Препараты разрабатываемые против ВГВ

[An_74R74]

Реализуется тот самый рекламируемый Вами механизм убить гепатит B вместе с печенью и её владельцем.

Вот не надо всё переворачивать. Здесь 10 дней как вы сказали, а если изобретут такой препарат то это будет 1-5 лет приема. Все решает дозировка. Мы пошли по кругу.

[kargyraa]

Вот не надо всё переворачивать. Здесь 10 дней как вы сказали, а если изобретут такой препарат то это будет 1-5 лет приема.

Вы уверены, что искусственно запущенным процессом апоптоза можно управлять? Вон, экспериментальный РНК-препарат ARO-HBV за 3 месяца роняет HBsAg от 20 до 8000 раз. Разброс - 400-кратный! То же возможно и с индукторами апоптоза: у большинства гибель клеток будет типа управляемой, а у какого-то процента случится фульминантный гепатит. Я не уверен, что терминальная побочка входит в планы разработчиков функционального излечения, тем паче на фоне существующих безопасных нюков.
Да и нет планов растягивать курс излечения на 5 лет. Я вообще не знаю ни одного зарегистрированного метода конечного излечения чего бы то ни было столь длительным курсом.

[MapaT]

Как показывают исследования, гены вируса гепатита В интегрируются в геном клетки уже во время фазы острой инфекции. Рециркуляция ДНК и ошибки полимеразы - это вещи постоянные, в условиях инфекционного процесса, как и механизмы репарации клеточной ДНК (основной механизм интеграции HBV). Одно дело, что определенный пул клеток содержит в себе следовые количества вируса в виде интегрированных последовательностей ДНК, и другое - наличие в печеночных (и других) клетках самой эписомальной cccDNA. Дело всё в том, что Вы упрощаете то, что на самом деле является более сложным, а именно: исключаете иные внутриклеточные механизмы ингибирования транскрипции/ репликации/ трансляции, заменяя их на клеточное убийство. Да, лизис инфицированных клеток является одним из основных способов очистки инфекции, но не единственным. Иначе как объяснить реактивацию HBV после "излечения" и реверсию всех антигенов при селективном подавлении иммунитета препаратами ?

[An_74R74]

Ну если не будет этого препарата в организме, почему апоптоз должен идти дальше? Не понятно... Да и не изобретут его еще потому что клетки отличаются от здоровых всего каким-то куском ДНК.

[An_74R74]

иные внутриклеточные механизмы ингибирования транскрипции/ репликации/ трансляции, заменяя их на клеточное убийство.

А что трансляция белков в здоровой клетке сильно отличается от трансляции с ДНК вируса? Наверно только добавляется HBsAg и все Ну будем принимать еще какие нибудь ингибиторы транскрипции или т.п. ))) Только толку то излечения все равно не будет пока вирусная ДНК в клетке.

[kargyraa]

На всякий случай напоминаю, что борьбу с вирусом гепатита B сводит к убийству клеток An_74R74:

Проще убить эту клетку. Я думаю в скором будущем будут такие препараты избирательно убивающие клетки.

viewtopic.php?p=1617825#p1617825

Обращаю внимание на формулировку, что у самоизлечившихся на острой стадии ДНК ВГВ не успевает интегрироваться в геном гепатоцита.
В целом, на острой стадии интеграция ДНК ВГВ в гепатоциты в большинстве случаев не происходит, а наличие такой интеграции, как правило, ведёт к хронизации.

[MapaT]

А что трансляция белков в здоровой клетке сильно отличается от трансляции с ДНК вируса? Наверно только добавляется HBsAg и все

На сколько мне известно, если ген, в составе ДНК содержит открытую рамку считывания (необходимую для кодирования белка), то собственно происходит транскрипция мРНК и синтез белка. Но, т.к процесс интеграции носит случайный характер (при "починке" клеточной ДНК), а интегрируются преимущественно лишь отдельные гены, такие как Х - кодирующий HBxAg, S - кодирующий HBsAg, можно предположить, что данный процесс не лишен ошибок, которые могли бы быть не совместимы с транскрипцией: отсутствие открытой рамки считывания, наличие стоп-кодонов. К тому же, существуют механизмы, такие как метилирование ДНК, которое осуществляет модификацию молекулы без изменения самой нуклеотидной последовательности ДНК, что в свою очередь регулирует экспрессию генов, вирусных в том числе. И это не считая участия других механизмов иммунной природы, о которых мы с Вами не знаем. Мы с Вами ведь еще те генетики, верно ?


Published online 2015 Dec 30. doi: 10.1371/journal.pone.0146099
Genomic Methylation Inhibits Expression of Hepatitis B Virus Envelope Protein in Transgenic Mice: A Non-Infectious Mouse Model to Study Silencing of HBV Surface Antigen Genes
Franziska Graumann, Yuri Churin, et al.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4696744/

Потеря экспрессии поверхностного белка началась на уровне транскрипции и, по-видимому, регулировалась эпигенетически путем метилирования ДНК. Количество экспрессии HBs отрицательно коррелировало с метилированием ДНК HBV в геноме мыши.

Обращаю внимание на формулировку, что у самоизлечившихся на острой стадии ДНК ВГВ не успевает интегрироваться в геном гепатоцита.
В целом, на острой стадии интеграция ДНК ВГВ в гепатоциты в большинстве случаев не происходит, а наличие такой интеграции, как правило, ведёт к хронизации.

Ошибаетесь, она может происходить и на ранних стадиях инфекции. Другое дело, что интеграция, естественно, происходит в той же клетке, где и протекает инфекционный процесс с экспрессией антигенов, репликацией и т.д, а это потенциальная мишень для иммунного ответа.

[An_74R74]

Ну это просто идея и то не реализуемая на данный момент.

[kriosan]

Во-первых, у самоизлечившихся на острой стадии ДНК ВГВ не успевает интегрироваться в геном гепатоцита

Здрасьте, приехали))) За счёт чего тогда во время острого гепатита Б происходит репликация вируса???

[kriosan]

HBsAg может случиться

Главное условие сероконверсии антигена - его околонулевые значения. О сероконверсии вы и заговорили.

[kriosan]

Какие ещё такие противопоказания?

Я говорю, о возможности существования лекарства, хоть и с противопоказаниями и побочками.

Вы говорите о принципиальной невозможности излечения методом стимулирования апоптоза.

Все просто, где тут путаться.


Организм сложная штука, и он может "сканировать" в клетках ДНК на предмет инфицирования. Такие механизмы есть и они доказаны. По каким-то причинам они не работают у хроников.

Забейте в Гугле "цинковые пальцы". Может все дело в недостатке цинка в рационе?)

[kargyraa]

Ошибаетесь, она может происходить и на ранних стадиях инфекции.

Я не писал не может. Я писал, что в большинстве случаев не происходит.
Integration is not necessary for HBV replication and therefore has not routinely occurred in the natural history of HBV infection, which is quite different from the case of retroviruses 5. It was previously thought that HBV DNA integration occurred at the chronic stage of HBV infection. However, research has shown that HBV DNA integration occurs at various stages of infection. Murakami et al. used Alu-PCR to analyze liver samples of 19 patients and 12 patients with acute and chronic hepatitis B, respectively, and HBV DNA integration was identified in three patients with acute hepatitis B and in all patients with chronic hepatitis B... In addition, the number of HBV integrations increased from hepatitis B to HCCs
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6160693/
Для репликации вирусу гепатита B не нужна интеграция в геном гепатоцита. Как бы то ни было, в цитируемом исследовании интегрированная в гепатоциты ДНК ВГВ была обнаружена у всех 12 пациентов с ХВГВ, но лишь у 3 из 19 пациентов с ОВГВ. Вдобавок выяснилось, что кол-во интеграций возрастает с прогрессированием гепатита B, достигая максимума при ГЦК.

Здрасьте, приехали))) За счёт чего тогда во время острого гепатита Б происходит репликация вируса???

Хотя вирус гепатита B и стремится интегрироваться в геном гепатоцита, но из процитированной выше статьи следует, что для репликации вирусу нет необходимости в такой интеграции.
Тот же вирус гепатита С спокойно себе реплицируется не встраиваясь в геном гепатоцита.

Я говорю, о возможности существования лекарства, хоть и с противопоказаниями и побочками.

Вы говорите о принципиальной невозможности излечения методом стимулирования апоптоза.

Началось всё с того, что An_74R74 заявил, будто для излечения ВГВ проще всего убить клетку. Я возразил, что это не проще.
Я нигде не заявлял о принципиальной невозможности использовать для излечения ВГВ апоптоз. Более того, я и не мог бы заявить о принципиальной невозможности использовать для лечения убийство инфицированных клеток, поскольку мы уже видим, что можно полностью излечить ВГВ, под прикрытием иммуноглобулинов и нюков пересадив здоровую печень, и даже можно загасить CCR5-тропный ВИЧ-1, если пересадить костный мозг с гомозиготной мутацией CCR5∆32. Но, видя эти примеры реализации подобного подхода, я сомневаюсь в его перспективах и уж совершенно точно не считаю его "самым простым".
Разработчики лечения ВГВ тоже не разделяют вашего оптимизма по поводу апоптоза, поскольку в "пайплайне" драг-кандидатов, использующих апоптоз, раз два и обчёлся.

[MapaT]

Я писал, что в большинстве случаев не происходит.

Точнее было бы сказать: по всей вероятности, происходит, но в условиях адекватного иммунного ответа (при ОГВ) клиническая значимость такого явления низка, либо отсутствует.

Для репликации вирусу гепатита B не нужна интеграция в геном гепатоцита.

С точки зрения репликации HBV, интеграция - это безусловно тупик. Но при этом, вероятнее всего, создаются условия для устойчивой персистенции инфекции:

Viruses. 2017 Apr; 9(4): 75.
HBV DNA Integration: Molecular Mechanisms and Clinical Implications
Thomas Tu, et al
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5408681/

Особое значение имеют потенциальные клинические последствия этих интегрированных форм (например, экспрессия HBx как фактора, преодолевающего сайленсинг экспрессии cccDNA или HBsAg как возможного модулятора адаптивной иммунной системы). Белок HBx контролирует транскрипцию из cccDNA HBV, вызывая убиквитинирование комплекса супрессии..

[kriosan]

Блин, хоть кто-нибудь ответьте, КАК вирус может создавать свои копии БЕЗ интеграции в ДНК?

[MapaT]

Блин, хоть кто-нибудь ответьте, КАК вирус может создавать свои копии БЕЗ интеграции в ДНК?

Эти два процесса практически не пересекаются между собой. См. жизненный цикл вируса гепатита В.