ПВТ HBV+HDV

[Yugo69]

Но оптимизма на текущий момент что-то не очень много..

отсыпать? у меня есть в закромах...

[Геннадий82]

ну у тебя 2 мишени) Если убьешь HBsAg, Д сам сдохнет.

[MapaT]

Интересная работа, как мне показалось))

Введение

Существует мало информации о ранней кинетике вируса дельта гепатита (HDV) и поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) во время терапии интерфероном-α. Здесь была разработана и смоделирована математическая модель кинетических данных HDV и HBsAg у 10 пациентов в течение первых 28 недель терапии пегилированным интерфероном-α2a (peg-IFN). Три пациента достигли полного вирусологического ответа (CVR), характеризуемого как неопределяемая HDV РНК через 6 месяцев после прекращения лечения с потерей HBsAg / или сероконверсией в Anti-HBs. После начала терапии наблюдалась средняя задержка в 9 дней (интерквартильный интервал IQR: [5; 15]) без значительных изменений уровня HDV РНК. После этого HDV РНК уменьшалась двухфазным образом, быстрая первая фаза, продолжавшаяся в течении 25 дней (IQR: [23; 58]), сменялась в дальнейшем более медленной/ или плато во второй фазе. Модель прогнозирует, что основным эффектом peg-IFN является снижение производства и высвобождения HDV с медианной эффективностью 96% (IQR: [93; 99,8]). Средний период полувыведения медикамента из сыворотки (t1 / 2) оценивался в 2,9 дня (IQR: [1,5; 5,3. Ни один из пациентов, которые попали в плато (по снижению HDV) во 2-й фазе не достигли полного вирусологического ответа. Кинетика снижения HBsAg была параллельна снижению HDV во второй фазе, которая коррелировала с HBsAg- инфицированными клетками, являющимися основным источником продуцирования HDV, с медианой t1 / 2 из 135 дней (IQR: [20-460].


Выводы

Результаты моделирования дают представление о динамике HDV, соотношении уровней сывороточного HBsAg и инфицированных HBV клеток, способа действия IFN и его эффективности. Оценка того, как вторая фаза кинематики HDV и HBsAg ассоциировалась с неспособностью достичь полного вирусологического ответа, что является основой для разработки ранних предикторов ответа и возможной остановки лечения ИФН у пациентов с HDV-инфекцией.


Интро

Вирус гепатита D (HDV) представляет собой одноцепочечный кольцевой РНК-геном, который был идентифицирован в 1980 году как инфекционный агент, вызывающий гепатит у людей, инфицированных вирусом гепатита B (HBV) (1). Инфекция HDV является самой тяжелой формой хронического вирусного гепатита у людей, с ускоренным течением заболевания печени по сравнению с хронической моноинфекцией с HBV (5). По оценкам, 15-20 миллионов человек во всем мире хронически инфицированы HDV, т. Е. Около 5% от общей популяции инфицированных HBV (6). Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) инкапсифицирует РНК HDV, образуя вирусную оболочку (7). Таким образом, HDV является дефектным вирусом, который зависит от белка оболочки HBV, чтобы ввести геном в гепатоциты и собрать новые частицы HDV. Было описано как минимум 8 различных генотипов HDV (8), причем генотип 1 является наиболее распространенным во многих регионах мира.

Лечение инфекции HDV, как известно, является сложной задачей. Терапия на основе интерферона может обеспечить отрицательность РНК HDV примерно у 25% пациентов (9-12). Однако более надежную конечную точку в виде отрицательной РНК HDV вместе с потерей HBsAg, что эквивалентно эрадикации HDV, еще труднее достичь. Монотерапия аналогами нуклеотидов /нуклеозидов, такими как адефовир, ламивудин или рибавирин, не эффективны в лечении HDV, так же не было показано, что они значительно не улучшают показатели полного вирусологического ответа (CVR) в сочетании с (peg) -IFN по сравнению с (peg) -IFN (10, 12, 13).

Математическое моделирование кинетики вирусов нацелено на то, чтобы понять и количественно определить биологические механизмы, которые влияют на изменения вирусной нагрузки и связанных с ними биомаркеров, которые происходят во время терапии. Математическое моделирование дало возможность оценки основных параметров вируса и факторов хозяина при вирусных инфекциях, включая ВИЧ (14-16), HBV (17-19) и HCV (20), что также дает ценное представление о способах действия противовирусных агентов. Для HCV, который, как HDV, представляет собой одноцепочечный РНК-вирус, который вызывает хроническую инфекцию и может быть ликвидирован путем лечения, вирусные кинетические параметры показали высокую прогностическую способность к исходу лечения и могут использоваться для индивидуализации продолжительности лечения (21-24).

Здесь мы проанализировали данные клинического исследования, в котором пациенты с хроническим HBV и HDV лечились до 260 недель с помощью peg-IFN. Частыезаборы образцов крови проводились в первые 28 недель после начала peg-IFN, что позволило точно определить раннюю динамику РНК HDV сывороточных и HBsAg у пациентов, получавших лечение. Для оценки основных параметров динамики HDV и HBsAg была разработана двойная модель для HDV и HBsAg, включая эффективность пега-IFN в блокировании производства HDV и / или высвобождении из инфицированных клеток, период полувыведения HDV в сыворотке крови и период полураспада инфицированных клеток HBV.


Результаты

Базовые характеристики пациентов

Большинство пациентов были мужчинами (10/12), не испаноязычными (11/12), возраст между 40 и 60 годами (9/12) и имели отрицательный HBeAg (9/12) У всех пациентов были обнаруженны высокие уровни исходной РНК HDV со средним значением 6,7 ± 1,1 log10 GE / mL. Средний базовый уровень ALT составлял 148 ± 134 U / L с 5 пациентами, имеющими уровни превышающие верхний предел нормы в 3 и более раз. Средний базовый уровень HBsAg составлял 3,8 ± 0,6 log10IU / мл. ДНК HBV составляла <5 log10 МЕ / мл у всех пациентов и ниже лимита детекции у 6 пациентов.



Результат лечения

Лечение проводили в течении 142 ± 105 недель, медиана 111 [диапазон 6-260] . Три пациента достигли полного вирусологического ответа : у двух пациентов был быстрый вирусологический и биохимический ответ и лечились они менее года (41 и 32 недели, соответственно), в то время как у одного пациента (пациент 5) необнаруживаемый HDV был достигнут после 3,5 лет лечения (!!!) с общей продолжительностью лечения 4,5 года. Пациент №. 6 достигла необнаруживаемой РНК HDV на 20 неделе, но через 4 недели испытала вирусологический прорыв; Пациент №. 8 достиг отрицательного результата HDV после 4 лет лечения без потери HBsAg. Более подробную информацию о результатах лечения можно найти в (25).


Ранняя оценка ДНК HBV и биохимический ответ на лечение

Все 6 пациентов, имеющие базовый АЛТ более чем в три раза превышающий ВГН, нормализовали АЛТ к 8 неделе Из 12 пациентов на исходном уровне у 6 HBV-ДНК была ниже предела количественного определения, 4 имели HBV-ДНК <1 × 103 МЕ / мл и только 2 имели HBV-ДНК> 1 × 10^3 МЕ / мл. Один пациент стал не поддающимся количественной оценке через 24 часа после начала терапии ИФН и оставался таким на протяжении всего исследования, в то время как еще одному пациенту с HBV-ДНК> 1E4 (Pt13) потребовалось назначение на тенофовира одновременно с ИФН


Ранняя кинетика РНК HDV

У десяти пациентов, у которых можно было охарактеризовать кинетику HDV наблюдалась задержка в несколько дней до того, как нагрузка РНК HDV значительно снизилась по сравнению с исходными уровнями. РНК HDV уменьшалась двухфазным образом с начальным быстрым вирусным снижением, за которым следует более медленная вторая фаза вирусного снижения

Кинетика HBsAg

У вышеупомянутых десяти пациентов сывороточная кинетика HBsAg была монофазной (то есть линейной) в течение первых 28 недель лечения. В семи случаях (пациенты 4, 5, 8, 9, 11, 12 и 13) наклон был чрезвычайно медленным или плоским, то есть HBsAg оставался примерно на базовом уровне (рис.1 )У трех оставшихся пациентов (ответчиков) значительное раннее снижение HBsAg наблюдалось после задержки в несколько дней после начала лечения (пациенты 1, 2 и 6). У всех 10 пациентов кинетика HBsAg параллельна HDV во 2 фазе. (рис.1).



Значительная связь между смертью / потерей клеток, продуцирующих HDV, и снижением HBsAg в сыворотке крови.

Связь между кинетикой HBsAg и HDV во второй фазе оценивалась путем подбора HDV и HBsAg к двухфазным и монофазным моделям, соответственно (Sq и S4 соответственно). Оцененный наклон снижения HBsAg, η, был значительно связан со скоростью снижения РНК HDV во второй фазе, λ2 (P = 0,0002; на рис. S1).



Моделирование значений кинетических параметров HDV и HBsAg

Связь между η и λ2 показывает, что уменьшение как HBsAg, так и HDV (во второй фазе кинекции HDV) связано с постепенным снижением числа продуцирующих HDV клеток (или клеток, инфицированных HBV).



Оценка кинетических параметров HDV и HBsAg

Медианная фармакологическая задержка t0, после начала введения ИФН, равная 8,5 дням (с межквартильным диапазоном, IQR: [5-15 дней]) была оценена до того, как peg-IFN привел к заметному снижению уровня РНК HDV. Первое быстрое снижение РНК HDV, λ1, со средним показателем, равным 0,73 log / mL / week (IQR: 0,4; 1,4), и со средней продолжительностью tr = 25,2 дня (IQR: 22-57 ) оценивали (уравнение S2). Медианная эффективность peg-IFN в блокировании репродукции HDV и / или высвобождении оценивалась в 96,2% (IQR: 93-99,8). Кроме того, средняя скорость клиренса HDV, была равна 0,24 d-1 (IQR: 0,1-0,5), что приводит к периоду полувыведения вируса, t1 / 2, ln (2) / за 0,24 ± 2,9 дня (IQR: 1,5-5,3), с очисткой и предварительной обработки около 1010 вирионов в день.

Долгосрочный спад HBsAg, λ2, был скромным со средним значением 0,015 log / mL / в неделю (IQR: 0,0050-0,098). Это снижение было вызвано постепенным снижением инфицированных клеток, которые теряются со скоростью 0,0051 d-1 и большой вариабельностью между пациентами (IQR: 0,0015-0,035). Это означает, что средний период жизни HBV-инфицированных клеток составляет около 135 дней (IQR: 20-460).



Ранняя кинетика и исход лечения

Мы исследовали, была ли ранняя кинетика HDV и HBsAg предиктором результата лечения. Пять пациентов (1, 2, 5, 6 и , которые достигли отрицательности HDV, значительно (p = 0,008) быстрее испытывали снижение HBsAg, λ2, по сравнению с остальными пациентами, которые не достигли отрицательности HDV (медиана 0,102 против 0,003 log / Мл / неделю, соответственно). Среди трех пациентов, у которых было λ2> 0,1 log / mL / week, два достигли полного вирусологического ответа после менее чем года лечения (пациенты 1 и 2). Эта быстрая вторая фаза вирусного снижения в основном объясняется высокой скоростью клиренса инфицированных клеток, а не высокой антивирусной эффективностью. Интересно, что у трех пациентов (пациентов 8, 9 и 12) эффективность блокирования вирусной репродукции была выше 99%.

(Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4245461/ )

[MapaT]

Исходя из этой статьи, пациенты достигшие полного вирусологического ответа раньше 48 недель имели снижение сывороточных HBsAg в первые месяцы лечения IFN, где во всех случаях динамика HDV РНК коррелировала с динамикой HBsAg. Так же можно сделать вывод о том, что значительное снижение HDV РНК происходит в первые 1-2 месяца (-2,8 log в среднем), затем наступает более медленная фаза (или плато). + описан некий механизм блокирования репродукции HDV во время терапии IFN. Ну и конечно еще надо учитывать, что это не большое исследование на маленькой выборке пациентов.

У всех пациентов очевидная корреляция по динамике между 2 этими показателями, что вызывает еще больше вопросов касательно моего случая..





P.S Я кажется наконец начал понимать. РНК HDV в сыворотке крови в принципе больше, чем самих частиц HBsAg потому что:

Оболочка HDV содержит липиды и может состоять из гликопротеинов HBV трёх видов: малых (S-HBsAg), средних (M-HBsAg), и крупных (L-HBsAg). У обоих вирусов эти белки служат для проникновения в гепатоциты [9]. Кроме полноценных вирусных частиц, заражённые HDV клетки образуют в большом избытке субвирусные частицы (SVP), которые представлены сферами диаметром 25 нм и филаментами диаметром 22 нм.

hdv-micro.jpg (55.08 КБ) 507 просмотров

(Fields Virology — Sixth edition / Editors-in-chief David M. Knipe, Peter M. Howley. )



Все что я тут понаписал, конечно, не имеет никакой практической пользы, но мне было важно разобраться

[Yugo69]

MapaT
что значит никакой практической пользы? сам разобрался, еще и другим помогаешь

[MapaT]

Yugo69

Ну а кому еще интересно ковырятся в этом ?)) Тем более, что на лечение это никак не влияет))




Было не просто найти, но я скачал книжку - Fields Virology — Sixth edition

Там целый раздел, посвященный HDV (как обычно, все на англ ):

Как указано на рисунке снизу, сыворотка инфицированных HBV индивидуумов содержит инфекционный ДНК-содержащий HBV, а также пустые субвирусные частицы, сферы диаметром 25 нм и нити диаметром 22 нм. Сыворотка индивидуума, инфицированного вирусом гепатита D (HDV), также содержит инфекционные и неинфекционные агенты HDV. Хотя дельта-антиген (подкрашено зеленым) с геномной РНК HDV и могут быть собраны с использованием только белка HBsAg-S, частицы не являются инфекционными (не могут прикреплятся к гепатоцитам), потому что HDV, как и HBV, требует, чтобы pre-S1-домен был заразным.

Хотя геномная РНК HDV и несколько копий HDAg присутствуют в вирионах HBsAg, нет никаких доказательств организации РНК в специфическую нуклеокапсидную структуру покрытую именно белковой оболочкой. Напротив, РНК может быть обернута вокруг мультимеров HDAg

[Yugo69]

MapaT
ты зря, читают тебя многие, на лечение может и не влияет- на понимание влияет, и соответственно, на психологическом настрое может сказываться...

[user1108]

тоже прочел, мало чего понял, но подпишусь...

[Alekc22]

MapaT
Марат, интересный вы человек!!!!
Очень приятно и доставляет большое удовольствие вас читать.
Спасибо вам, что вы так грамотно и профессионально всех консультируете!!!!
Удачи вам и здоровья!!!!!
Хорошо, что есть такие люди, как вы!!

[MapaT]

MapaT
Марат, интересный вы человек!!!!
Очень приятно и доставляет большое удовольствие вас читать.
Спасибо вам, что вы так грамотно и профессионально всех консультируете!!!!
Удачи вам и здоровья!!!!!
Хорошо, что есть такие люди, как вы!!

Спасибо конечно.
Но я не консультирую !! Оставляю это дело врачам) У меня нет мед. образования, да даже знания как таковые ограничены, соответственно и я ошибаюсь в чем то..

[Лёка-Лёкочка]

MapaT
Не похвальбы Вам ради, но то тем не менее... что знаете и рассказываете, необходимо форумчанам. Я хоть и не по B, но тоже читаю вас

[Костян40]

MapaT
Не похвальбы Вам ради, но то тем не менее... что знаете и рассказываете, необходимо форумчанам. Я хоть и не по B, но тоже читаю вас

Марат респект, оч поучительно!!!!

[MapaT]

21 неделя. С врачом договаривались не сдавать до 24, но до 4 сентября ещё много времени, решил посмотреть, для себя. В приеципе, все спокойно более менее.

[MapaT]

ИСПРАВИЛ ПОСТ, т.к мной была не правильна понята статья


Цитопатогенность HDV на клеточных моделях in vitro (клеточная культура в пробирке):

Что касается потенциального механизма цитотоксичности HDV, то сообщалось, что клетки, экспрессирующие белки HDV, индуцируют множество модифицированных клеточных сигналов, что проявляется усиленной продукцией "ROS", что в свою очередь приводит к окислительному процессу и активации еще нескольких факторов транскрипции, таких как STAT-3 или NF-κB [ 66] или усиленной активации сигнала TGF-β (фактора роста-бета) [67]. Эти HDV-опосредованные клеточные модификации могут способствовать возникновению нескольких болезней, так или иначе связанных с инфекцией HDV, например фиброз печени или повреждение/деградация клеток. Более того, HDV может влиять на путь трансдукции сигнала JAK-STAT в ответ на IFN-α, нарушая фосфорилирование как STAT1, так и STAT2 и приводя к неэффективной экспрессии гена IFN-α [68], что может объяснить
низкую эффективность терапии на основе PEG-IFN.

Основываясь на исследованиях, проведенных in-vitro, можно было бы сделать вывод о том, что репликация HDV обладает прямым цитопатическим действием.. Но на моделях животных эта теория не получила подтверждения. Однако, имеются и другие данные, свидетельствующие о том, что сверхэкспрессия дельта-антигена (HDAg) в печени существенно замедляет регенерацию печени, в условиях продолжения патологических процессов:

«Репликация HDV, по-видимому, не является цитотоксичной. Однако, при делении клеток в условиях репликации HDV была выявлена связь с более высоким недостатком роста, что достоверно отличает их от клеток, в которых снижена экспрессия HDV. Данный эффект, по видимому, не вызовет гепатит in vivo, но может способствовать нарушению регенерации печени в условиях продолжающейся гепатоцеллюлярной травмы.»
( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11264349/ )

Патогенность HDV, характеризуемая быстрой трансформацией в цирроз была так же связана и с повышенным образованием CD4 + цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных против дельта-антигенов (которые в избытке присутствуют в печени во время репликации). Что приводит к более серьезным повреждениям:

«Самые высокие частоты CD4 + цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) были обнаружены у пациентов с дельта-гепатитом (P = 0,04 против HBV и HCV-пациентов), а наличие CD4 + CTL ассоциировалось с повышенными уровнями аспартатаминотрансферазы (P = 0,01) и снижением тромбоцитов (P = 0,03). »

( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16901280 )



Так же возможно развитие резистентности к Интерферону:

В клетках гепатомы человека, трансфицированных HDV, нарушается индуцированная IFN-альфа-внутриклеточная передача сигналов. HDV подрывает действие IFN-альфа, блокируя активацию Tyk2, тем самым приводя к избирательному ухудшению активации и транслокации в ядро ​​STAT1 и STAT2. Вмешательство HDV в механизм межклеточного сигнализирования IFN-альфа может представлять собой важный механизм устойчивости вируса к лечению.

Источники:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4384072/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19085955/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22967106/




+ В продолжение темы: viewtopic.php?f=33&t=21448&start=75#p1378011

Из исследований электронной микроскопии и фильтрации исследовано, что инфекционные частицы HDV являются сферическими и имеют диаметр не более 38 нм. Однако такие
Исследования не столь очевидны, как для HBV. Во-первых, они не показывают, какие частицы действительно содержат РНК. Во-вторых, они не различают, какая из РНК-содержащих частиц является заразной. Понятно, что для инфицирования HDV и HBV необходимы те же самые белковые домены HBV (L-HBsAg). Так же был продемонстрирован внутренний рибонуклеопротеидный комплекс HDV РНК и дельта-белков, но фактическая структура еще не определена.

(Desk Encyclopedia of Human and Medical Virology 2010 by Brian W.J. Mahy and Marc H.V. van Regenmorte )

[MapaT]

23 укол. Чувство тревоги не покидает.. Связываю с печенью каждые, даже не значительные побочные эффекты. Особенно напрягают кровотечения, которые периодически появляются. Видимо, из-за невысокого ПТИ.

Табличка с анализами. Вымахала до огромных размеров Приходится мониторить из-за низких АЧН.

censored