Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

[rodon]

http://sci-hub.bz/10.1111/apt.13734
Aliment Pharmacol Ther. 2016 Sep;44(6):620-8. doi: 10.1111/apt.13734. Epub 2016 Jul 22.
HBsAg kinetics in chronic hepatitis D during interferon therapy: on-treatment prediction of response.

На английском,
в общем проводилось длительное (5 лет после ПВТ) наблюдение за 62 больными дельтой, прошедших ПВТ пег-интерфероном,
в результате анализируют 3 группы - ответившие (исчезновение HBsAg), с частичным ответом (РНК HDV -, HBsAg+), и неответившие (РНК HDV+).

У всех 14 ответивших через 6 месяцев теры HBsAg <1000 ME/мл, но РНК HDV не определялась у 12 из 14 пациентов.
[img]http://img1.uploadhouse.com/fileuploads/22761/227616514cd161ff2b940a7795dbadc76d0d9cfd.jpg[/img]

У 12 частично ответивших через 6 месяцев теры HBsAg снизилась у большинства, но у 7 из 12 была > 1000 ME.
По окончанию наблюдения , HBsAg выше 1000 ME/мл (диапазон 3941–13 395 ME/мл) остались у 4 пациентов,
у 8 пациентов HBsAg находится между 20 и 158 ME/мл.
[img]http://img9.uploadhouse.com/fileuploads/22761/227616694b32bb80772bc7fe616627711ea3a61b.jpg[/img]

Графики не ответивших пациентов (36 человек)
[img]http://img3.uploadhouse.com/fileuploads/22761/227616731a06982bc867d5733f22192145b70720.jpg[/img]

Предикторы вирусологического ответа
Уровень HBsAg менее 1000 МЕ / мл через 6 месяцев теры был значительно выше в группе ответивших и частично ответивших (59%) по сравнению с неответившими (10%), Р <0,001.
Точно так же 76% ответивших и частично ответивших через 6 месяцев теры имели РНК HDV ≤10 000 МЕ / мл по сравнению с 26% неответившими, P=0.003.

Далее они там как-то сравнивали группы ответивших и частично ответивших по сравнению с не ответившими и пришли к выводам (с некоторой чувствительностью и специфичностью), что в случае не получения через 6 месяцев ПВТ следующих критериев, пациент скорее всего попадает в группу неответивших

1) минимальное снижение HBsAg через 6 месяцев ПВТ к исходному уровню должно составлять 0,105 десятичного логарифма

2) минимальное РНК HDV через 6 месяцев ПВТ к исходному уровню должно составлять 1,610 десятичного логарифма.

Таким образом, как я понял один из выводов статьи - в предудущих исследованиях в качестве предиктора ответа рекомендовался уровень РНК HDV через 24 недели (обнаружено/не обнаружено). В этом исследовании пришли к выводу, что

на УВО в результате ПВТ можно рассчитывать только, если уровень HBsAg через 6 месяцев ПВТ снизится как минимум на 0,105 десятичного логарифма по сравнению с базовым. Ни один пациент с более низким снижением HBsAg не достиг УВО. . По мнению авторов этот параметр теперь можно рассматривать в качестве критерия для прерывания терапии с целью избежать ненужного и дорогостоящего избыточного лечения.

Там еще много всяких интересных рассуждений, цифр и графиков.

И в конце статьи есть еще такая мысль:
Очевидно, что хотелось бы добиться исчезновения HBsAg, и вопрос в том, есть ли смысл в повторном лечении этих пациентов, чтобы подтолкнуть к ликвидации остающегося HBsAg.
Эффективность длительной терапии является спорным; несколько анекдотических или неконтролируемые исследований сообщили о ликвидации HDV-HBV, в то время как контролируемые клинические испытания не показали никакой пользы продлении терапии на 2 года или 1 год.

Однако, ни один пациент при выборе длительной терапии не был рассмотрен или выбран на основе остаточного HBsAg после исчезновения HDV-РНК. Поэтому, представляется разумным попытаться перелечивать или проводить больше первичного лечения у пациентов, у которых исчезла РНК HDV, но остался положительный HBsAg, в частности, тех, у кого низкий титр этого антигена в сыворотке крови.
Для принятии клинических решений, эта гипотеза должна быть проверена в будущих исследованиях в сравнении с контрольной группой.

[rodon]

http://sci-hub.bz/10.1016/j.jhep.2016.06.014
J Hepatol. 2016 Sep;65(3):465-6. doi: 10.1016/j.jhep.2016.06.014.
Myrcludex B, a novel therapy for chronic hepatitis D?
Rizzetto M, Niro GA.

Интересные размышления Rizzetto (того, который открыл дельту) о мирклюдексе в лечении дельты.
В моем очень вольном изложении. ))

Он пишет о том вирус гепатита дельта слишком мал, чтобы бы обычная противовирусные средства были эффективны в борьбе с ним.
Treatment efforts directed at inhibiting the replication of the hepatitis D virus (HDV) are not efficacious due to the minimalist
nature of this infectious agent, which is too small to code for the proteins necessary for virus-directed synthesis; its replication relies entirely on cellular RNA polymerases redirected to duplicate the viral RNA.
{Я так понимаю что-то типа бараклюда / виреада для дельты ждать не стоит.}

Поскольку HDV не уязвим для обычных противовирусных средств, но тем не менее, зависит от покрытия HBsAg, представленной вирусом гепатита В (HBV) для сборки вириона, внимание было переключено к HBsAg в качестве терапевтической мишени для прерывания жизненного цикла HDV.

Ожидалось, что использование Микрлюдекса будет блокировать взаимодействие поверхностного антигена HBV (HBsAg) и мембраны гепатоцита, не позволяя виреонам проникать в гепатоциты.
Основано это на механизме NTCP
The susceptibility of the human liver to the HBsAg depends on the specific binding of the myristolated domain to the sodium taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP); targeting the NTCP with the synthetic homologous peptide competes for the binding with the natural HBsAg, and results in the restriction of virion uptake in the cell.
При этом должно быть блокировано проникновение вируса, но не мешать транспорту желчных кислот. Это достигается концентрацией препарата.

Были сообщены промежуточные результаты исследований Ib / IIa при лечении дельты мирклюдексом (Myrc) с целью доказательства блокирующей концепции - блокирование проникновения вируса HDV в гепатоцит с помощью поверностного антигена HBsAg должно было предотвратить заражение неинфецированных гепатоцитов HDV и в конечном счете привести к искоренению вируса.

7 пациентов получили Myrc в монотерапии;
еще 7 пациенты получали Myrc в дозе 2 мг и ПЕГ-ИНФ в день подкожно в течение 24 недель.
На 24-й неделе результаты в этих двух Myrc-группы были сопоставлены с результатами от
7 пациентов, получавших ПЕГ-ИНФ монотерапию.

У больных в группе с монотерапией Myrc после ее завершения (24-недели) продолжили терапию одним ПЕГ-ИНФ в течение 48 недель .
Остальные две группы продолжили лечение ПЕГ-ИНФ в течение дополнительных 24 недель.
Так что все три группы получили 48 недель лечения ПЕГ-ИНФ.

Было последовательным и равномерным снижение РНК HDV в крови в каждой группе,
но не было влияние на HBsAg в крови, который остался неизменным в обеих группах Myrc.

Эти результаты парадоксальны. Авторы намеревались уменьшить распространение HDV как вторичный эффект блока HBsAg; вместо этого, титр этого антигена не изменился. Таким образом, основная цель исследования не была достигнута, и предлагаемая концепция не была доказана.

Неожиданно было обнаружено, однако, Myrc в одиночку, без очевидного взаимодействия с HBsAg, привел к снижению РНК HDV, по крайней мере на один логарифм у всех пролеченных больных и исчезновению вируса у двух пациентов.
Это также привело к нормализации АЛТ у шести пациентов, предполагая, что противовирусный ответ был подкреплен
благоприятным клиническим эффектом.

Механизм, с помощью которого Myrc может непосредственно ингибировать экспрессию HDV-РНК озадачивает. На основе экспериментальных данных, авторы утверждают, что Myrc может непосредственно снижать число инфицированных клеток. {the authors argue that Myrc could have directly reduced the number of infected cells.}

В настоящее время, однако, это объяснение остается спекулятивным. Независимо от репрессивного механизма
Myrc на HDV, вопрос заключается в том, может ли этот препарат обеспечить альтернативный вариант в терапии хронического гепатита дельты.

Интересно, что пять пациентов получавших Myrc вместе с ПЕГ-ИНФ, HDV-РНК исчезла к 24-й неделе;
учитывая этот активный противовирусный эффект можно предложить синергетический эффект Myrc с ПЕГ-ИНФ.

Увеличение дозы и сроков терапии могут привести к более глубокому подавлению HDV-РНК.

Были исследованы на добровольцах и доказаны как безопасные в пять и десять раз более высокие дозы Myrc, по сравнению с дозой 2 мг.
Тем не менее, у больных хроническим HDV, Myrc терапия была связана
с отчетливым повышением желчных кислот, конъюгированных с таурином и глицин, а также с развитием гомологичных антител в большинстве. Эти эффекты были зарегистрированы без осложнений, но необходимы дополнительные исследования, если сроки терапии должна быть увеличены.
{However, in CHD patients, Myrc therapy was associated with a distinct elevation of the bile acids conjugated with taurine
and glycine, as well as with the development of homologous antibodies in the majority. These effects were reported as uneventful but need to be further explored if therapy is to be increased}

Критический вопрос - достижение исчезновения HDV-РНК с Myrc будет иметь долгосрочное клиническое значение при отсутствии от воздействия на HBsAg?

Некоторые исследования показывают, что снижение уровня сывороточного HBsAg требуется для достижения
устойчивый ответа HDV. Базовый уровень HBsAg был ниже в группе ответивших, чем в группе неответивших на терапию [9], и снижение HBsAg через 6 месяцев терапии является полезным прогностическим фактором исчезновения
HDV [10]. В недавнем исследовании, ни один пациент не достиг УВО, если в сыворотке крови HBsAg не снизилась по крайней мере 0,105 логарифма от исходного уровня [11]. С другой стороны, сохранение неизмененной HBsAg предвещает риск реактивации гепатита D [12,13].

HDV в условиях HBsAg отличается высокой инфекционностью; был эксперимент с заражением шимпанзе сывороткой с HDV/HBV, имеющих в крови положительный HBsAg, при разбавлении этой сыворотки в соотношении 10 в минус 11 степени.
{HDV in the HBsAg setting is highly infectious; it has been ransmitted to chimpanzees carrying the HBsAg by infectious
serum diluted 10-11}
{Из другой статьи - The very high infectivity of the HDV in the HBsAg background was demonstrated in chimpanzees:
sufficient HDV was contained in 10-11 dilutions of a serum containing HBV/HDV to transmit HDV in an animal carrying the HBsAg.}
{Подробнее об этом эксперименте http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3794405 }

Текущие реактивы для определения HDV-РНК имеют порог чувствительности 10 копий / мл , и, следовательно, отрицательный тест не исключает наличие остаточного HDV, который может вызвать повторное заболевание при сохраняющемся HBsAg.

Хотя отсутствие влияния на HBsAg не сулит ничего хорошего для Myrc, будет интересно посмотреть, сохраняется ли подавление РНК HDV в последующих независимых Myrc исследованиях, через возможно прямое воздействие на HDV-РНК.

[lis7667]

Отчеты Бостонской конференции проходившая 11-15 ноября по КИ Репликора препаратов ( Rep 2139 и Rep 2165 ) . Граффики как всегда радуют глаз

Отчёт по HBV и HBsAG, а так же биохимии крови : http://replicor.com/wp-content/uploads/2016/11/Replicor-REP-401-AASLD-2016-LB-7.pdf

Отчёт по HDV : http://replicor.com/wp-content/uploads/2016/11/Replicor-REP-301-AASLD-2016-1848.pdf


А так же как смог перевёл :

МОНРЕАЛЬ, 15 ноября 2016 - Replicor Inc., частная биофармацевтическая компания ориентирована на лечение для пациентов D хронического гепатита В и, сегодня представила свой предварительный промежуточный анализ с его последней REP 401 клинических испытаний в Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) во время ПОСЛЕДНЯЯ устной абстрактной сессии на своем ежегодном совещании, состоявшемся 11-15 ноября 2016 года в Бостоне, США,

REP 401 протокола (NCT02565719) представляет собой рандомизированное контролируемое исследование для оценки безопасности и эффективности его первым в ингибитор класса высвобождения HBsAg, REP 2139 и REP 2139 производное с улучшенной плазмы и клиренса тканей (REP 2165) в сочетании с тенофовир дизопроксилфумарата (TDF) и пегилированного интерферона альфа-2а (пЕГ-ИНФ) в лечении наивных пациентов с хроническим HBeAg отрицательным HBV-инфекции.

Пациенты контрольной группы, получавших пэгинтерферона + TDF выставлены минимальный антивирусный ответ вне подавления сыворотки HBV ДНК. У пациентов, получавших REP 2139 или REP 2139 в дополнение к пэгинтерферона и тенофовир опытные надежные Мультилог снижение HBsAg, повышенные уровни циркулирующих анти-HBsAg антител и сыворотки трансаминазы факелы, указывающие на восстановленную иммунный ответ в печени.

Replicor также представила свои полные последующие данные за 6 месяцев из протокола REP 301 (NCT02233075) оценки безопасности и эффективности РЭП 2139 в сочетании с Peg-IFN у пациентов с хронической HBV / HDV-инфекцией. Через 24 недель наблюдения, несмотря на использование неоптимальным комбинации препаратов, 5/12 пациентов не имели обнаруживаемый HBsAg и 7/12 пациентов не имели обнаруживаемой РНК HDV, указывая, что функциональный контроль инфекции была установлена ​​у этих пациентов.

Эти презентации подтверждают предыдущее доказательство Replicor по концепции данных клинических испытаний и продемонстрировать, что ее технология нуклеиновой кислоты полимер обладает уникальной способностью очищать в сыворотке крови HBsAg, существенно улучшить противовирусный ответ на иммунотерапии и для достижения функционального излечения как HBV и HDV инфекции.

[lis7667]

В общем Репликор тоже как я понял в 4 квартале 2016 переходит на заключительную 3 ю фазу испытаний и то что он среди других дойдёт до финиша думаю точно, если палки в колёса не вставят...Сероконверсия по антигену у 5 из 12 за 24 недели, у остальных на минимальном уровне, не хило так , да? Предполагаю что 2018-19 год , это год Дельтников и Бэшников... Какова же будет его цена)

[kotbazilio11]

Это не просто новость это супер новость !!!!

[nemat]

отличные новости

[Risha]

Какова же будет его цена)

FDA одобрило TAF, цена $997.77.

[lis7667]

Какова же будет его цена)

FDA одобрило TAF, цена $997.77.

Я про Репликор)

[Lali1975]

Какова же будет его цена)

FDA одобрило TAF, цена $997.77.

Это цена за одну упаковку?

[Risha]

Да, 30 таблеток.

For lis7667
Я поняла. Просто можно представить, какой будет цена (если это препарат когда-нибудь появится)).

[rodon]

Репликор радует конечно же, но как мне кажется здесь есть нюансы. Я не особо разобрался, но пока представляю себе это так.

Репликор эффективно подавляет HBsAg, но прямо не воздействует на HBV DNA. Меня всегда немного смущало, что у них на картинках много графиков HBsAg, но мало HBV DNA.

Они расчитывают, что воздействие будет опосредованное - исчезновение HBsAg в крови, затем появление anti-HBs, которые и будут подавлять в крови вирионы HBV. Поэтому сейчас они исследуют комбинацию HBsAg+TDF+Peg-Inf.
TDF - подавляет HBV DNA, а пеги - cccDNA в гепатоцитах.

Хотя конечно для дэшек подавление HBsAg очень позитивно.



Т.е. на картинке видно, что репликор подавляет высвобождение из гепатита в кровь HBsAg, но не виреонов HBV.

[alik478]

Привет новости очень хорошие репликор супер .TAF дженерик когда выйдет ? Как вы думаете ? Репликор не скоро появится у них все идёт медленно очень долго

[Позитив]

alik478

годы, годы ....

[alik478]

Привет пегасисом пройти курс дешевле обходится чем ТАF новым, может ТАF по жизненно придется принимать еще не известно,может скоро Тенофовир алафенамед дженерик выйдет , остается только надеяться

[rodon]

В продолжение вот этой статьи M. Rizzetto с соавторами

http://sci-hub.bz/10.1111/apt.13734
Aliment Pharmacol Ther. 2016 Sep;44(6):620-8. doi: 10.1111/apt.13734. Epub 2016 Jul 22.
HBsAg kinetics in chronic hepatitis D during interferon therapy: on-treatment prediction of response.
И в конце статьи есть еще такая мысль:
Очевидно, что хотелось бы добиться исчезновения HBsAg, и вопрос в том, есть ли смысл в повторном лечении этих пациентов, чтобы подтолкнуть к ликвидации остающегося HBsAg.
Эффективность длительной терапии является спорным; несколько анекдотических или неконтролируемые исследований сообщили о ликвидации HDV-HBV, в то время как контролируемые клинические испытания не показали никакой пользы продлении терапии на 2 года или 1 год.

Однако, ни один пациент при выборе длительной терапии не был рассмотрен или выбран на основе остаточного HBsAg после исчезновения HDV-РНК. Поэтому, представляется разумным попытаться перелечивать или проводить больше первичного лечения у пациентов, у которых исчезла РНК HDV, но остался положительный HBsAg, в частности, тех, у кого низкий титр этого антигена в сыворотке крови.
Для принятии клинических решений, эта гипотеза должна быть проверена в будущих исследованиях в сравнении с контрольной группой.

Напомню, что в результате моей теры РНК HDV ушло, а HBsAg уже полгода находится в низких значениях 1,26 - 3 ME/мл.
Алхазов по моей ситуации высказался так
http://forums.rusmedserv.com/showthread.php?p=2489914#post2489914

Hepatology. 2014 December ; 60(6): 1902–1910. doi:10.1002/hep.27357.
Understanding early serum hepatitis D virus and HBsAg kinetics during pegylated interferon-alfa therapy via mathematical modeling
Jeremie Guedj, Yaron Rotman, Scott J. Cotler, Christopher Koh, Peter Schmid, Jeff Albrecht, Vanessa Haynes-Williams, Jake T. Liang, Jay H. Hoofnagle, Theo Heller, and Harel Dahari

...HBsAg-productive-infected cells being the main source of production of HDV...

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27443972
HBsAg kinetics in chronic hepatitis D during interferon therapy: on-treatment prediction of response.
G. A. Niro, A. Smedile, R. Fontana, A. Olivero, A. Ciancio, M. R. Valvano, F. Pittaluga, N. Coppola, H. Wedemeyer, K. Zachou, A. Marrone, M. Fasano, G. Lotti, P. Andreone, A. Iacobellis, A. Andriulli & M. Rizzetto

BACKGROUND:
Therapy of chronic hepatitis D with Interferon is successful when testing for HDV-RNA turns negative. This end-point is disputed.
METHODS:
Sixty-two patients with CHD, treated with Peg-IFN, were considered. The patients belonged to three groups: 14 patients cleared the HBsAg and HDV-RNA (responders, R), 12 cleared the HDV-RNA remaining positive for HBsAg (partial responders, PR) and 36 cleared neither the HBsAg nor the HDV-RNA (nonresponders, NR).

Я полагаю, что полный ответ на лечение лучше частичного. Но, вы пока не имеете негативного ответа по HBsAg.
В связи с тем, что единого мнения в мире нет, имею право высказать свое: я продолжал бы до точки получения полного ответа и еще как минимум три месяца с подтверждением стойкости достигнутого результата прежде отмены препарата.

Сейчас начинается обмен мнениями в медицинской науке по этому поводу.

2 января 2017 опубликовано письмо врачей из Тайваня
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.13872/full
Letter: HBsAg kinetics-guided interferon therapy for chronic hepatitis D
C.-N. Kao, T.-H. Su and J.-H. Kao
Выдержки

52-летняя женщина с HBeAg-негативным ХГБ и циррозом печени имела стойкое нарушение функции печени с 2012 года. Ее базовый qHBsAg был 198.13 МЕ / мл с HBV ДНК <10 МЕ / мл. Она также была негативной для гепатита С и ВИЧ-инфекции, но положительная для HDV РНК. На ПВТ она получила еженедельные инъекции Peg-IFN альфа-2а 180 мкг, и ее функции печени улучшились и qHBsAg снизилась до 123.66 МЕ / мл через 6 месяцев терапии (сокращение HBsAg на 0,205 логарифма). В крови HDV РНК перестала обнаруживаться через 8 месяцев терапии. Пациент получил в общей сложности 120 недель Peg-IFN терапии и дальнейшая ПВТ пэгинтерферона была прекращена из-за непереносимости. Уровень qHBsAg был 0,20 МЕ / мл в конце терапии. Тем не менее, в сыворотке крови HBsAg стал отрицательным через 3 месяцев после окончания ПВТ. В реузультате, она имеет устойчивый вирусологический ответ как для HBsAg и так и по HDV РНК через 6 месяцев после окончания терапии.

Этот случай еще больше укрепляет концепцию, что снижение уровня сывороточного qHBsAg может коррелировать с уменьшением печеночного уровня HBsAg. [8] В клинической практике, оптимальная продолжительность Peg-IFN терапии ХГБ и D остается неясным, и исследование HIDIT-2 не показало больший процент вирусологического ответа после длительной 96-недельной Peg-IFN терапии. [9] Успешное лечение наших двух пациентов ХГВ и D показывает, что персонализированный ответ на терапию с использованием кинетики qHBsAg во время лечения может служить в качестве новой опции для терапии хронического HBV и HDV. [7]

В ответ на это письмо M. Rizzetto с соавторами оператино направил ответ со своим мнением
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.13892/full
Letter: HBsAg kinetics-guided interferon therapy for chronic hepatitis D – authors’ reply
Выдержки

HDV является очень заразным [3]. Если пациент сохраняет HBsAg после успешной ликвидации HDV-PHK, очень небольшие количества вируса HDV, не обнаруживаемые текущими анализами, могут восстановить инфекцию и повторить повреждение печени [4]. Исходя из этого, некоторые авторы выявили, что уменьшение титра HBsAg в сыворотке крови является полезным инструментом для прогнозирования и интерпретации ответа на IFNы, а также для определения продолжительности лечения ИФН-ом с конечной целью искоренения HDV путем искоренения HBsAg. [ 5-7]

Данные Као с соавт. подтверждают эту стратегию.

Общий подход с нашим [1, 2, 7] и с другими исследованиями [5, 6] - это снижение показателя количества HBsAg чере 6 мес. терапии, снижение которого кажется полезным критерием, чтобы решить, следует ли продолжать или прекратить лечение IFN. Длительное лечение следует рассматривать у пациентов, которые избавились от РНК HDV, но остаются HBsAg положительным при титрах снижения в течение первых месяцев терапии. Нерешенной и открытым остается вопрос о необходимости консолидирующей терапии либо после клиренса HBsAg или сероконверсии.