Препараты разрабатываемые против ВГВ

[Люлек]

kargyraa, ваши посты для меня очень информативны !!!спасибо большое!

[kriosan]

Слова врача о том, что гепатит Б проходит в 90% случаев может и правда. Но очень много но.

Зависит от возраста. В детском возрасте hbv почти всегда уходит в хронь.
Наверно, после 25 до 35 шансы того, что он разрешится в остром варианте около 90%. И опять зависит от иммунной системы (а её состояние зависит от других болезней, образа жизни, питания, сна и т.д.)

Может он перепутал с гепатитом А)

[kargyraa]

Но может даст результат идея того, что клеточный иммунный ответ в виде апоптоза, лишит организм заражённых клеток. Ведь именно так разрешается острый hbv.

Подход с апоптозом тестируют - тот же биринапант провалился. Но на сегодня самые перспективные направления разработки функционального излечения ВГВ - РНК-препараты и ингибиторы капсидного белка.

В худшем случае, если без генной инженерии не обойтись, придется ждать ещё очень долго

Ну да. Gilead уже занялась геннотерапевтическим подходом к лечению ВГВ, но вместо ожидаемого CRISPR/Cas выбрала другой метод - ZFN.
Ранее ZFN пытались применять для воздействия на CCR5-рецепторы при ВИЧ, даже удавалось достигать 30%-ной эффективности редактирования, но клинически значимых результатов это не дало. Если для разрешения некоторых генетических заболеваний хватает исправления 5-15% целевых мишеней, то инфекционные заболевания требуют >>99%-ной точности редактирования. Даже на примере ВГС видим, что для излечения требуется долгосрочное падение вирусной нагрузки с нескольких миллионов МЕ/мл до <15 МЕ/мл - в >100 000 раз, или на >99,999%. Вот почему когда в пресс-релизе ARO-HBV напирают на то, что все испытуемые за три месяца получили снижение HBsAg в 20 раз и выше, это не вызывает у меня энтузиазма: что такое 20-кратное снижение на фоне требуемых десятков-сотен тысяч раз! Справедливости ради, у кого-то на ARO-HBV зафиксировано падение HBsAg в 8 000 раз, но при среднем падении HBsAg в 60 раз (от 20 до 8000) это означает, что общая эффективность сероконверсии HBsAg ожидается довольно низкой. Чтобы попытаться сделать применение ARO-HBV более осмысленным, наверняка попробуют реанимировать знакомую по интерфероновым схемам ПВТ ВГС практику ведения терапии в зависимости от динамики падения маркёров: вспомнят про БВО, отсекут от терапии лиц с изначально высоким HBsAg и даже учтут IL28B. (ARO-HBV планировали тестировать в комбинации с инаригивиром, а на эффективность инаригивира интерлейкин и уровень HBsAg сильно влияют.)
Исходя из всего вышенаписанного, нынешнее состояние генной терапии уже позволяет излечивать некоторые редкие генетические заболевания вплоть до гемофилий А и В, поскольку там не требуется высокая точность редактирования. Но нынешнее поколение генной терапии несостоятельно в достижении стерильного излечения инфекционных заболеваний, и возможности этого поколения генной терапии попробуют использовать лишь в качестве компонентов схем функционального излечения: типа задавим ДНК и РНК ВГВ, ингибируем HBsAg, даже заблокируем сборку новых копий кзкДНК ВГВ и генетически отредактируем 15-30% целевых мишеней - и вгоним большинство лечащихся в безмедикаментозную ремиссию, но при этом интегрированная в геном гепатоцитов и лимфоцитов ДНК ВГВ по-прежнему будет сидеть в организме и ждать своего часа, причём неизвестно, когда выстрелит.

[Дима 31]

kargyraa, так получается у тех у кого высокий уровень HbsAg больше 30000 ме шансов еще меньше,...

[kargyraa]

kargyraa, так получается у тех у кого высокий уровень HbsAg больше 30000 ме шансов еще меньше,...

В пилотных КИ инаригивира у тех, кто имел HBsAg>10 000, шансов на какой-то заметный результат не было вообще.
Я не знаю, что рассчитывает показать Janssen схемой ARO-HBV + инаригивир + JNJ379. В некой публикации встречалась мысль, что клинически значимым результатом, достойным регистрации, может быть признана длительная сероконверсия HBsAg в anti-HBs у >5% испытуемых. Есть же среди ВГВ-режимов монотерапия интерферонами с эффективностью сероконверсии HBsAg в 3%, а тут будет 5% и без интерфероновов - клинически значимый результат! А к нему ещё и возросший процент HBeAg-сероконверсии подтянут, да и при HBeAg-позитивном ВГВ процент угнетения ДНК ВГВ должен вырасти относительно монотерапии нюками. То есть можно предположить, что первые схемы "функционального излечения" ведут к регистрации по принципу "не догоню, так согреюсь": хоть часть конечных точек оценки эффективности достигнут - и то хлеб.

[Дима 31]

kargyraa, 5% это конечно вообще ни о чем!

[kargyraa]

kargyraa, 5% это конечно вообще ни о чем!

Впрочем, другая схема 48 недель REP-2139Mg + пэги + нюки в ходе II фазы КИ выдала 40%-ный результат по "функциональноему излечению". (Спустя полгода после окончания терапии HBsAg "-", ДНК "-".) При этом никто не мешает продлиться на столько, на сколько душе угодно. Но... это результаты HBeAg-негативных, а у HBeAg-позитивных результаты ожидаются значительно ниже, в схеме присутствуют пэги, к тому же есть обвинения в адрес разработчиков, что они набрали в КИ лиц с острым ВГВ. Короче, репликоровцев отправили повторно провести II фазу КИ, а те заодно решили перевести REP-2139Mg из внутривенной в подкожную форму.

[Дима 31]

kargyraa, Репликор уже давно что то тянут и тянут, такое чувство что реально ничего достойного в их разрабатываемых препаратов нет

[kargyraa]

kargyraa, Репликор уже давно что то тянут и тянут, такое чувство что реально ничего достойного в их разрабатываемых препаратов нет

Replicor, всё-таки, за эти годы оттестировал не одну версию своих "репок". На долю Replicor выпала неблагодарная ноша подтвердить в большом трёхлетнем исследовании, что полгода сероконверсии HBsAg после окончания терапии можно принять за устойчивый, долгосрочный результат. От тех, кто идут после Replicor, 3-летнего подтверждения устойчивости результата не требуют - хватает того самого УВО24. Кроме того, я уже отмечал, что при недостижении конечной точки оценки эффективности (функционального излечения) разработчики вовсю спекулируют суррогатными точками. Так, та же Replicor ввела "клиническую значимость" результата: устойчивые показатели ДНК<2000 МЕ/мл при нормальной АЛТ. Согласно рекомендациям AASLD/EASL при таких параметрах поддерживающая терапия нюками не показана, то бишь можно считать, что достигнута суррогатная "безмедикаментозная ремиссия". И вот такой результат получен на "репке" аж у 85%! Ну а если вместо 48 недель мучиться 72-96 недель, то эффективность ожидается ещё выше!
Но много ли будет желающих с HBeAg-негативной ВГВ-моноинфекцией принимать 1,5-2 года гепатотоксичную "репку" с пэгами только ради достижения относительных показаний AASLD/EASL к отмене терапии? В самой Replicor признают, что одно из слабых мест их схемы - пэги: они хотели бы заменить пэги на иммуностимуляторы нового поколения, но пока не на что. Replicor стал пионером разработки функционального излечения ВГВ, но это может и сгубить: сегодня нет достойных драг-кандидатов в комбинацию к "репке", а завтра драг-кандидатов может стать столько, что "репка" перестанет быть интересной.
Выше шансы на регистрацию функционального излечения у разработчиков самодостаточных, монобрендовых схем, не требующих кооперации с драг-кандидатами от конкурирующих групп. По сути, у Replicor - только один препарат, причём, по разным причинам, не самый привлекательный для бигфармы в качестве покупки. Если какому-то разработчику удастся заиметь в портфеле высокоэффективные компоненты по крайней мере двух инновационных классов, которые станут неким бешным "соф/велом", тот получит значительное преимущество.

[нострадамус2022]

Что Вы понимаете под большей сложностью структуры вируса гепатита С?

Извините, если не прав. Не давно смотрел лекцию профессора, так вот это его слова.
Я не стал проверять, доверился стажу 30-летнему.

[Alena1984]

Не знаю,относится ли данная новость к этой группе,но,в любом случае,информация полезная
https://nauka.vesti.ru/article/1185225

[An_74R74]

То, чего так нам не хватает. Просто интересный ролик
https://youtube.com/watch?v=xoz5c9EUC9E

[kriosan]

Быстрее бы уже эта технология в виде лекарств вышла в свет

[kargyraa]

Извините, если не прав. Не давно смотрел лекцию профессора, так вот это его слова.
Я не стал проверять, доверился стажу 30-летнему.

Профессор, скорее всего, имел ввиду, что у вируса гепатита С более высокое генетическое разнообразие, чем у вируса гепатита B. Проявляется это в том, что для получения более-менее действенной ВГВ-вакцины требуется всего лишь один натуральный или синтезированный вид белка HBsAg. Это обеспечивает 5-летнюю защиту порядка 75% независимо от того, на базе какого штамма ВГВ получен HBsAg. Если не брать во внимание, что ВГВ интегрируется в геном гепатоцита и прочих тканей, то для подавления репликации, особенно в случае наиболее часто обнаруживаемого у европеоидов HBeAg-негативного ВГВ, достаточно монотерапии одним из нюков: энтекавиром или производными тенофовира.
У ВГС - высочайшее генетическое разнообразие вплоть до того, что классический иммуноблот, содержащий в себе образцы белков генотипа 1а, может не среагировать на имеющиеся у ВГС-инфицированного антитела генотипа 3. Что уж говорить о вакцинах и монотерапии ингибиторами: монотерапия даже софосбувиром считается низкоэффективной, для подавления 90% штаммов нужна пангенотипичная двухингибиторная схема, для покрытия 99% штаммов - пангенотипичная трёхингибиторная схема последнего поколения, для успешной вакцинации - "коктейль" наиболее консервативных вирусных белков, да ещё, желательно, вносимых в организм человека вирус-векторами, дабы обеспечить их длительную циркуляцию.
Однако генетическое разнообразие не всегда равносильно сложности структуры, а сложность структуры не равносильна сложности лечения. Самые высокоорганизованные патогены - бактериальные инфекции - как правило, лечатся за короткий срок монотерапией антибиотиком широкого спектра действия. (Есть и исключения типа туберкулёзной палочки.) Вирусы устроены проще бактерий, однако, за исключением гепСа и гепЕ, излечению на сегодня не поддаются. Самый примитивный класс патогенов - прионы - вообще не содержит нуклеионовых кислот (ДНК или РНК) и по структуре прост как палка-копалка, но попробуй вылечись.

Не знаю,относится ли данная новость к этой группе,но,в любом случае,информация полезная
https://nauka.vesti.ru/article/1185225

По редким генетическим заболеваниям уже регистрируют первые генные препараты, поскольку эти генетические заболевания кодируются рецессивными генами: стоит незначительно увеличить число копий исправленного, доминантного гена (5-15% от нормы), как болезнь отступает.
По инфекционным заболеваниям ситуация другая: для стерильного избавления от интегрированных в геном человека вирусов нужно очистить геном человека от 99,999% фрагментов вирусного кода, что на нынешнем этапе развития генной инженерии нереально.

[Alena1984]

Сегодня читала,что из 600 000 ежегодно умирающих от последствий HbsAg 300 000 приходится на Китай,наверное,поэтому китайцы и копают в данном направлении впереди всей планеты.