ПВТ HBV+HDV

[MapaT]

Может такое быть, что HBsAg в вакцине немножко,совсем чуть-чуть,одной какой нибудь молекулой ,не такой, как в крови? И имуннка на него среагирует

Ну, так оно и происходит в общем-то. Вопрос лишь в том, будет ли от этого толк или кратковременное (+) антител )

[mocik]

Делал себе вакцину, вообще никаких ощущений. Уверен, что вакцину будешь ставить, все таки микро шанс есть. Выздоровления тебе!!!

[rootzomby]

MapaT, Я читал,ты надеюсь тоже,что введение вакцины,иммуноглобулинов при геп Б в% отношении давали очень низкие % появления антиHBsAg и последуешее их снижение до нуля,но попробовать всё же стоит,вдруг это твой случай с появлением антител в долгосрочной перспективе с выздоровлением.

[MapaT]

MapaT, Я читал,ты надеюсь тоже

Все что я читал/нашел изложено по ссылке выше, % разные от исследования к исследованию. Про иммуноглобулин в курсе, там тоже все не однозначно, но его не рассматриваю, т.к слишком сложно найти и очень высокая стоимость.

P.S Склоняюсь пока к выжидательно-наблюдательной тактике )
Т.к все равно идти до 72 недель, оставлю это на промежуток 60-72, для того что бы лучше понять наметившуюся динамику по HBsAg (которая мне не совсем понятна)

[MapaT]

Продолжу делать заметки.

Для начала, небольшой наглядный ликбез:



Как вы уже поняли, рассматриваем одну из ключевых проблем - интегрированную ДНК HBV в геном хозяина (гепатоцита).
Интегрированный ген HBV служит одним из основных (наравне с cccDNA) препятствий на пути к достижению клиренса HBsAg, особенно у HBeAg-негативных пациентов. В том числе поэтому HBeAg-негативные пациенты хуже отвечают на проводимую терапию пегилированным интерфероном. Что не менее важно, данная проблема имеет значение и в контексте HBV/HDV инфекции, т.к дельта агент использует HBsAg для упаковки своего генома и это единственная функция от HBV, которая необходима HDV.
P.S Возможно, как раз по этой причине, нам, особо удачливым терапийщикам приходится иной раз по пол года "бороться" со считанными единицами HBsAg.

Мысли Markus Cornberg и Michael P. Manns (Ганновер) по данному вопросу:

Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 Apr;15(4):195-196. doi: 10.1038/nrgastro.2017.185. Epub 2018 Jan 31.
Hepatitis: No cure for hepatitis B and D without targeting integrated viral DNA?
Cornberg M, Manns MP.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29382951

Хроническая инфекция HBV является глобальной проблемой здравоохранения, которая приводит к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме (HCC). В отличие от инфекции HCV, инфекция HBV еще не излечима. В большинстве случаев пациенты нуждаются в пожизненной антивирусной терапии с аналогами нуклеотидов (t), которые препятствуют обратной транскрипции прегеномической (pg) РНК. Аналоги Nucleos (t) ide очень эффективны для подавления вирусной репликации, что приводит к необнаруживаемым уровням ДНК HBV в сыворотке. На самом деле, долгосрочное подавление ДНК HBV связано с регрессией фиброза печени, включая регрессию цирроза и снижение риска (но не исключение) ГЦК. Инфекция HBV может быть подавлена иммунологически, но не излечена, потому что терапия NUCs имеет лишь ограниченное влияние на резервуар транскриптов HBV (ковалентно замкнутую кольцевую cccДНК, которая присутствует в виде минихромосомы в ядре гепатоцита. В целом, cccDNA является матрицей для синтеза шести мРНК, которые кодируют семь белков HBV. Субгеномные мРНК, которые переведены в вирусные белки, такие как поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) в цитоплазме, не подвержены ингибированию обратной транскриптазы и, следовательно, терапия NUCs не должна приводить к снижению или клиренсу HBsAg из сыворотки. Этот факт объясняет, почему годовой коэффициент клиренса HBsAg для пациентов, получавших NUCs, не превышает 0,5%. Таким образом, в настоящее время изучаются новые концепции для повышения скорости потери HBsAg, которая считается эквивалентной функциональному излечению.

Подходы к достижению излечения или функционального излечения инфекции HBV включают прямое или косвенное взаимодействие с несколькими этапами жизненного цикла HBV. Одним из таких способов является снижение уровней белка HBV с помощью РНК-интерференции (RNAi). Ключевой целью является HBsAg, который, как считается, подавляет иммунные ответы или действует как «приманка» для антител. Уменьшая уровни HBsAg, предполагается, что иммунные ответы могут быть восстановлены, а нецитолитический или цитолитический клиренс инфицированных гепатоцитов может произойти в дальнейшем. Исследование Wooddell et al. опубликованная в Science Translational Medicine, исследовала эффективность RNAi у пациентов и шимпанзе, инфицированных HBV. Результаты эффективности лечения на основе RNAi были довольно обескураживающими в подгруппах пациентов, но исследование выявило недооцененный источник HBsAg, который важен для будущего развитие лекарств, которые направлены на лечение инфекции HBV. Препарат ARK-520 на основе RNAi включает в себя соединение ARC-EX1 (гепатоцит-направленный мелитиноподобный пептид) и две небольшие интерферирующие (si) РНК с холестерином (siHBV-74 и siHBV-77), которые были разработаны для нацеливания на все белки HBV. Такой подход возможен, поскольку все транскрипты HBV, полученные на основе cccDNA, перекрываются в целевой области.

Удивительный результат заключался в том, что пациенты, которые были e антиген (HBeAg) -положительными, показали более глубокое снижение уровней HBsAg в сыворотке в ответ на терапию RNAi, чем пациенты, которые были HBeAg-негативными. Те же результаты наблюдались у шимпанзе, которые были обработаны ARC-520. Исследователи пришли к выводу, что плохой ответ на лечение не был вызван провалом RNAi, так как все пациенты проявляли снижение уровня антигена (HBcrAg). Этот вывод показал, что HBsAg получен не только из транскриптов cccDNA, но также из двухцепочечной линейной ДНК, интегрированной в хромосомную ДНК хозяина, на которую не нацелена ARC-520. Эксперименты с шимпанзе позволили провести тщательное исследование этой гипотезы. Количество общей ДНК HBV печени было ниже у HBeAg негативных шимпанзе и в основном неизменено по сравнению с HBeAg-положительными шимпанзе, что согласуется с идеей, что эта ДНК HBV была интегрирована в хромосому хозяина и не была получена из активной репликации.

Эти результаты помогают объяснить, почему уровни HBsAg в сыворотке довольно хорошо коррелируют с внутрипеченочными уровнями cccDNA у пациентов, которые являются HBeAg-положительными, но не у тех, кто HBeAg-отрицательный, поскольку относительное количество интегрированной ДНК HBV обычно выше у людей, которые являются HBeAg- отрицательными.

Хотя HBsAg может быть получен из интегрированной ДНК HBV, важно отметить, что интегрированные последовательности HBV не могут обеспечить шаблон для продуктивной репликации вируса, потому что полного генома нет. Тем не менее, интегрированная ДНК HBV может и должна быть использована в качестве терапевтических вмешательств. Ликвидация cccDNA гипотетическим препаратом не обязательно приведет к потере HBsAg, который также происходит из интегрированной ДНК. Этот результат может иметь значение, если интегрированная ДНК является фактором риска развития рака. Кроме того, эти результаты могут быть важны для еще одной недооцененной проблемы: инфекции вируса гепатита D (HDV), которая требует сопутствующей инфекции HBV для обеспечения HBsAg в качестве белка оболочки для опосредования вирусного входа и сборки. Блокировка входа вирусной частицы при помощи Myrcludex B, следовательно, предотвратит новую инфекцию гепатоцитов с HBV и HDV. Пролиферирующие гепатоциты будут разрушать cccDNA, что приведет к элиминации cccDNA с течением времени. Однако интегрированная ДНК HBV не может быть затронута аналогичным образом, и этот механизм может помочь объяснить, почему Myrcludex B оказывает влияние на ДНК HBV и РНК HDV, но не на уровни HBsAg. Этот вывод имеет особое значение для инфекции HDV, поскольку HDV, сохраняющийся в гепатоците, может активироваться до тех пор, пока HBsAg все еще присутствует. Таким образом, исследование Wooddell et al. важно для разработки новых методов лечения HDV, а также для HBV. Кроме того, эти результаты будут определять конечные точки, включая полное и функциональное лечение, а именно потерю HBsAg и / или сероконверсию, и, следовательно, значение и интерпретацию биомаркеров, которые используются для определения соответствующих конечных точек лечения для этих двух основных глобальных медицинских нагрузок.

Для понимания значимости интегрированной HBV ДНК в поддержании устойчивой хронической инфекции гепатита В можно рассмотреть еще одно исследование, в котором подробно описывается ее вклад в секрецию субвирусных частиц, а также различия в их морфологии в зависимости от генотипа HBV:



J Infect Dis. 2018 Mar 8. doi: 10.1093/infdis/jiy119. [Epub ahead of print]
Divergent preS sequences in virion associated hepatitis B virus genomes and subviral HBV surface antigen particles from HBV e antigen negative patients.
Peiffer KH, Kuhnhenn L, Jiang B, Mondorf A, Vermehren J, Knop V, Susser S, Walter D
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29528436

Вирус гепатита В ( HBV ) секретирует поверхностные белки (HBsAg), образующие вирусные и субвирусные частицы (SVP). Потеря HBsAg представляет собой функциональное излечение и является важной терапевтической целью.

МЕТОДЫ:
Мы проанализировали влияние генотипов HBV A-E и мутаций pre-S на экспрессию SVP у пациентов с HBeAg-отрицательной хронической HBV- инфекцией. Мы проанализировали геном HBV в клетках гепатомы человека.

РЕЗУЛЬТАТЫ:
Мы наблюдали специфическое для генотипа соотношение трех поверхностных белков (S-HBs / M-HBs / L-HBs), что указывает на различия в морфологии и составе SVP. Делеции / мутации в домене preS1 / preS2, обнаруженные в вирусных геномах, не влияли на молекулярную массу M-HBs и L-HBs у этих пациентов. Напротив, молекулярная масса L-HBs была изменена in vitro с использованием генома HBV, содержащего preS1-делецию, полученную от одного из этих пациентов.

ВЫВОД:
Различия в составе SVP могут приводить к генотипической иммуногенности и патогенезу. У анализируемых пациентов с preS-мутациями секретируемый HBsAg и высвобожденные вирусные геномы не могут быть получены из одного и того же генетического источника. Поскольку вирусные геномы получены из cccDNA, HBsAg предположительно получают из интегрированной ДНК . Этот важный источник HBsAg следует рассматривать для новых антивирусных стратегий у пациентов с HBeAg-отрицательной хронической HBV- инфекции.


Для понимания, что такое L-HBs, M-HBs, S-HBs:


В нашем исследовании мы наблюдали, что состав секретируемого HBsAg и морфология секретируемых субвирусных частиц сильно зависит от генотипа HBV у пациентов с HBeAg-отрицательным ХГВ. Мы наблюдали, что относительные количества L-HBs / M-HBs, относящиеся к полноценным вирусным частицам, были выше при генотипах B и D и ниже в A, C и E, что согласуется с другим исследованием in vivo, в котором более высокие доли L-HBs и M-HBs были обнаружены при инфицировании генотипом D по сравнению с генотипом A у пациентов с хроническим гепатитом B [23]. В то время как большее количество L-HBs, чем M-HBs, было обнаружено в нашем исследовании при генотипе В, M-HBs было больше, чем L-HBs при инфицировании генотипами C, D и E, что частично противоречит двум недавно опубликованным исследованиям in vitro, описывающим в целом более высокие количества L-HBs, чем M-HBs при генотипах A-D и J [16, 24]. С одной стороны, различия в данных in vitro могут быть связаны с отдельными геномами, которые были использованы для описания различных генотипов в исследованиях in vitro. С другой стороны, HBeAg-положительные геномы HBV были проанализированы в исследованиях in vitro, тогда как в нашем исследовании были проанализированы сыворотки пациентов с HBeAg-отрицательным ХГВ. В последнее время было описано, что низшие количества L-HBs и M-HBs являются характерными для неактивных носителей по сравнению с пациентами на других стадиях заболевания [23]. Следовательно, специфические для генотипа различия в составе HBsAg также могут зависеть от стадии заболевания (то есть HBeAg положительный против HBeAg отрицательного). Кроме того, поскольку нитевидные частицы характеризуются более высоким содержанием L-HBs, чем сферические, мы обнаружили, что различия в составе HBsAg отражают изменения плотности и морфологии секретируемых SVP [3].

Анализ электронной микроскопии в нашем исследовании показал увеличение отношения нитевидных частиц к сферическим в сыворотках генотипов В и D, длинных нитей, накапливающихся в более крупные пучки в сыворотке пациентов инфицированных генотипом В. Поскольку SVP представляют собой преобладающий тип частиц у пациентов, инфицированных HBV, и поскольку они необходимы для сохранения инфекции [6, 25], генетические различия в морфологии и соотношений различных SVP могут приводить к генотипической иммуногенности и патогенезу инфекции. Сравнивая различные делеции preS1 и preS2, а также мутации, присутствующие в геномах HBV циркулирующих вирионов со структурой SVP тех же пациентов, мы не обнаружили заметного влияния наблюдаемых генетических изменений на состав или размер белков HBs.



Ядерная cccDNA служит в качестве матрицы для синтеза прегеномной РНК, которая является промежуточной средой для репликации вируса и сборки вирионов [2]. Таким образом, хотя проанализированные в нашем исследовании вирусные геномы были получены из cccDNA, M-HBs и L-HBs были получены из другого источника, которым, скорее всего, является интегрированная ДНК. Исследования, которые не показали корреляции между количествами cccDNA и уровнями HBsAg в сыворотке крови у HBeAg-отрицательных пациентов [26, 27], тогда как у HBeAg положительных пациентов была обнаружена сильная корреляция [27]. Как наши данные, так и данные исследования показывают, что белки оболочки HBV могут быть выражены в достаточных количествах также из интегрированной ДНК у пациентов с HBeAg-отрицательным ХГВ. Является неопределенным, является ли секреция HBsAg из интегрированного генома необходимой для укомплектовки вирусных частиц, помимо синтеза только SVP. Одна потенциальная гипотеза может заключаться в том, что укомплектовка происходит этими поверхностными белками из интегрированных геномов, которые содержат дефектный геном HBV, полученный ранее из cccDNA. Но если репликационно-активная cccDNA сосуществует с HBsAg, полученным из интегрированной ДНК HBV в одной клетке, может произойти комплектация интактного HBsAg в оболочку вирионов.

Экспрессия HBsAg из интегрированной ДНК также рассматривалась в недавнем исследовании, посвященном изучению siRNA, нацеленной на cccDNA у инфицированных HBV пациентов. В этом исследовании уровень HBsAg не был достаточно снижен при лечении сиРНК у HBeAg отрицательных пациентов, тогда как у HBeAg положительных пациентов с хроническим гепатитом B было обнаружено достаточное снижение [28]. Авторы пришли к выводу, что HBsAg был получен из интегрированной ДНК, вместо cccDNA, и поэтому недостаточно ослабить cccDNA-специфическую РНК. Однако потеря HBsAg, которая считается функциональным излечением, как правило, считается важной целью лечения у пациентов с хронической инфекцией HBV, а несколько новых концепций лечения, нацеленных на секрецию HBsAg, находятся в доклинической и клинической фазе [13]. Таким образом, интегрированная ДНК, как потенциальный и наиболее вероятный высокопродуктивный источник HBsAg, должна рассматриваться для новых антивирусных стратегий у HBeAg отрицательных пациентов, чтобы вызвать потерю HBsAg у большего числа пациентов.

В заключение, состав HBsAg и морфология субвирусных частиц различаются среди генотипов HBV A-E. Мутации и делеции PreS действительно влияют на экспрессию HBsAg in vitro, но обнаруженный эффект генетических изменений на состав или размер белков HBs не был обнаружен у наших пациентов. Наши данные свидетельствуют о том, что HBsAg может быть выражен в адекватных количествах также из интегрированной ДНК у пациентов с HBeAg-отрицательным хроническим ХГВ. Это необходимо учитывать при разработке новых стратегий лечения у этих пациентов.

Ну и в заключение, не много более раннее исследование (снова попалось мне на глаза): кинетика уровней HBsAg во время терапии пегилированным интерфероном специфична для конкретного генотипа и позволяет спрогнозировать достижение иммунологического контроля в течении 5 лет после терапии (по уровню HBsAg на 48 неделе):
*Тут я так и не понял, что имеется в виду под "иммунологическим контролем."*


J Hepatol. 2013 Dec;59(6):1153-9. doi: 10.1016/j.jhep.2013.07.017. Epub 2013 Jul 18.
Response to peginterferon alfa-2a (40KD) in HBeAg-negative CHB: on-treatment kinetics of HBsAg serum levels vary by HBV genotype.
Brunetto MR, Marcellin P, Cherubini B, Yurdaydin C, Farci P, Hadziyannis SJ, Rothe V, Regep L, Bonino F.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/238 ... t=Abstract

Базовые уровни HBsAg были достоверно выше у пациентов с генотипом A, чем у B, C и D (p <0,05). Кинетика HBsAg во время лечения варьировалась в зависимости от генотипа HBV.

Сравнение уровней HBsAg на 12-24 неделях позволяла отличать ответчиков и неответчиков для генотипа А;

Для генотипов B и D отличить ответчиков от неответчиков было возможно на 12 неделе терапии;

Не было существенной разницы по сравнению с какими-либо временными точками для генотипа С.

Положительные прогностические значения будущего долгосрочного вирусологического ответа с высокой долей вероятности можно было получить, применяя следующие значения HBsAg (в конце терапии): 75% для генотипа А является достижение уровня <400 ME/ml; 47% для генотипа В <50 ME/ml; 71%; для генотипа С <75 ME/ml; 75% для генотипа D <1000 ME/ml.

P.S Может быть я носитель экзотического - азиатского "В" генотипа ?

[samantal]

Марат, Энджерикс я брала прошлым летом у себя, а Костя супруге в Новосибирске, а срок годности -один, июнь этого года. Видимо не закупают, если есть своя вакцина, особо сейчас..... И так то , мне не нравится, что в ответных санкциях стоит вопрос об отказе американских препаратов, если есть свои аналоги, если это решение пройдет, дров точно наломают, забудут про редкие препараты и т. д.

[MapaT]

Неделя 58. Самочувствие нормальное, чувствуется весна! Еще на работе был полный завал, напрочь забыл и про терапию (не считая уколы) и про гепатит в целом

Планировал смотреть только 25(ОН)Витамин D, но сдал по скидке и ОАК.

6000 МЕ/сутки в течении 8 недель, нужный уровень достигнут, теперь перехожу на 1500. Забугорные рекомендации выглядят более адекватными, чем советы местного эндокринолога, учитывая мои исходные уровни - 7,9 нг/мл. Все принимал по собственной инициативе, в виде БАДа - SOLGAR Vitamin D3 (США), были некоторые сомнения, но как оказалось - напрасно )

По ОАК все более менее, комментировать нечего.

P.S Время-провождение на форуме сведено к минимуму, пора возвращаться к "нормальной" жизни ))

[Yugo69]

P.S Время-провождение на форуме сведено к минимуму, пора возвращаться к "нормальной" жизни ))

почему нормальная в кавычках? давно пора...

[MapaT]

почему нормальная в кавычках?

Что нормально для одного, может быть не нормальным для другого. Все мы в каком-то смысле ненормальные

[Yugo69]

Все мы в каком-то смысле ненормальные

не могу не согласиться

[rodon]

Неделя 58. Самочувствие нормальное, чувствуется весна!

Я думаю свою роль играет и уничтожение вирусов, есть такая приятная "побочка" на тере,
когда снова хочется строить планы после долгих лет хронической усталости.

После 60 уколов количество HBsAg будешь сдавать?

[MapaT]

Я думаю свою роль играет и уничтожение вирусов,

Не уверен, насчет уничтожения, но пусть будет так )

После 60 уколов количество HBsAg будешь сдавать?

Конечно, обязательно !

[MapaT]

60 неделя. Часть анализов уже пришли:

Биохимия и прочее:



Здесь как обычно, АЛТ "радуют".

ОАК:



Гормоны щитовидной железы:



И вишенка на торте, HBsAg:



А вот динамика по данному маркеру (смотреть снизу - вверх):




Не скажу, что для меня это полная неожиданность, учитывая "непонятки" с прошлого раза я догадывался, что может так получиться.. Даже забавно, пока открывался PDF-файл на моем калькуляторе (на работе), я "загадал" число 10. ... и БИНГО! Точно в дырочку! Ну, если по существу, то я конечно напрягся...


Думаю, немного диванной аналитики здесь не помешает:

1) HBsAg получен путем прямой репликации одного из вирусов (либо обоих). В случае, если произошел рецидив HDV прямо во время терапии, то повлиять на это не представляется возможным. В случае реактивации HBV, можно попробовать добавить нуклеоз(т)иды. Правда, в последнем случае, это вряд ли принесет какую-либо пользу (с клинической точки зрения).
2) HBsAg получен изолированно из резервуаров cccDNA или из участка ДНК, встроенного в хромосому гепатоцита, что вероятнее всего. На эти процессы повлиять нельзя, только уповать на иммунитет.

А теперь по вероятным причинам:

Быть может это прозвучит бредово, но возможно произошел "перекос" по цитокинам из-за корректировки уровней витамина Д. Поясню: существует довольно много работ, посвященных изменениям иммунных реакций при восполнении дефицита D3 в организме. Если не вдаваться в подробности и не жонглировать ссылками на Pub-Med (а они есть), то: высокие уровни 25(ОН) Витамина D обратно коррелировали с интерферон-γ индуцированным белком 10 (IP-10), а так же с некоторыми другими про-воспалительными цитокинами и интерлейкинами. Напомню, что во многих исследованиях высокие уровни IP-10 были ассоциированы со снижением сывороточного HBsAg. Короче, проще говоря: витамин Д смещает "баланс" с про-воспалительного на противо-воспалительный.

Конечно, все это лишь мои догадки.. На самом деле неизвестно, какое все это имеет значение в контексте терапии интерфероном..

В любом случае, какой бы не была причина, секреция HBsAg возобновилась, транскрипция с генома вируса гепатита В происходит, сдерживающий фактор утрачен, инструментов влияния нет.

Маркер довольно "не стабилен" по своей сути, в любой момент может произойти реверс, это нужно иметь в виду.

А желания.. Желания не всегда совпадают с реальностью :)

Будем ждать результатов ПЦР

P.S Вообще, с тех пор как наступило лето я расслабился, стал гораздо меньше обо всем этом думать, даже стал строить планы на будущее. Но видимо опять что-то пошло не так (или не пошло ). Отчаянным парнем себя не считаю, и "бадаться" с HBsAg в течении еще полугода и более ценой собственного здоровья - особого смысла не вижу. Поэтому, если дай Бог HDV РНК будет "НЕ ОБНАР", то терапию я, вероятно, завершу на 72 неделе.

P.S.S Да, насчет прививки Регевака вопрос по прежнему открыт. Наверное, все же попробую. Терять особо нечего )

[Костян40]

MapaT,
Марат ты настоящий боец
Победа всё равно будет за тобой.

Да, насчет прививки Регевака вопрос по прежнему открыт. Наверное, все же попробую. Терять особо нечего )

Он то хоть есть в ваших аптеках?

[MapaT]

Он то хоть есть в ваших аптеках?

Он у меня в холодильнике есть ) 10 взрослых доз.

А вот и ПЦР подъехали: