Препараты разрабатываемые против ВГВ

[An_74R74]

По инфекционным заболеваниям ситуация другая: для стерильного избавления от интегрированных в геном человека вирусов нужно очистить геном человека от 99,999% фрагментов вирусного кода, что на нынешнем этапе развития генной инженерии нереально.

Проще убить эту клетку. Я думаю в скором будущем будут такие препараты избирательно убивающие клетки.

[kargyraa]

Проще убить эту клетку. Я думаю в скором будущем будут такие препараты избирательно убивающие клетки.

И много в человеческом организме "ненужных" клеток, которые можно безнаказанно "избирательно" убивать?
Вы уверены, что если убить все содержащие геном вируса гепатоциты, то от печени что-то останется? Тогда уж проще прокипятить всего человека - вирус гепатита B при кипячении в течение получаса погибает, а выживаемость человека Вас не интересует.

На самом деле, если Вас не пугает перспектива расстаться с родной печенью, то ВГВ уже сейчас лечится легко и просто: едете в Индию и платите местным хирургам за трансплантацию печени без показаний - пересадка печени совместно с ВГВ-иммуноглобулинами и нюками в >90% случаев приводит к излечению, поскольку ВГВ в таком случае не успевает интегрироваться в геном гепатоцитов донорской печени.
Смысл убивать гепатоциты родной печени, если конечный результат - та же трансплантация?

[An_74R74]

А вы уверены что зараженных гепатоцитов намного больше здоровых? А откуда такая информация? Естественно убивать не сразу, постепенно, регулировать дозой препарата. Интерфероны тоже грохают клетки и ничего.

[kargyraa]

Интерфероны тоже грохают клетки и ничего.

Вот именно что ничего. Функционального излечения ВГВ-моноинфекции за двухлетнюю интерферонотерапию достигает 5% прошедших весь курс. А проходят весь курс - процентов 10 от начавших.
CCR5-тропный ВИЧ-1 (50-70% штаммов ВИЧ-1) тоже излечим - пересадкой костного мозга от донора с гомозиготной мутацией CCR5∆32. Во всём мире есть два документально признанных случая излечения и до 100 неофициальных.
Вот только это всё представляет лишь научный интерес и не имеет никакого отношения к сколь-нибудь практически применимым методикам.

[kargyraa]

Низкая эффективность интерферонотерапии обусловлена в том числе тем, что интерфероны убивают далеко не все инфицированные гепатоциты. Но даже той доли убитых гепатоцитов и прочих человеческих клеток хватает, чтобы принимающий интерфероны человек испытал серьёзные, подчас необратимые побочки. Если бы интерфероны реально убивали все инфицированные гепатоциты, то человек умирал бы от печёночной недостаточности.

[An_74R74]

Низкая эффективность интерферонотерапии обусловлена в том числе тем, что интерфероны убивают далеко не все инфицированные гепатоциты. Но даже той доли убитых гепатоцитов и прочих человеческих клеток хватает, чтобы принимающий интерфероны человек испытал серьёзные, подчас необратимые побочки. Если бы интерфероны реально убивали все инфицированные гепатоциты, то человек умирал бы от печёночной недостаточности.

Я говорю совсем о другом. ДНК-взломанных вирусом клетках. Интерфероны их никак не обнаруживают, а грохают они клетки в которых есть активное размножение. И вообще куча побочек от них.

[kargyraa]

Я говорю совсем о другом. ДНК-взломанных вирусом клетках. Интерфероны их никак не обнаруживают, а грохают они клетки в которых есть активное размножение. И вообще куча побочек от них.

Откуда от интерферонов куча побочек? Оттуда, что они грохают клетки человека. Грохают нужные человеку клетки, поскольку ненужных клеток в организме человека нет, если не считать раковые клетки. Это явление называется цитотоксичностью. По тому же принципу убийства клеток работает химиотерапия онкологии. По тому же принципу для убийства инфицированных гепатитом Б гепатоцитов пытались применять онкопрепарат биринапант. Подход нацелить на вирус онкопрепараты не нов, вот только пациент умирает быстрее, чем сам вирус.
Интерфероны убивают только гепатоциты, в которых идёт активное размножение вируса (на самом деле попутно убивается щитовидка и многое другое), но уже это вызывает серьёзные побочки, однако Вам этого мало и хочется убить все ткани печени с интегрированным геномом ВГВ, чего бы это ни стоило!
В теме неоднократно размещались картинки с "пайплайнами" ВГВ-терапии: опустим их актуальность, просто оценим, среди каких классов препаратов больше всего драг-кандидатов. И выяснится, что из >30 драг-кандидатов всего лишь 3 специализируются на апоптозе (убийстве) клеток, причём 2 из этих 3 препаратов - ингибитор циклофилина и интерферон - ранее показывали низкую состоятельность концепции. Ну вот такие тупые разработчики, что не оценили по достоинству подход "лучшее средство от головной боли - топор".
90% разработок функционального излечения нацелены на сохранение целостности организма, а тут выходите Вы с тезисом, что потому излечения до сих пор и нет, что учёным не пришла в голову простая мысль убить вирус вместе с его носителем. Считаете, что эффективнее всего избавиться от вируса, уничтожив собственную печень, - добивайтесь трансплантации здорового донорского органа: эта методика давно существует и работает. А того, чего хотите Вы - типа уничтожить собственную печень, но так, чтобы этого на себе не почувствовать - не бывает.

[An_74R74]

Повторю еще раз свой вопрос. Откуда информация что большая часть это ДНК-взломанные, интегрированные вирусом гепатоциты? Ну откуда? Даже на нуках HBsAg за некоторое время снижается не значительно, что уж говорить о той технологии которая будет постепенно уничтожать эти клетки. Не разработали пока такой "топор" потому что сложно, по каким критериям вы можете обнаружить эти клетки? А если будет такой препарат, то совместно с нуками, дабы предотвратить новую интеграцию ДНК в клетки.

[MapaT]

kargyraa, Это не совсем цитотоксический препарат сам по себе, если сравнивать с цитотоксической химиотерапией рака. Интерферон - это прежде всего иммуномодулятор, запускающий сложный каскад реакций при связывании с рецепторами клеток всего организма: это продукция цитокинов и их генных продуктов, которые тормозят процесс синтеза вирусных (и не вирусных) белков, транскрипцию вирусного генома внутри клетки; так же действие обусловлено активацией Т-хелперов, ну и конечно повышением цитотоксичности CD8 T лимфоцитов для элиминирования инфицированных клеток. Однако ингибирование транскрипции cccDNA (наряду с "убийством клеток") является одним из основных противовирусных механизмов интерферона альфа - это единственный доступный препарат, который способен блокировать транскрипцию мРНК с cccDNA, при этом, нарушается рециркуляция ДНК HBV и происходит дестабилизация пула ковалентно замкнутой ДНК. Другое дело, что многие в вирусы способны прерывать сигнальные пути интерферона внутри клетки, этим в том числе и обусловлена его относительно низкая эффективность.

P.S Снижение уровня HBsAg на нуклеоз(т)идах можно объяснить следующим образом:

- Нарушение рециркуляции ДНК HBV. Мы знаем, что нуклеоз(т)иды ингибируют процесс обратной транскрипции РНК в ДНК, для последующей сборки и упаковки вирусной частицы. Таким образом, нуклеоз(т)иды, нарушая процесс превращения РНК в ДНК препятствуют рециркуляции этой самой ДНК в ядро клетки и превращение ее в cccDNA (проще говоря препятствуют образованию НОВЫХ копий cccDNA) - отсюда медленное снижение HBsAg. Здесь нужно отметить, что основным источником HBsAg для HBeAg негативных является не cccDNA, а интегрированные участки ДНК HBV.

- Снижение интенсивности репликации может влиять на уровень циркулирующего HBsAg, т.к число вирусных частиц (вирионов) будет снижаться из-за ингибирования обратной транскрипции.

В одном из исследований привели математическую модель, согласно которой, для "очистки" HBsAg на терапии NUCs в среднем потребуется не менее 50 лет

[kargyraa]

Это не цитотоксический препарат сам по себе, если сравнивать с цитотоксической химиотерапией.

Я не задаюсь целью уравнивать по цитотоксичности интерферонотерапию вирусных гепатитов и химиотерапию онкозаболеваний.
Цитотоксичность – это способность химических веществ (включая медикаменты, вирусы и антитела) повреждать клетки тканей. Цитотоксичность устанавливается в тестах in-vitro на определенных клетках-мишенях.
Интерферон-альфа (IFN-α) усиливает цитотоксичность у здоровых добровольцев и с хронической инфекцией гепатита С
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1905394/
Нам мало, что интерфероны активно повреждают клетки тканей - нам хочется убить всё?

это единственный доступный препарат, который способен блокировать транскрипцию мРНК с cccDNA, при этом, нарушается рециркуляция ДНК HBV и происходит дестабилизация пула ковалентно замкнутой ДНК

Во-первых, через апоптоз клеток. Во-вторых, пока единственный, а в теме обсуждаются новые методы лечения.

Другое дело, что многие в вирусы способны прерывать сигнальные пути интерферона внутри клетки, этим в том числе и обусловлена его относительно низкая эффективность.

В каких-то нечастых случаях интерферонотерапия позволяет достичь баланс между убийством части печени и достижением безмедикаментозной ремиссии. Но речь в теме идёт о перспективных разработках в области лечения ВГВ, позволяющих эффективно вгонять инфекцию в глубокую безмедикаметнозную ремиссию, не нанося непоправимый ущерб собственному организму, а принцип действия через апоптоз клеток к массово применимому не относится. Здесь же An_74R74 затронул тему стерильного излечения ВГВ через тотальный апоптоз инфицированных клеток печени, по какому поводу интересуется, какой процент гепатоцитов инфицированной печени содержит в своём геноме ДНК ВГВ.
Честно говоря, до сего дня мне не приходила в голову мысль искать инфу, останется ли хоть что-то от инфицированной печени после убийства всех гепатоцитов, чей геном содержит ДНК ВГВ. Быть может, Вы осветите данный вопрос?

То, что реализующие апоптоз инфицированных клеток интерфероны могут в редких случаях обеспечивать сероконверсию HBsAg не означает, что апоптоз инфицированных клеток - перспективный принцип действия для новых препаратов массового лечения ВГВ.

[An_74R74]

Другое дело, что многие в вирусы способны прерывать сигнальные пути интерферона внутри клетки, этим в том числе и обусловлена его относительно низкая эффективность.

А разве вирус существует в значительном количестве если принимают нуклеоз(т)иды ? По этой логике можно было вылечится применяя совместно нуклеоз(т)иды и интерфероны.

[Дима 31]

А уровень А точнее количество HbsAg как то влияет на процесс разрушения печени, образования фиброз А и цирроза и ГЦК? Или больше влияет уровень вируса в крови?

[MapaT]

Я не задаюсь целью уравнивать по цитотоксичности интерферонотерапию вирусных гепатитов и химиотерапию онкозаболеваний.

Я этого не говорил. Я лишь указал на то, что интерферон это в первую очередь иммуномодулятор, а НЕ цитотоксин и НЕ цитостатик.

Во-первых, через апоптоз клеток.

Нет, не через апоптоз, есть другие механизмы "разминирования". Кликните по тексту-ссылке, там все достаточно подробно описано.

Честно говоря, до сего дня мне не приходила в голову мысль искать инфу, останется ли хоть что-то от печени после убийства всех гепатоцитов, чей геном содержит ДНК ВГВ. Быть может, Вы осветите данный вопрос?

Честно говоря, не хочу Мне кажется, вполне достаточно достижения функционального контроля со стороны иммунитета.

То, что реализующие апоптоз инфицированных клеток интерфероны могут в редких случаях обеспечивать сероконверсию HBsAg не означает, что апоптоз инфицированных клеток - перспективный принцип действия для новых препаратов массового лечения ВГВ.

Если это мне адресовано, то ткните пальцем, где я такое утверждал. Это совсем не перспективный метод.

[An_74R74]

Что вы все убить, убить ))) Печень, поистине самый волшебный орган в нашем организме. Установлено, что даже при потере 75% своих клеток (в случае оперативного вмешательства), печень способна восстановится полностью, и уже через 2-4 месяца мы имеем полный её объём. А за всю жизнь печень полностью обновляет свои клетки несколько десятков раз. Написал же постепенное (возможно не один год) действие такого волшебного препарата. И это было бы куда менее болезней чем сама хронь на всю жизнь.

[kargyraa]

Что вы все убить, убить ))) Печень, поистине самый волшебный орган в нашем организме. Установлено, что даже при потере 75% своих клеток (в случае оперативного вмешательства), печень способна восстановится полностью, и уже через 2-4 месяца мы имеем полный её объём. А за всю жизнь печень полностью обновляет свои клетки несколько десятков раз. Написал же постепенное действие такого волшебного препарата.

Эффективные противовирусные агенты роняют нагрузку по всем ВГВ-маркёрам по экспоненте, то есть, и апоптоз будут вершить по экспоненте. Печень человека хоть и способна регенерировтаь, но не так быстро, как хвост ящерицы. Сильно подозреваю, что апоптоз инфицированных гепатоцитов будет происходить гораздо быстрее регенерации здоровых клеток. В общем, беспобочной такую терапию не назовёшь.
Если обернуться к опыту применения препаратов, реализующих принцип апоптоза, вспоминается нацеленный на гепатит С экспериментальный ингибитор циклофилина edp-494: при неплохой эффективности, особенно в отношении трудного генотипа 3, он давал побочки в виде конъюнктивита и снижения остроты зрения, что разработчики посчитали неприемлемым, свернув дальнейшие КИ. Апоптоз не получается сделать очень уж селективным: нацеливались убивать инфицированные гепСом гепатоциты, а попутно ударили по зрению.

Честно говоря, не хочу Мне кажется, вполне достаточно достижения функционального контроля со стороны иммунитета.

An_74R74, вот видите, не только я, но и MapaT сомневается, что от ВГВ-инфицированной печени останется хоть что-то, если убить все гепатоциты, чей геном содержит в себе интегрированную вирусную ДНК.