ПВТ HBV+HDV

[MapaT]

По материалам HIDIT-2, Yurdaydin и Wedemeyer в соавторах

Эта статья уже переведена, на форуме: viewtopic.php?p=1489614#p1489614

[rodon]

Не знаю в тему ли.

Мои дилетанские размышления о непротокольных методах (не рекомендуется к использованию, лечиться надо по протоколам!),
а то я везде привожу ссылки на всякие официальные рекомендации, и можно подумать, что я такой 100% сторонник официальных рекомендаций ))

Если честно, то для себя, когда я заходил на теру,
то держал в голове варианты "непротокольных" методов усиления теры в случае неответа -

1) я раздумывал над прививками,

2) и как ни странно это покажется /можете кидать в меня камни/, как вариант рассматривал, прервать лечение на 3 недели, и затем снова начать(продолжить) интерфероновую терапию. Я обосновывал это размышлениями, что во многих статьях, где упоминается посттерапийный эффект какого-либо лекарства от вирусного гепатита (нуки при моно-инфекции HBV, лонофарниб при HDV), там везде после отмены леков обычно идет временная вспышка АЛТ, и затем подавление вируса. Ну я это себе представляю как лекарство отменяется, вирус резко активируется, но на этот раз имунная система вдруг почему-то реагирует на него очень эффективно.
Плюс где-то на ютубе я смотрел материалы какого-то семинара для инфекционистов, и там рассказали про забавный случай, человек на интерфероновой терапии моно-инфекции HBV поехал отдыхать заграницу, случайно забыл уколы интерферона дома (ну кто был на тере, тот понимает эту забывчивость). Через 3 недели вернулся домой, продолжил теру, и через месяц получил клиренс HBsAg.
Ну в общем очень похоже на постучать в бубен шамана, чтобы избавиться от вируса, но я вполне серьезно держал такой вариант в голове.

И опишу еще себя после теры. Я закончил теру в середине июня с положительным HBsAg, в первых числах августа был на приеме у инфекциониста (это был первый раз после окончания ПВТ, июль все врачи были в отпусках).
По крови ОАК и биохимия были спокойными, HBsAg и проч. я тогда не проверял.

Дней через 10 у меня начались сильный зуд и высыпания, причем это было довольно странно - с вечера начался зуд ладоней, я лег спать, и проснувшись ночью в часа 3 обнаружил высыпания на руках от кистей до локтей, и на животе.
Выглядело это все довольно угрожающе, я смазал все это дело спиртом, и еще подумал, что если так будет продолжаться, то утром придется вызвать скорую и ехать в инфекционку. Как ни странно к утру все прошло, вообще исчезло. Я еще подумал, что может мне это приснилось, но на столе лежала вата и стоял спирт.

Пошел на работу, к вечеру опять начался зуд, на животе снова началось высыпание и я купил лоратодин (от аллергии) и пропил его 5 дней. Все это я делал скрепя сердце, так как постоянно была мысль, что вот вирус активизировался после теры, иммунка активизировалась, а я ее торможу лекарствами. Но первая ночь с высыпаниями была довольно жуткой, и я не хотел ее повторения. Идти в поликлинику сдавать кровь, на прием к врачам, я тоже не захотел, просто полтора года бесконечных походов и сдач анализов. В общем в то время, я был сильно подуставшим от всего этого.

Плюс в то время я ел мед, причем темный мед из насыщенных луговых трав (иван-чай и проч.). С моей аллергией вполне возможно, что это была все-таки обычная аллергическая реакция. Кровь я тогда не сдавал, так что я до сих пор не знаю, с чем связаны эти высыпания - аллергия на мед или все таки это была активизация вируса после теры и ответ имунки. Ну и в конце сентября, когда я проверился, HBsAg был уже отрицательным.

В то время (во время высыпаний), а также периодически на тере я добавлял в чай замороженные ягоды китайского лимонника. На тере я пил его не все время, особенно под конец теры, так как он активизирует и психику, а она у меня была и без того сильно активная)).
В настоящее время я тоже временами продолжаю употребление ягод китайского лимонника. Еще сохранились замороженные запасы с прошлого года, а у стариков на даче подрастает новый урожай.
Так что samantal, Вы можете теперь писать, что даже rodon, которые не особо верит в бициклол, возможно получил ответ благодаря плодам китайского лимонника.


К чему все это.
Просто я все время думаю, Марат, какие у тебя варианты.

1) Просто продолжать терапию, пока хватит сил.

2) Продолжить теру с прививками от HBV в надежде на клиренс HBsAg, например еще 12 уколов с прививками (0-1-2), и затем еще 12 закрепляющих уколов. Итого тера длинной около 96 уколов.

3) Продлить теру на 1,5 месяца. Проверить qHBsAg, РНК HDV. И? Независимо от результатов все равно на перепутье - продлевать или заканчивать.

4) Закончить терапию - и если РНК HDV останется положительной, то через некоторое время снова заходить на терапию.
viewtopic.php?f=84&t=22640&p=1441874&hi ... 6#p1441874
В этой работе рассматривались пациенты, которые получали длительную терапию в качестве нескольких курсов лечения ИФН.
"Кумулятивная вероятность MVR (поддерживаемого вирусологического ответа) достигла 50% после 5 лет лечения ИФН",
хотя там есть оговорка, что на последующие теры понятное дело будут заходить те, кто уже имел какие-то результаты на предыдущих терах, поэтому эти 50% как бы такие условные.
"Самый надежный суррогатный маркер эффективности лечения, клиренс HBsAg, был достигнут у 14 из 99 пациентов, которые получали переменную продолжительность лечения ИФН. Что еще более важно, он развился у 37% пациентов с MVR."


Если дельта вернется после ПВТ, то особо выбирать не из чего. Можно в качестве передышки попробовать попасть в КИ мирклюдекса,
а так - продолжать лечение курсами ИФН и ждать выстрелит ли что-нибудь из репликора, лонофарниба, мирклюдекса.

Я для себя на тере так и не решился на прививки, но у меня на ПВТ уже через 12 уколов количественная дельта показала 0 (причем результат по моей просьбе перепровели дважды), через 24 укола qHBsAg упал до 3 ME, и после этого я еще прокололся год, в это время qHBsAg упал до 1,20 где и замер, т.е. как бы ситуация была вполне спокойная, чтобы эксперементировать.

Вот такие мои размышления, а какой посоветовать сделать выбор я так и не знаю.

[MapaT]

1) Просто продолжать терапию, пока хватит сил.

2) Продолжить теру с прививками от HBV в надежде на клиренс HBsAg, например еще 12 уколов с прививками (0-1-2), и затем еще 12 закрепляющих уколов. Итого тера длинной около 96 уколов.

3) Продлить теру на 1,5 месяца. Проверить qHBsAg, РНК HDV. И? Независимо от результатов все равно на перепутье - продлевать или заканчивать.

4) Закончить терапию - и если РНК HDV останется положительной, то через некоторое время снова заходить на терапию.

1) Практикуемый вариант, скорее всего именно его и будет придерживаться Алхазов. Но есть сомнения, что именно он будет иметь долгосрочные выгоды, учитывая, что динамика преобретает отрицательную тенденцию прямо во время лечения интерфероном.

2) Чистый эксперемент с околонулевой доказательной базой. Вероятнее всего, я бы попробовал, если бы не было репликации по HDV. Теперь я больше склоняюсь к варианту, что это бесполезно. Но полностью со счетов сбрасывать пока не будем, уколоть плечо - это проще всего, тем более, что вакцина в наличии.

3) Это лишь для того, что бы подтвердить/опровергнуть вирусологический прорыв, т.к плавание ВН около границы чуйки им не является, т.е интерферон работает, со всеми от этого выгодами (имея в виду редукцию фиброза, снижение некровоспалительного процесса) - это по логике Алхазова. А дальше.. Таки да, снова на перепутье.

4) На мой взгляд адекватно. Но рискованно. Инфекция в отличии от HBV неконтролируемая. Теоретически, начавшийся гепатит будет не просто или невозможно остановить. Но с другой стороны, смысл в этом есть, исходя из общения с другими пациентами, у меня сложилось мнение, что C.Yurdaydin как раз сторонник того, что бы дать иммунитету возможность справиться с ситуацией, постоянная стимуляция интерфероном безусловно вредна в этом плане, возможно как раз перерывы могут иметь значение, а у Cihan Yurdaydin около 30 лет практического опыта работы с HBV и дельтой. Было бы очень неплохо узнать его мнение, мне обещали помочь донести до него письмо, но на сколько мне известно, сейчас он в отъезде.

Есть информация, что клинический трайл MYR будет продлен, будет набор в новые КИ. Не знаю, какие схемы будут использоваться, но держу этот вариант в голове. Хотя и понимаю, что его эффективность без интерферона равна какому нибудь фосфогливу или бициклолу..

Вообщем, понятно, что ничего не понятно. Я сам честно говоря не знаю как поступить, поэтому и пишу всем и кому можно. Компетентных в вопросе здесь практически нет..

[rodon]

у меня сложилось мнение, что C.Yurdaydin как раз сторонник того, что бы дать иммунитету возможность справиться с ситуацией, постоянная стимуляция интерфероном безусловно вредна в этом плане, возможно как раз перерывы могут иметь значение, а у Cihan Yurdaydin около 30 лет практического опыта работы с HBV и дельтой

В этой известной работе (Niro, Wedemeyer, Rizzetto и др.)
HBsAg kinetics in chronic hepatitis D during interferon therapy: on-treatment prediction of response.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27443972
тоже ссылаются на работы, где продление теры свыше 1 года не дало плюшек в долгосрочном плане,
и считают, что смысл продлевать терапию есть только у пациентов, у которых ушла РНК HDV, а qHBsAg является низким и показывал хорошую динамику падения во время теры.

The efficacy of long-term therapies is controversial; several anecdotal or uncontrolled studies reported the eradication of HDV-HBV [5, 24], while controlled trials showed no benefit of therapy prolonged for 2 years vs. 1 year [5, 8, 25]; however, no patient given prolonged therapy was considered or selected on the basis of residual HBsAg after HDV-RNA clearance.

Эффективность долгосрочных методов лечения противоречива; несколько анекдотических или неконтролируемых исследований сообщили об уничтожении HDV-HBV [5, 24], в то время как контролируемые исследования не показали никакой пользы от терапии, пролонгированной в течение 2 лет против 1 года [5, 8, 25]; однако ни один пациент, получавший длительную терапию, не рассматривался или не выбирался на основе остаточного HBsAg после клиренса HDV-РНК.

Ну и по HIDIT-2 продление теры тоже не увеличило процент ответов по РНК HDV в долгосрочном плане.
http://hepatitis-delta.org/assets/DownloadPage/000000/2014-04-HIDIT-II-EASL-Homepage.pdf

[MapaT]

rodon, это все понятно, пролонгация не влияет на частоту УВО, все упирается в статус HBsAg. Но здесь несколько другая ситуация, ответ был, причем неплохой, я вписывался в предикторы по ответу. И одно дело, когда вирусологический ответ был, причем по обоим параметрам и другое - когда негативации РНК не происходило вообще, это разные вещи, по моему́ скромному мнению. Гипотетически, РНК снова может уйти ниже предела обнаружения, со снижением уровней HBsAg, но, разумеется, не факт.

Все-таки в данном случае четкая корреляция просматривается, где уровень HBsAg ограничивает HDV:

[samantal]

Родон, еще не дочитав фразы, где вы вспоминаете обо мне и китайском лимоннике, я так и подумала... Я не отказалась от своих выводов, что на определенных этапах бициклол однозначно дает результат, заодно вспомнив Таточку с геп В+Д, которая по сей день живет на нем, делая перерыв лишь на месяц, через 6, родив при этом и кстати фиброз остался на прежнем уровне. С пегасиса ее сняли, проблемы с почками.Пока так держится, от КИ на мирк отказалась из-за этих же феронов, ждет препаратов новых. Если бициклол откажет, говорит останется один вариант, трансплантация, но пока все не так плохо, трансы в норме, F3 и пока стабильно. Я, конечно, не эти этапы имела в виду, когда еще болезнь не так остро ставит вопрос, а что делать дальше? Весной тоже смотрела на саженцы китайского лимонника, но что то не купила, не уверена была, тот же этот сорт и будет ли выживать у меня на даче. Если вы мне подгоните саженец буду признательна. Марат, извини, за флуд и не обижайся, если мой пост добавит раздражения, видит Бог , не хотела.

[MapaT]

Марат, извини, за флуд и не обижайся, если мой пост добавит раздражения, видит Бог , не хотела.

Да никаких проблем, все нормально. Но давайте на этом все-таки закончим обсуждать здесь китайские лимонники и прочие дары природы. Ничего против не имею, но на мой взгляд, без какого либо воздействия на возбудитель добиться чего-то значительного, типа снижения некровоспаления, достоверно увеличенный % выживаемости - вряд ли возможно. По крайней мере, пока это не установлено в контролируемых исследованиях. А то что отдельно взятый пациент испытал нормализацию печёночных проб (что само по себе не всегда показатель), это не обязательно может быть заслугой лимонника. А впрочем, спорить не буду, может быть это лучше, чем ничего, особенно когда другого не дано.

[samantal]

У тебя еще 5 уколов есть, ты писал, по любому их поставишь, и еще раз проверить антиген, куда он пойдет в рост или на понижение, а за это время будешь консультироваться. Если, будет ниже антиген, тогда продлить теру,еще немного, ведь был же показатель 5 HBsAg , может сноаа вернется, а дельте судя по всему этого маловато, поймав момент, испробовать пилотный вариант тогда и уж не три, а 7 вакцин как пишут. Только, конечно, он если и сможет добить антиген, то без дельты и альгерона.Вспомнишь, Тяни-Толкай, там хоть антиген вернулся, а судя по всему за 48 уколов он оставался все равно, что даже в Израиле его не просчитали. Кололи вакцину, были антитела, создался благоприятный временной период на отдых от феронов, чтобы снова на них зайти и ведь как долго они добивали низкий титр антигена. И вроде добили и опять использование вакцины было. Одно хорошо, там дельта не вылезла, а позже рост антигена остановили, а значит и дельту. Если все же не получится, то думать как дотянуть до КИ, не дав гепатитам разгуляться. А там, если получится попасть, могут быть опять фероны, наверное это надежнее мирк и фероны, чем просто мирк. Тебе пишут "в начале года КИ", март тоже можно считать началом года.... Держаться еще с полгода на феронах? Смотря, какие результаты анализов будут, а то возьмут ли на КИ, после двух лет ПВТ без передышки.Решение все равно примешь сам, все взвесив, учитывая все советы и рекомендации известных докторов, А что писала выше, да там от безисходности пришли к такому варианту, на тере почки встали, молодцы доктора спасли и фероны больше нельзя использовать, и было то приема вроде порядка 26 недель.

[MapaT]

Prof. Dr. Cihan Yurdaydin:

Я посмотрел ваши данные. Ваши ALT и AST на 72 неделе находятся в нормальных пределах, и вы достигли очень высокого уровня в лечении. РНК HDV в настоящее время не является отрицательной, но по сравнению с исходным уровнем наблюдается спад в более чем 5 log10. Вы испытываете колебания уровней РНК HDV, что не является неожиданным; Другими словами, даже отрицательная РНК HDV, которую вы имели, не была на самом деле отрицательной, анализ не смог ее обнаружить. В целом, ваш ответ на лечение, по-видимому, очень хорош, и я бы не прекратил лечение на этом этапе, и продолжал бы проверять уровни HDV РНК и HBsAg каждые 3 месяца.

Prof. Dr. Heiner Wedemeyer:

Интересная динамика. Сейчас я прекратил бы лечение ПЭГ-ИФН и понаблюдал бы. Новые клинические испытания Myrcludex B должны начаться в начале следующего года.

[samantal]

В свое время, я консультировалась по одному и тому же вопросу, юристы опытные были, судьи со стажем. Получила апсолютно противоположные ответы, когда обратила их внимание на это, получила пояснение, что мол два юриста-три мнения, это нормально, пошутили и все, а я сама принимала потом решение. Так и здесь, у каждого свое мнение, Алхазов уже писал, что важнее редукция фиброзов, можно продолжать ПВТ. Сколько докторов еще могут тебе дать ответ?

[MapaT]

Так и здесь, у каждого свое мнение

Мнения действительно разошлись, причем оба они работали в одних и тех же крупных клинических трайлах. Протоколов лечения и оптимальная продолжительность лечения не определены, каждый специалист в отдельности опирается на свой опыт, по моему́ скромному мнению. Поэтому так и получается..

Сколько ответов от докторов ты еще ожидаешь?

Хотел написать Rizzetto M, но оба его почтовых адреса не обслуживаются по неизвестным мне причинам, поэтому отправил Niro G.A, автору известных трудов (они оба работают в Италии, часто в соавторстве друг с другом).

А в целом, думаю, этого будет достаточно. В четверг поеду к своим, в Казань, пообщаюсь с лечащим врачом. Не знаю, к чему в итоге придем, но она будет настаивать на остановке лечения, по моему́ скромному мнению.

Я понимаю, что все эти онлайн консультации не заменяют очные, но хорошо, что есть возможности для связи со специалистами такого уровня.

Пока продолжаю, в течении ~1-1.5 мес, а далее по результатам будет видно (надеюсь).

[LiChong]

Выслушав столько мнений, приходишь к выводу что твое собственное, по сути то, и не такое уж и дилетантское .
Так что, твое МараТ решение будет самым правильным
А я вчера сам только слез с 72 иглы, теперь только молиться и ждать не понятно чего .

[samantal]

Действительно, я очень удивилась, что зарубежные доктора такого уровня дают ответ, при этом быстро, респект им за это. Конечно, попасть бы на прием, но думается поэтому их ответы кратки, но исходят из собственной практики. Учитывая мнение Алхазова, выходит пока 2:1 в пользу ПВТ, но интересно, сдавать анализы на антиген бэшки и дельты, каждые три месяца..... Сколько таких кварталов должно быть, если 72 недели есть, тут не ясно совсем.Думаю, ты пока на верном пути, месяца 1,5 или два продержаться на тере, будем уповать на твою иммунку, не большое количество антигена и на Божью помощь, чтобы картина изменилась в лучшую сторону, может сдохнет этот антиген, а с ним и дельта.... А так надо, конечно, дать отдых организму, может и это даст ожидаемый результат. Ты, же знаешь, я не протокольщица, больше по практике , у кого как все складыыается.... Вот был одессит Бендер, но. только бешка у него, колол пегасис,сначала он просто слетал,потом как у всех медленне, уже дошел до 100, а следующий анализ показал рост до 250, не верится, что лабы такой косяк допустили. Просто начались, эти качели, удалось ему сбить вновь до 100 и стоп, но тоже 70 или. более уколов проделано.Жаль, замолчал, интересно для посттерапевтического эффекта 100 антигена это много? У Родона единица с хвостиком на остатке было. И у тебя не много, может качнется на понижение......, надежду терять нельзя. Тогда можно будет эксперементировать с вакциной, думаю хуже не будет. Тебе ничего нельзя навязать, ты сам уже профессор, но если остановишь ПВТ, возможно и надо вакцину испробовать. Бывший муж Тяни-Толкай это делал, руководила она всем, у меня сложилось о ней очень хорошее мнение, все грамотно делала и советы на форуме, как и ты ,дельные давала, только про братьев с Волгограда вспомнишь, она опередила всех докторов с диагнозом.

[Анаболик]

MapaT, Советовать,конечно,ничего не могу,но от всей души желаю тебе победы. Ты заслуживаешь ее,как никто другой.

[MapaT]

Здесь ничего особо нового, возьму завтра с собой на прием..



Curr Opin Virol. 2016 Oct; 20:112-118.
Antiviral therapy of hepatitis delta virus infection - progress and challenges towards cure.
Wranke A, Wedemeyer H.

IFNa используется для лечения гепатита D более 30 лет. Интенсивность снижения и подавления РНК HDV в значительной степени варьировались между различными исследованиями (от 0-40%), поскольку терапия проводилась в различных вариантах и ​​протоколах [29]. В нескольких исследованиях указывалось, что терапию на основе IFNa следует назначать в течение по меньшей мере одного года [30]. Высокие дозы IFNa могут быть связаны с более благоприятным клиническим долгосрочным исходом [27]. Однако потенциально полезный клинический и вирусологический эффект противовирусного лечения связан с некоторыми серьезными побочными эффектами, вызванными альфа-интерфероном. С 2002 года пегилированные интерфероны используются для лечения вирусного гепатита. Исследования PEG-IFNa при лечении дельта гепатита показали, что РНК HDV была подавлена ​​во время лечения у 17-47% пациентов и что вирусологический ответ на лечение после 24-й недели наблюдался у 25-40% пациентов [31,32,38]. Тем не менее, поздние рецидивы, выходящие за пределы полугода после лечения, имели место более чем у 56% пациентов в международном исследовании HIDIT-1 [39], предполагая, что следует избегать термина «устойчивый» вирусологический ответ в случае лечения гепатита D. Рецидивы HDV после терапии также не были предотвращены путем расширения терапии до 96 недель [H. Wedemeyer, устная презентация, 49-е ежегодное собрание Европейской ассоциации по изучению болезней печени, Лондон, апрель 2014 г.]. Был описан двухфазный курс снижения РНК HDV во время терапии на основе ИФНа, ​​за которым следует замедленное снижение уровней HBsAg [40]. Это указывает на то, что снижение РНК HDV во время терапии может быть возможным предиктором реакции на терапию [41,42]. В какой степени кинетика HBsAg и HDV РНК может идентифицировать подгруппы пациентов, которые могли бы воспользоваться длительной терапией, должны оцениваться в будущих исследованиях. Другие факторы, которые могут быть связаны с ответной реакцией на лечение гепатита C или B, такие как интерферон лямбда-полиморфизм, не были полезны при лечении дельта гепатита [43].

Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Dec;13(13):2342-49.e1-2.
Association Between Level of Hepatitis D Virus RNA at Week 24 of Pegylated Interferon Therapy and Outcome.
Keskin O, Wedemeyer H

Целью исследования было выявить пациентов с вирусологическим ответом, но более важно определить возможные правила остановки терапии пегинтерферон альфа у пациентов с ВГД. Мы принимали в качестве конечной точки лечения не только вирусологический ответ после 24 недель после лечения, но данные на момент завершения лечения. Это было сочтено необходимым, так как пациенты, которые после рецидива в конце лечения должны считаться пациентами-ответчиками на интерферон, поскольку такие пациенты потенциально могли бы воспользоваться длительной терапией. Это важно, так как пегилированный интерферон представляет собой единственное эффективное лечение (1). Кроме того, как минимум крайне важно идентифицировать тех пациентов, которые вообще не будут реагировать. Пациенты, у которых не было вирусологического ответа на момент окончания лечения, не отвечают критериям отсутствия ответа, поскольку 9 пациентов без вирусологического ответа на момент завершения лечения оказались ответчиками в течении 24 недель. Таким образом, любое правило остановки, основанное на вирусном не-ответе (в момент завершения лечения), не является обоснованной целью. Следовательно, мы попытались идентифицировать истинных неответчиков и придумали экстраполяцию номенклатуры нулевого ответа из литературы вирусного гепатита С (см. Ниже).

Основной вывод этого анализа заключается в том, что 24-недельный критерий ответа (РНК HDV отриц.) подходит для прогнозирования результатов лечения. Другие моменты времени не могут быть оценены из-за отсутствия отбора образцов сыворотки. Тем не менее, аналогичный предварительный анализ, проведенный для исследования HIDIT-2, где данные были доступны во временных точкаъ 4, 8, 12 и 24, показал, что 24-я неделя лечения более эффективна в качестве предсказателя ответа на лечение по сравнению с более ранними точками времени (15). Помимо сывороточной РНК HDV на 24-й неделе, количественные уровни HBsAg отображали разницу между ответчиками и неответчиками в однофакторном, но не многофакторным анализе. Вирусологические ответчики на лечение показали более резкое снижение уровня HBsAg по сравнению с неответчивыми. Это согласуется с недавним исследованием кинетики HBsAg во время терапии интерфероном, где у 3 пациентов с вирусологическим ответом через 24 недели после лечения наблюдалось подобное снижение уровня HBsAg, тогда как у 7 пациентов без вирусологического ответа не наблюдали такого снижения (16). Поскольку количественные уровни HBsAg оказались полезными для прогнозирования реакции на пегилированный интерферон при хроническом гепатите B, мы также обратили особое внимание на количественные уровни HBsAg во время лечения. Влияние пегилированного интерферона на уровни HBsAg зависит от генотипа HBV (17). В этом отношении наши пациенты с ХГД представляют собой гомогенную когорту, состоящую из генотипа HBV D, как сообщалось ранее (12).

Мы воздержались от использования термина «устойчивый вирусологический ответ» для пациентов, у которых была отрицательная РНК HDV через 24- недели после лечения, и предпочли термин PTW24 R. Причиной такого осторожного подхода является тот факт, что PTW24 никогда не подтверждался как надежный суррогатный маркер УВО. В единственном исследовании, где это было рассмотрено, мы показали, что поздний рецидив был широко распространен в исследовании HIDIT-1 (22). Из 17 пациентов с PTW24 VR - 16 имели длительный ответ, 9 из них имели по крайней мере один раз положительный результат РНК HDV в сыворотке. Таким образом, PTW24 VR в ХГД не является эквивалентом устойчивого вирусологического ответа. Тем не менее, тот факт, что ни у одного из пациентов с PTW24 не было клинического события, определяемого как смертность, связанная с печенью, трансплантация печени, развитие гепатоцеллюлярного рака или декомпенсации печени и что из 4 пациентов, которые потеряли HBsAg во время долгосрочного наблюдения имели PTW24 (22), подчеркивает клиническое значение PTW24 VR.

В настоящее время нет лечения, отличного от интерферона, для лечения ХГД, и некоторые пациенты, вероятно, потребуют более длительных курсов лечения интерфероном (1, 7, 8 ). Хотя это в основном основано на экспертных рекомендациях или отчетах о случаях. Тем не менее, есть пациенты, которые не реагируют даже «частично» на лечение интерферонами. В поисках группы пациентов, которые вообще не реагируют на лечение интерфероном, мы импортировали термин «нулевой ответ» из литературы по гепатиту С и определяли его произвольно у пациентов, у которых на момент окончания лечения было менее 1 log10 снижение РНК HDV по сравнению с исходным. Целью было выявить пациентов, которые никогда не будут реагировать на лечение пегилированным интерфероном и, таким образом, по крайней мере спасти некоторых пациентов от бесполезного лечения с громоздкими побочными эффектами. На момент завершения лечения, 30 пациентов были доступны для изучения, действительно ли такое определение имеет смысл. Из 30 пациентов 11 пациентов имели «нулевой ответ» по указанному выше определению. Однако еще у 2 (18%) из этих 11 пациентов впоследствии был достигнут ответ после 24 недель наблюдений, который, по-видимому, находится в противоречии с аргументами «нулевого ответа». У этих 2 пациентов были низкие исходные уровни РНК HDV (4,00 log и 3,08 log копий / мл), тогда как у остальных 9 пациентов средний уровень HDV РНК составил 6,11 ± 1,20 (x ± SD), при этом, у одного пациента были исходные уровни РНК HDV ниже 4 log, а именно 3,93 logs копий / мл. Таким образом, пациенты с базовой вирусной нагрузкой, которые после 48 недель лечения имеют снижение менее 1 log10 копий / мл по сравнению с исходным уровнем, могут считаться нулевыми ответчиками на лечение. В нашей группе пациентов, у которых на 24-й неделе лечения снижение HDV РНК составляло менее 1 log, имели высокую вероятность вероятность «нулевого ответа» на момент окончания лечения (67%) (рис. 2C). Использование количественного HBsAg на 24 неделе не обеспечивало лучшего прогноза. Однако использование комбинированных измерений HDV РНК и HBsAg на 24-неделе обеспечило лучшее предсказание, PPV - 83% для нулевого ответа EOT (рис. 2D). С другой стороны, пациенты, которые имели на 24-й неделе лечения снижение РНК более чем на 2 log по сравнению с исходным уровнем маловероятно стали бы "нулевыми ответчиками" на момент завершения лечения. (NPV 95%).

Несмотря на недостатки данного исследования, несколько результатов заслуживают серьезного рассмотрения и могут иметь практическую применимость. Важнейшим сообщением этого анализа было то, что 24-недельная отрицательность РНК HDV была независимо связана c ответом на момент завершения лечения, так и с 24 недельным ответом после лечения (PTW24). В частности, отрицательность РНК на 24 неделе имела PPV 100% для PTW24. С другой стороны, у пациентов, у которых на 24 неделе было более 2 log снижение РНК HDV в сыворотке, вряд ли будет развиваться «нулевой ответ» на момент завершения лечения. Мы полагаем, что эти данные могут помочь врачу, лечащему пациентов с ХГД, для лучшей ориентации, когда нужно решить продолжить или прекратить лечение пегилированным интерфероном. Наконец, следует сказать, что этот анализ был проведен для того, чтобы дать описательный анализ, который будет дополнительно подтвержден в будущих исследованиях.

Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta (HIDIT-1 Trial)
Wedemeyer H, Yurdaydìn C et al.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21268724

...
У 2 пациентов был вирусологический рецидив с появлением РНК HDV после окончания лечения (1 пациент в каждой группе: пегинтерферон альфа-2а + плацебо и пегинтерферон альфа-2а + адефовир), тогда как 9 пациентов (4 пациента получали пегинтерферон альфа-2а + адефовир и 5 пациентов с пегинтерфероном альфа-2а + плацебо), стали отрицательным по РНК HDV во время дальнейших наблюдений.

...
В отличие от выводов для пегинтерферона при лечении HBV-инфекции, мы наблюдали, что у нескольких пациентов наблюдался клиренс РНК HDV между окончанием лечения и последующим наблюдением через 24 недели. Более ранние исследования также показали, что снижение уровня РНК HDV может произойти в конце терапии, а в некоторых случаях даже после окончания лечения, как с обычным интерфероном, так и с пегинтерфероном. [27-29]

Aliment Pharmacol Ther. 2014 Jul;40(1):93-104.
Long‐term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa
T. Heller et al.

В нашем исследовании четыре из 12 пациентов (30%) с хроническим HDV достигали и поддерживали вирусологический ответ в течение длительной (5 летней) терапии пегинтерфероном. Из этих четырех пациентов трое достигли полного вирусологического ответа. Поддерживаемая скорость вирусологического ответа, достигнутая в нашем исследовании, соответствует другим исследованиям, которые оценивали терапию HDV пегинтерфероном, с показателями в диапазоне от 17% до 43%, 21-48% при терапии в пределах от 48 до 96 недель. Как и в недавней публикации, не было доказательств рецидива у наших пациентов, которые достигли полного вирусологического ответа, некоторые из которых наблюдались до 246 недель после прекращения терапии. Интересно, что два из четырех пациентов достигли полного ответа до завершения курса 1 года терапии (недели 24 и 37). Учитывая общие временные рамки, в которых произошли полный вирусологические ответы, наряду с плохими показателями для всей группы после 5 лет терапии, это, возможно, предполагает, что расширение терапии пегинтерфероном HDV более 1 года не обязательно улучшает реакцию, хотя могут быть отдельные пациенты, которые могут извлечь пользу. Кроме того, лечение хронического HDV с помощью пегинтерферона в течение 5 лет не улучшает шансы на клиренс HDV.

По гистологической оценке наибольшее улучшение гистологии печени наблюдалось после 1 года терапии пегинтерфероном. Хотя это улучшение сохранилось на 3 и 5 годах исследования, по сравнению с исходным уровнем, статистическая значимость не была достигнута. Эти результаты могут быть вызваны низким числом пациентов, перенесших биопсию печени в 3 и 5 годах (соответственно пять и четыре пациента). Альтернативно, эти результаты могут означать, что эффекты пегинтерферона на HDV могут достигать пика до 1 года терапии без дальнейшего улучшения. В случае, описывающего 12-летнюю терапию интерфероном у пациента с HDV, Lau et al., описано более значительное снижение гистологического воспаления печени в течение первых 4 месяцев терапии по сравнению с последующими 3 годами. (13)

Одной из сильных сторон этого исследования было наличие измерений HVPG (портальная гипертензия) на 1, 3 и 5 годы, чтобы предоставить дополнительную информацию о последствиях долгосрочной терапии пегинтерфероном для хронического HDV. В целом, HVPG продемонстрировал тенденцию к улучшению после 1 года терапии пегинтерфероном. 64% имели улучшение HVPG, в то время как у трех было ухудшение HVPG на 1 мм рт.ст. Другие исследования сообщили о незначительных вариациях при повторных портальных измерениях давления, которые могут быть вызваны гетерогенностью синусоидального поражения для данного конкретного процесса болезни, а также отражением того, что цирроз не является гомогенным заболеванием. (16 , 34 - 36) Более недавнее исследование, сравнивающее использование катетеров и прямых катетеров для HVPG, показало, что при повторных последовательных измерениях разница в ± 1 мм рт.ст. находится в пределах одного стандартного отклонения от среднего и, следовательно, не является значительной разницей. (37) Таким образом, мы считаем , что отсутствие статистической значимости может быть связано с низким числом пациентов в нашей когорте. Дальнейшие исследования с использованием HVPG в качестве измерения ответа с большими числами могут содержать информацию о полезности для улучшения показателей HVPG, особенно, поскольку это было показано при хронической инфекции гепатита B. (38)

В этом исследовании мы также оценивали количественные уровни HBsAg у пациентов с HDV во время терапии. У пациентов с хронической моноинфекцией HBV более низкие уровни HBsAg были связаны с более высокой степенью клиренса HBsAg. (39 , 40) В ретроспективном исследовании HDV и отчете о заболевании, оценивающем уровни HBsAg во время интерферона, исследователи отметили более медленное снижение уровней HBsAg по сравнению с уровнями РНК HDV у индивидуумов, которые не выявили РНК HDV. (41 , 42) В нашем исследовании мы подтверждаем предшествующие описания, что уровни HBsAg снижаются при терапии пегинтерфероном и демонстрируют сходные тенденции снижения уровней HBsAg и HDV РНК. Мы показываем разницу между ответчиками и неответчиками в раннем снижении HBsAg (рис. 4 , б, b) в нашем исследовании. Однако качественная оценка характеристик ответов показывает, что когда РНК HDV становится отрицательной, она сопровождается резким падением уровней HBsAg даже при позднем ответе (рис. 4, с, е). Полный устойчивый ответ был достигнут только в том случае, если HBsAg стал необнаружимым (путем качественного анализа). Кроме того, четко определенный случай снятия вспышки (рис. 4e, S2) ясно показал рост HBsAg, предшествующий повышению титров РНК HDV. Учитывая небольшую выборку в этом исследовании, эти данные должны быть подтверждены на большем количестве пациентов.

Для того, чтобы подход длительной терапии был осуществимым, нужно было бы указать зависимость от времени для продления лечения, его безопасность и предложить правила ранней остановки. Хотя наши данные не показывают очевидные преимущества расширения лечения, следует отметить , что один из субъектов (рис. 4c) достиг полного вирусологического ответа после почти четырех лет лечения, предполагая, что некоторым пациентам требуется длительное лечение для ответа. Несмотря на это, мы не смогли продемонстрировать очевидную выгоду от продления лечения и не смогли определить правила ранней остановки; по крайней мере, используя фиксированные параметры, которые были бы легко доступны клиницистам (например, отклонения 4 и 12 недель), хотя математическое моделирование может предлагать другие правила остановки они отражают очевидное основное ограничение исследования, небольшое количество зарегистрированных субъектов и небольшое количество людей, достигающих 3 и 5-летних сроков для проведения биопсии печени и оценки HVPG. Чтобы четко ответить на эти вопросы, потребуется более крупное исследование. Другим ограничением нашего исследования было отсутствие результатов РНК HDV в реальном времени и вытекающее из этого невозможность адаптировать дозы и продолжительность лечения к ответам. Однако это действительно можно рассматривать как относительную силу, поскольку это позволило нам наблюдать различные закономерности реакции и особенно требование потери HBsAg для долговечности ответных мер. Преимущество исследования заключалось в измерении РНК HDV с помощью одного анализа в пакетном режиме, позволяющем сравнивать значения. Однако следует отметить гетерогенность доступных HDV-анализов и трудность сравнения значений HDV между анализами и, следовательно, между самими исследованиями.

В целом пациенты хорошо переносили терапию с различными дозами пегинтерферона (в дозах до 270 мкг / неделю). Несмотря на то, что для трех пациентов потребовалась корректировка дозы по поводу цитопении, только у двух испытуемых наблюдалось серьезное неблагоприятное событие, связанное с интерфероном (одно с инфекцией стопы и другое, у которого развился аутоиммунный воспалительный синдром), что требовало временного прекращения терапии. Таким образом, терапия пегинтерфероном, продолжающаяся до 5 лет, представляется безопасной и переносимой у большинства пациентов с хронической инфекцией HDV.

Таким образом, лечение хронического HDV пегинтерфероном остается неудовлетворительным, несмотря на увеличение продолжительности лечения до 5 лет и / или увеличение дозы пегинтерферона до 270 мг / неделю. Кроме того, долгосрочное воздействие длительного воздействия пегинтерферона у пациентов с HDV не оценивалось адекватно. Возможно, количественные показатели HBsAg и РНК HDV окажутся биомаркерами раннего ответа, однако это необходимо проверить с помощью дополнительных исследований. С продолжающимися клиническими испытаниями, оценивающими ингибиторы пренилирования против HDV, область с нетерпением ожидает новых терапевтических методов против наиболее опасного и быстро прогрессирующего хронического вирусного гепатита, который в настоящее время известен.

J Infect Dis. 2018 Feb 7.
Interferon Treatment Duration in Patients With Chronic Delta Hepatitis and its Effect on the Natural Course of the Disease.
Yurdaydin C et al.

Пациенты получали разные сроки лечения ИФН. Продолжительность комбинированного лечения была разделена на 6 категорий:
6-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60 месяцев и более 60 месяцев лечения. Пациенты получали более длительную терапию в качестве нескольких курсов лечения ИФН. Зарегистрировано до 8 курсов лечения ИФН. Продолжительность лечения одного курса составляла от 6 до 48 месяцев.

Описание:

Это исследование важно в нескольких аспектах:
● это одно из немногих исследований, исследующих оптимальную продолжительность лечения ИФН в относительно большой группе пациентов с ХГД;
● показывает, что ответ на лечение ИФН благоприятно влияет на естественный ход HDV;
● сообщается об исходных факторах, связанных с лечением;
● сообщается о факторах, влияющих на развитие клинического события;
● сообщается о влиянии вирусного ответа на наиболее надежный параметр эффективности терапии - клиренс HBsAg;
● исследует переменные, связанные с клиренсом HBsAg.

Оптимальная продолжительность лечения обычного или пегилированного ИФН не определена. В нескольких исследованиях результаты 2 лет лечения оказались схожими с 1 годом терапии [11-13, 24]. Однако сравнение можно было провести только в одном из этих исследований, и это включало только 18 пациентов [24]. С другой стороны, 2 исследования предполагали, что длительное лечение интерфероном необходимо для более высоких показателей антивирусного ответа [18, 25], по линии текущего исследования.
Кумулятивная вероятность MVR (поддерживаемого вирусологического ответа) достигла 50% после 5 лет лечения ИФН. Эти данные требуют тщательной интерпретации. Один из недостатков оценки кумулятивной вероятности ответа на лечение состоит в том, что он содержит определенный эффект смещения, поскольку пациенты, которые имеют некоторый ответ на курс лечения интерфероном, будут более охотно проходить новый курс лечения ИНФ. Таким образом, кумулятивная вероятность ответа на лечение, представленная здесь, скорее всего является переоценкой. Как долго лечить ХГД-пациента пэгилированным IFN должно решаться на индивидуальной основе с тщательной оценкой лечения и после него. Этот вопрос еще раз подтверждается нашей демонстрацией благоприятного эффекта MVR (поддерживаемого вирусологического ответа) на дальнейших ход болезни.

MVR (поддерживаемый вирусологический ответ) был связан с благоприятным воздействием на естественный ход заболевания. Пациенты с MVR менее склонны умирать от заболевания печени по сравнению с пациентами без MVR. Деформация печени также была меньше у пациентов с MVR. Таким образом, наши данные подтверждают два последних наблюдательных исследования [29, 30]. Однако в этих двух последних исследованиях лечение ИФН в целом приводило к уменьшению числа появления клинических событий. Эти результаты согласуются с исследованиями естественной истории в когорте HDV и HIV-HDV, где у пациентов с постоянной репликацией HDV чаще развиваются цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома и смерть [31, 32]. При многофакторном анализе, наличие цирроза на исходном уровне и не развитие MVR были независимыми предикторами развития клинического события. Аналогичным образом, в исследовании когортного исследования коинфекции ВИЧ + HDV, исходная жесткость печени была независимым предиктором декомпенсации и смерти [33]. Пациенты с MVR имели более благоприятное течение заболевания, тогда как у пациентов (c MVR) с циррозом или низким количеством тромбоцитов, по-видимому, не уменьшалась вероятность развития клинического события. В совокупности это говорит о том, что пациентам с ХГД лучше рассмотреть лечение на ранней стадии заболевания, а не на поздней.

Самый надежный суррогатный маркер эффективности лечения, клиренс HBsAg, был достигнут у 14 из 99 пациентов, которые получали переменную продолжительность лечения ИФН. Что еще более важно, он развился у 37% пациентов с MVR. Эти данные показывают, что клиренс HBsAg может быть достигнут у значительной доли пациентов с MVR при длительном наблюдении и аналогичен данным о лечении пациентов с HBeAg-отрицательным ХГВ [34, 35]. Пациенты, которые очистили HBsAg, имели низкий уровень GGT и количественный уровень HBsAg на исходном уровне по сравнению с пациентами, которые не очистили HBsAg. Данные по уровням HBsAg с уже упомянутыми оговорками показывают, что базовый HBsAg может использоваться для прогнозирования клиренса HBsAg в ХГД, проблема, о которой сообщалось недавно [28], и которая нуждается в дальнейшем исследовании.

Одно из предостережений этого исследования состоит в том, что оно ретроспективно и имеет некоторые подводные камни ретроспективного исследования, то есть базовые количественные уровни HDV РНК и HBsAg не могут быть измерены у всех пациентов. С другой стороны, мы не пытались сравнивать пациентов, получавших интерферон, против тех, кто этого не делал. В подавляющем большинстве случаев пациенты не получали интерферон, потому что это не было указано из-за слишком продвинутой болезни печени, что уже сделало бы такую ​​попытку сравнения предвзятой и бесполезной. Более того, такие исследования были опубликованы [29, 30]. Мы также не оценивали эффективность NUCs в этом исследовании. Хотя NUCs были признаны неэффективными в нескольких исследованиях [14], долгосрочное применение тенофовира проявляет эффективность при коинфекции ВИЧ+HDV инфекции [36-38], и эта стратегия нуждается в оценке в ХГД без ВИЧ. Коинфекция ВИЧ-HDV была критерием исключения в текущем исследовании. Однако заболеваемость ВИЧ-инфекцией в Турции за последние 15 лет увеличилась по экспоненциальному показателю (реестр Министерства здравоохранения Турции) [39], а ВИЧ-HDV-инфекция нуждается в особом внимании, поскольку HDV независимо ассоциируется со смертью у пациентов с коинфекцией ВИЧ [32 , 33].

В совокупности результаты этого ретроспективного когортного исследования показывают, что лечение ИФН может благоприятно влиять на естественный ход заболевания и что у пациентов с MVR есть разумные шансы на очистку HBsAg при длительном наблюдении. Данные также свидетельствуют о том, что пациенты должны быть тщательно оценены и наблюдаться после того, как курс лечения интерфероном и лечение будет завершено. Возможно, лечение необходимо будет продолжить или восстановить в зависимости от реакции. Таким образом, продолжительность лечения интерфероном должна быть индивидуализирована. Также следует учитывать противопоказания к лечению и переносимости, а фактический успех лечения с ИФН намного ниже, чем описано здесь и в других местах. В ХГД срочно необходимы новые варианты лечения [40-42]. В настоящее время они тестируются в клинических испытаниях фазы 2 и нацелены на вмешательство в различные этапы жизненного цикла HDV, такие как вход вириона HDV в гепатоциты, сборку вириона HDV и экструзию HDV из гепатоцитов [43].

Рисунок 1:


Сравнение базовых характеристик пациентов, которые разработали клиническое событие во время долгосрочного наблюдения с теми, кто не развил клиническое событие


Рисунок 2: