 2 фазе клинических испытаний

Вот только где информация о результатах? У репликора она есть, и ее очень много, а у этих - единичные запутанные публикации.
А так во 2й фазе - вагон и маленькая тележка, но будут ли результаты ?
И всегда ли целью этих исследований является HBV, а не инвесторы и стоимость акций?

[MapaT]

Вот только где информация о результатах?

Информация по результатам ARO-HBV совсем недавно была опубликована, где независимо от статуса HBeAg (в отличии от ARC-520) введение препарата снижало уровни HBsAg в среднем на 2log10:



Не супер результат, но есть еще прямой конкурент по направлению siRNA - Arbutus, где в презентациях демонстрировали более стремительное снижение уровней HBsAg.

По заявлениям разработчиков, в будущем будут "катать" именно комбинированную терапию с иммуномодуляторами: интерференционные молекулы РНК (iRNA) + агонисты TLR-8/RIG1 (Инаригвир, GS-9688) +/- NUCs +/- ингибиторы капсида. Так же, отдельно проходит КИ 2 фазы: GS-9688 + TAF, результаты будут известны в этом году.. Куда ни плюнь - везде комбо терапия.

инвесторы и стоимость акций?

Возможно и так.
Но некоторые подвижки все-же наметились, по моему́ скромному мнению. И я в общем то согласен, они быстро добрались до 2 фазы (финансирование решает, видимо). Репликору для этого понадобились годы. Абсолютно уверен, что такое комбо, если оно когда-нибудь и выйдет в свет - будет не по карману, дорогая и сложно-воспроизводимая технология, к тому же, о полном излечении речи пока не идет вовсе.

Посмотрим, что из этого получится.

[rodon]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6038128/
2018 Jul;

Висенте Сориано (Мадрид, Испания) рассказал о новых терапевтических стратегиях против HBV.
Достижение функционального лечения с очисткой сывороточного HBsAg станет следующим шагом на пути к поиску лечения.
В конечном итоге это потребует устранения резервуаров cccDNA и хромосомной интегрированной ДНК HBV [20].
В настоящее время кажется, что комбинация противовирусных препаратов и иммуномодуляторов может быть лучшим способом продвижения вперед.

Проводится тестирование нескольких противовирусных препаратов, которые нацелены на различные этапы репликативного цикла HBV (см.рис.), включая ингибиторы входа (например, Myrcludex B), ингибиторы транскрипции (молекулы интерференции РНК, такие как ARO-HBV), ингибиторы сборки капсида ( например JNJ-379) и полимеры нуклеиновой кислоты (NAP), которые ингибируют высвобождение HBsAg (например, REP 2139).

Наряду с противовирусными препаратами оценивается несколько иммунологических агентов (см. таблицу).










При рассмотрении плюсов и минусов новых терапевтических кандидатов HBV генная терапия HBV является одной из наиболее привлекательных.
Синтетическое производство олигонуклеотидных составов снижает затраты. Их специфичность против HBV выше, чем у других экспериментальных агентов: агонисты toll-подобных рецепторов (TLR) (например, GS-9620) или ингибиторы контрольных точек (например, ниволумаб) являются иммуномодуляторами, которые усиливают врожденный иммунитет. Значительное снижение уровня HBsAg в сыворотке продемонстрировано во время генной терапии, которая никогда не наблюдалась с использованием наиболее мощных ингибиторов полимеразы (например, тенофовира или энтекавира). Наконец, непредвиденные значительные сокращения в cccDNA наблюдаются при генной терапии HBV, скорее всего, в результате косвенной выгоды в снижении иммуносупрессивного эффекта больших количеств HBsAg, выделяемых инфицированными гепатоцитами, что способствует истощению Т-клеток.

[gopher60]

Коллеги, по моему́ скромному мнению - рынок потребителей "Большой синей таблетки" большой и потенциально прибыльный ...

Дожидаться естественного уменьшения количества зараженных гепатитом В - это стратегия ВОЗ, патамушта оне не коммерсы !

А коммерсам надо "обстричь овец" ... Наша шерсть - залог продолжения разработок "Большой синей таблетки".

ЗЫ. Те, кто считает, что таблетка ЗЕЛЁНАЯ - начетники и ересиархи ! Трижды анафема

ЗЫ 2. Модераторы, если флуд - сносите безжалостно.

[Дима 31]

Будем все же надеяться и верить что лекарство против ВГВ появится гораздо раньше чем вымрут все носители вируса или большая ее часть. Надеюсь что последующая пятилетка будет решающей и фармакология наконец то дойдет до излечения ВГВ, а пока копим все денюшки, желательно в $$$, так как рублю доверия нет,как и нашему государству.

Лишь бы как с оспой не вышло,всеобщая вакцинация и естественное вымирание носителей)

Не переживайте, даже если все носители ВГВ вымрут естественным образом, то лекарство против ВГВ всё равно появится, как появилось лекарство против вирусов оспы - тековиримат.

[Silence]

Сейчас AASLD поставила цель перед компаниями - занимающимися разработкой препаратов против HBV, что след. препарат должен за 24 недели понижать HBsAg и HBV до не определяемого уровня, с/без последующей сероконверсией, то есть с возможностью по окончанию или во время терапии использовать иммуномодулятор для выработки anti-HBsAg в достаточном кол-ве, чтобы подавить вирус до внутриклеточного уровня. Единственный препарат, который на данным момент ближе всего к фазе 3 это ARo-HBV, т.к. это единственная компания, которая предоставила хоть какие-то данные по своим исследованиям, хотя сами исследования ещё не завершены. До недавнего времени я ставил ставку и на гилеад, но после последней новости (о сотрудничестве в генном редактировании с BioSciences с целью разработки теры против HBV) мне кажется у них не все так гладко с испытаниями GS9688 + taf. Что касается таких компаний как Arbutus, а также другие, они все ещё очень далеки от того, чтобы в ближайшие пять лет хоть что-то представить, конкурирующее с ARO-HBV, которые уже в ноябре обещают предоставить результаты, а в след году начать испытания 2b-3 (entecavir + ARO-HBV).

[Дима 31]

Спасибо, интересная информация, а сколько по времени проходит фаза 2b-3 до разрешения использования препарата и его выпуск в продажу?

Сейчас AASLD поставила цель перед компаниями - занимающимися разработкой препаратов против HBV, что след. препарат должен за 24 недели понижать HBsAg и HBV до не определяемого уровня, с/без последующей сероконверсией, то есть с возможностью по окончанию или во время терапии использовать иммуномодулятор для выработки anti-HBsAg в достаточном кол-ве, чтобы подавить вирус до внутриклеточного уровня. Единственный препарат, который на данным момент ближе всего к фазе 3 это ARo-HBV, т.к. это единственная компания, которая предоставила хоть какие-то данные по своим исследованиям, хотя сами исследования ещё не завершены. До недавнего времени я ставил ставку и на гилеад, но после последней новости (о сотрудничестве в генном редактировании с BioSciences с целью разработки теры против HBV) мне кажется у них не все так гладко с испытаниями GS9688 + taf. Что касается таких компаний как Arbutus, а также другие, они все ещё очень далеки от того, чтобы в ближайшие пять лет хоть что-то представить, конкурирующее с ARO-HBV, которые уже в ноябре обещают предоставить результаты, а в след году начать испытания 2b-3 (entecavir + ARO-HBV).

[samantal]

Рассчитывать на вымирание носителей антигена, глупость.Число инфицированных. лишь увеличивается, среди них есть думаю и вакцинированные, которых убедили, что вакцина действует пожизненно, а это очень сомнительное заключение, победить геп Б можно только медикаментозно, возможно не навсегда......, пусть так......., в случае рецедива, лечение повторять..... Хотя бы так, для начала..... Верю, что ТАБЛЕТКА будет.

[AlexLM]