Исследования в лечении гепатита B

[Ravenfoster]

MapaT, Вы знаете, мне кажется полупустым для конкретного форума - это куча теоретических статистических материалов, которые даже практикующий врач не сможет применить в своей работе (не то что пациент).

Мне лично эта «куча» очень помогает в понимании мат. части. Все кто делится информацией, скидывает ссылки на исследования делают огромное полезное дело, спасибо всем за это.

[kro]

Мне лично эта «куча» очень помогает

Браво! Вы просто умница. Но научную информацию тоже надо фильтровать.
Я высказалась про тезисы статьи, где речь идет о лечении больных с генотипом Д. Генотип Д не подходит для лечения интерферонами в связи с тем, что очень быстро мутирует. Это известно достаточно давно.
Статья (тезисы), которая вызвала нашу дискуссию: исследования - свежак 2018г. - Италия. Исследовалось сочетание интерферонов + аналоги нук-ов (без уточнения, что именно) и получены не шибко вдохновляющие результаты. Какие результаты ожидались? Пациентов с генотипом Д , подвергали возздействию крайне тяжелой терапии препаратом, который в их случае неэффективен.... Этот этический момент меня неприятно удивил.
В России за такие исследования публично секут.
Вопрос о необходимости генотипирования гепатита имеет абсолютно клиническое значение. Необходимость генотипирования гепВ Марат неоднократно оспаривл. На чьих идеях это основано я не знаю, но я вижу, что генотипирование имеет абсолютно практическое значение для пациента. Его делают и по ОМС (если вопрос о цене). Я не инфекционист, не эксперт в сочетании гепатитов, не эксперт в клинической фармакологии, но мнение мое профессиональное))))

[MapaT]

научная медицинская литература в основном в платном доступе, поэтому за 30-40$ статью никто скачивать не будет.... Если уж Вы взяли на себя такую миссию выкладывать сюда статьи, то, пожалуйста, убедитесь, что они есть в бесплатном полном формате - free full text или формат PMC в ncbi (читать статьи не обязательно)) А то непонятно, для чего и для кого Вы трудитесь)

Совершенно не обязательно платить $30 на подписку, что бы получить полный доступ. Гугл Вам в помощь.

Необходимость генотипирования гепВ Марат неоднократно оспаривл.

Потому что первостепенное значение имеют: статус HBeAg/HBeAb, уровень вирусной нагрузки, наличие/отсутствие фиброза, наличие/отсутствие ко-инфекци HDV, а не определение генотипа HBV. Именно на этом строятся клинические рекомендации, как AASLD так и EASL. Как я уже писал, современные схемы лечения - пангенотипичны, а успех лечения интерфероном HBV инфекции, помимо генотипа, в значительной степени зависит от многих факторов и одним из таких является статус HBeAg/HBeAb. В целом же, интерферон почти не применяют в широкой клинической практике для лечения гепатита В, т.к эффективность низка а частота побочных явлений - высока.

И вообще, почему Вы решили, что можете позиционировать себя экспертом в области инфекционных заболеваний/гепатологии, считая, что лишь только Ваша точка зрения является истиной в последней инстанции? Откуда такая уверенность в собственной исключительности ?

Уж тем более неприлично с Вашей стороны указывать людям, что и как они должны здесь делать.

[ajrat]

2 года работала в международной медицинской статистике

У нас на работе есть зам глав врача,статис методист.Это что то.

[kro]

что можете позиционировать себя экспертом в области инфекционных заболеваний/гепатологии,

да боже упаси! Вы видимо частицу НЕ не заметили. Я НЕ инфекционист, и НЕ специалист по гепатитам....Если бы я была экспертом в области гепатитов, то точно не шарилась бы на форумах. Но как практикующий врач я время от времени с гепатитами сталкиваюсь и мне надо правильно адресовать моих больных. Ровно как и мой собственный гепатит поставил меня в тупик.
А вы эксперт?
А про медицинскую статистику - да жизнь занесла меня в IMS Athens - где я проработала 2 года врачом консультантом, ушла оттуда сама так как медицинская статистика - это еще более наглая ложь, чем просто статистика. Так что если я и эксперт, так это по отфильтровыванию зерна от плевел в некоторых статистических данных.

[kro]

что и как они должны здесь делать

так это вы мне начали указывать. А я с уважением и интересом прислушиваюсь к вашему мнению. Про гепатиты В+Д вы точно знаете больше , чем я. Тем более, ваш личный опыт преодоления гепатита заслуживает большого уважения и внимания. Не каждый больной делает это так осмысленно и делится своими знаниями, Спасибо Вам. ЗДОРОВЬЯ ВАМ И УДАЧИ!

[MapaT]

А вы эксперт?

Разумеется нет.
В соседней теме я указал: занимаюсь лишь ведением своего дневника, статистики лечения и публикацией каких то отдельных переводов. На этом в общем то и все ))

[rootzomby]

kro, Вот и прислушайтесь к MapaT, теоритических,а ещё и практических знаний у него явно больше чем у штатного инфекциониста и тем более даже не инфекциониста.
Я думал вы со мной только в срач вступали,ан нет склочнось и Медкорона ваша,успели облить и остальных.

[Nessi]

Спасибо, что вы заботитесь о тех, у кого гепатит В, но научная медицинская литература в основном в платном доступе, поэтому за 30-40$ статью никто скачивать не будет.... Если уж Вы взяли на себя такую миссию выкладывать сюда статьи, то, пожалуйста, убедитесь, что они есть в бесплатном полном формате - free full text или формат PMC в ncbi (читать статьи не обязательно)) А то непонятно, для чего и для кого Вы трудитесь)

Научную литературу нужно уметь читать. Кто умеет ее читать, тот, как правило, умеет и бесплатно скачивать)
А если кто-то не умеет, но прочитав абстракт, проявляет интерес, то можно и просто попросить.
Но, конечно, не в Вашем тоне.

И уж точно не Вам мне указывать, что и как мне делать)))

Сидеть и качать в никуда то, что может не пригодиться - увольте.

[Dmitry_n]

Что известно про HbxAg? Есть ли информация по нему?

[MapaT]

Что известно про HbxAg?

Если кратко и без ссылок:

HBxAg - один из антигенов вируса гепатита В, кодируется геном "X" HBV. Является активатором транскрипции ковалентно замкнутой кольцевой ДНК HBV (предотвращает её "молчание" для обеспечения непрерывности инфекционного процесса). Считается, что это его основная функция. Расположение преимущественно внутриядерное, цитоплазматическое, в крови не обнаруживается.

Помимо трансактивации ссс-ДНК, способен модулировать многие клеточные процессы, включая ингибирование экспрессии апоптических белков/сигналов. Тем самым дефектные или инфицированные клетки более длительно остаются жизнеспособными не подвергаясь апоптозу. Так же данный антиген регулирует клеточную пролиферацию гепатоцитов. Патогенез в значительной степени зависит от посттрансляционных модификаций HBxAg, т.е существуют его усечённые формы (мутантные). Все эти механизмы могут быть связаны с онкогеностью HBV в целом.

Помимо прочего, известно, что ген "Х" как и ген "S" посредством клеточной репарации интегрируется в геном клетки хозяина. Гипотетически это может объяснять карциногенез HBV после клиренса HBsAg. Хотя, пока связь четко не установлена..

P.S Казалось бы не нужная для полноценного воспроизводства - вирусная интеграция на самом деле не случайна: ген S кодирует "пустые" частицы HBsAg в большом избытке, которые истощают Т-клетки, а ген X кодирует HBxAg, который в свою очередь активирует транскрипцию вирусной ДНК и влияет на пролиферацию, апоптоз. Все это обуславливает феноминальную устойчивость HBV, по моему́ скромному мнению.

[MapaT]

В продолжение темы о сравнительной эффективности тенофовира и энтекавира,

Из всего вышесказанного можно сделать промежуточный вывод: остановка долгосрочной терапии NUCs, помимо разработок перспективных методов лечения HBV, представляет собой еще один инструмент для достижения функциональной ремиссии. По видимому, предпочтительным вариантом для этого может являться классический TDF, но недостаток данных пока не дает возможности этого утверждать, требуются дальнейшие КИ для подтверждения данной гипотезы.

Предлагаю рассмотреть вопрос так же и с точки зрения снижения риска ГЦК. В исследованиях ниже было установлено, что лечение TDF было связано с более низким риском развития ГЦК, нежели с энтекавиром, телбивудином, ламивудином.



Китайское исследование, опубликованное в 2018 году:

Infect Agent Cancer. 2018;
Published online 2018 Aug 29.
Tenofovir disoproxil fumarate reduce incidence of HCC development in CHB-patients with compensated cirrhosis
Ping Zhang, Qingli Liu, Mei Yuan, and Lina Wang.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30181772

Методы:
242 пациента с ХГВ и компенсированным циррозом были распределены в группы относительно их антивирусных схем: содержащих тенофовир-дизопроксилфумарат (TDF) или другие. Результаты двух групп были рассмотрены и исследованы. Была проанализирована вероятность развития гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) в каждой группе.

Результаты:
127 пациентов получили антивирусную терапию, содержащую TDF, и 115 пациентов получили антивирусную терапию без TDF. Показатели Чайлд-Пью, аланинаминотрансфераза (ALT), общий уровень билирубина, статус антигена гепатита B (HBeAg) и уровень ДНК HBV в сыворотке были сопоставлены между группами. Кумулятивная вероятность развития HCC в группе, содержащей TDF, была значительно ниже, чем в группе, не содержащей TDF ( p  <0,05). Многовариантный анализ показал, что терапия, содержащая TDF, была значительно связана с меньшей вероятностью развития HCC (отношение рисков, 0,18, 95% доверительный интервал, 0,07-0,45, p  <0,05).

Вывод:
Антивирусная схема, содержащая TDF имела преимущества по прогнозу у пациентов с циррозом печени, связанным с ХГВ.

Информация по препаратам:

TDF-содержащая схема включала монотерапию TDF ( n  = 13) или в сочетании с ламивудином (LAM) ( n  = 95) и энтекавиром (ETV) ( n  = 19). Режим, не содержащий TDF, включал  монотерапию LAM ( n  = 42), ETV ( n  = 61) или telbivudine (LdT) ( n = 12). Дозировка NUCs у всех пациентов составляла 300 мг в день для TDF, 100 мг в день для LAM, 0,5 мг в день для ETV и 600 мг в день для LdT. В группе, не содержащей TDF, 11 пациентов, получавших LAM и 12 пациентов, получавших LdT, переключились на ETV из-за вирусологического прорыва.

Характеристики пациентов:



Вероятность развития ГЦК:

В целом, 14,5% пациентов ( n  = 35) развили ГЦК во время наблюдения. 11,0% пациентов ( n  = 14) в группе TDF-содержащей схеме и 18,3% пациентов ( n  = 21) в группе, не содержащей TDF. 5-летняя общая динамика развития HCC у всех пациентов составила 26,7%.






Корейское исследование, опубликованное в 2018 году:

Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B
A Korean Nationwide Cohort Study
Jonggi Choi, MD; Hyo Jeong Kim, MPH; Jayoun Lee, PhD; et al
https://jamanetwork.com/journals/jamaon ... .2018.4039

Энтекавир и тенофовир disoproxil fumarate, противовирусные агенты первой линии для лечения хронической инфекции гепатита B, связанные с аналогичными рисками гепатоцеллюлярной карциномы при длительном лечении (?)

Выводы: В корейской общенациональной популяционной группе из 24 156 пациентов, не получавших лечение; с хронической инфекцией гепатита B; лечение тенофовиром было связано со значительно меньшим риском гепатоцеллюлярной карциномы и смертности по сравнению с лечением на основе энтекавира. Данные были подтверждены в больничной когорте из 2701 пациентов с наименее развитыми заболеванием, связанным с ХГВ.

Значение: Учитывая плохой прогноз у пациентов, у которых развилась гепатоцеллюлярная карцинома, результаты этого исследования могут иметь значительные клинические последствия для профилактики этого рака у пациентов с хронической инфекцией гепатита В.

Дизайн: Общенациональное популяционное когортное исследование с участием пациентов, не получавших лечение, пациентов с ХГВ, пациентов, которые начали лечение энтекавиром (n = 11 464) или тенофовиром дизопроксилом фумаратом (n = 12 692) в период с 1 января 2012 года по 31 декабря 2014, используя данные из базы данных Национальной службы медицинского страхования Кореи. В качестве валидации была проанализирована когорта пациентов с ХГВ, обработанных энтекавиром (n = 1560) или тенофовиром (n = 1141) в третичном реферальном центре с 1 января 2010 года по 31 декабря 2016 года. Общенациональные когортные данные были получены с 1 января 2010 года по 31 декабря 2016 года.

Основные результаты и меры: Кумулятивные показатели заболеваемости ГЦК и смертности, трансплантации.

Базовые характеристики национальной когорты

Среди популяционной когорты 24 156 средний (SD) возраст составлял 48,9 (9,8) года, а 15 120 пациентов (62,6%) были мужчинами. Из-за однородности исследуемого населения данные о расе / этнической принадлежности не собирались. Были проанализированы данные 24 156 пациентов с наивысшим уровнем лечения (группа энтекавир, 11 464 и группа тенофовир, 12 692). Средний (SD) возраст групп энтекавир и тенофовир составлял соответственно 49,3 (9,8) и 48,6 (9,8) года. Среди пациентов, 2991 (26,1%) в группе энтекавира и 3488 (27,5%) в группе тенофовира имели цирроз.




Клинические результаты в общенациональной когорте

Во время наблюдения ГЦК развилась у 984 пациентов (годовая заболеваемость, 0,84 на 100 человеко-лет [PY], 590 в группе энтекавира против 394 в группе тенофовира), а 509 пациентов умерли, либо была проведена трансплантация печени.

Годовая заболеваемость ГЦК была значительно ниже в группе тенофовира (0,64 на 100 PY), чем в группе энтекавира (1,06 на 100 PY) с помощью анализа с многопараметрическим контролем.

Годовой уровень смертности от всех причин или необходимость в трансплантации печени также были значительно ниже в группе тенофовира, чем в группе энтекавира (0,36 на 100 PY против 0,50 на 100 PY).

Кумулятивная частота гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) и смерти или трансплантации в группах с хронической инфекцией гепатита B, пролеченных энтекавиром или тенофовиром:


A: гепатоцеллюлярная карцинома в общенациональной популяции населения. B: смерть или трансплантация в общенациональной когорте населения. C: гепатоцеллюлярная карцинома в когорте валидационной больницы. D: смерть или пересадка в когорте валидационной больницы. Тенофовир получали как тенофовир дизопроксил фумарат.

Основные ограничения по исследованиям выше:

- Азиатская выборка (результаты ограничены с точки зрения обобщения)
- Отсутствие сравнительной характеристики по некоторым количественным маркёрам HBV (например, HBsAg)
- Неоднородность схем лечения (для 1 исследования)
- Нет привязки к генотипам (пациенты с генотипом С, по видимому, имеют более высокий риск развития ГЦК)


Промежуточные выводы, которые можно сделать: лечение на основе TDF связано с более низкой частотой развития ГЦК и других осложнений, связанных с печенью в подгруппе пациентов с циррозом печени (для азиатских пациентов: Корея, Китай) по сравнению с лечением на основе ETV, LAM.

P.S Можно было бы поискать еще несколько работ по данной теме. На глаза попадались различные статьи и авторские анализы, но пока решил ограничится этими..

[Pacha33]

https://www.medscape.com/viewarticle/90 ... 7507&faf=1

[Сохатый]

Новый подход в противовирусной терапии - фальшивые нуклеотиды, генерируемые собственными клеточными ферментами (RSAD2), которые вирус пытается использовать в качестве строительного материала. Искусственные аналоги нуклеотидов могут обладать клеточной токсичностью. "Фальшивые" нуклеотиды этого недостатка лишены.

Данный подход может стать совершенно новой платформой для разработки противовирусных лекарств.

Статья на русском:
https://hightech.plus/2018/06/21/rasshi ... antivirusa

Аналогичная информация на английском:
https://www.sciencedaily.com/releases/2 ... 150150.htm

[MapaT]

Русификация ))

Касаемо прекращения бессрочного лечения NUCs (AASLD 2018):

Clinical Impact of New Viral Hepatitis Data From San Francisco 2018
Source: 2018 Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
https://www.clinicaloptions.com/hepatit ... s/slideset

Сами абстракты можно найти здесь: https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.c ... /hep.30256