2136
Из Рекомендаций EASl 2017 года по лечению гепатита BПоказания для лечения Рекомендации
• Все пациенты с HBeAg-положительным или отрицательным хроническим гепатитом B, определяемым ДНК HBV> 2000 МЕ/мл, ALT>ВГН и/или, по крайней мере, умеренным печеночным некровоспалением или фиброзом подлежат лечению (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с компенсированным или декомпенсированным циррозом нуждаются в лечении при любом детектируемом уровне ДНК HBV и независимо от уровней ALT (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с ДНК HBV>20 000 МЕ/мл и ALT>2xВГН должны начать лечение независимо от степени фиброза (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с HBeAg-положительной хронической инфекцией HBV, определяемой стабильно нормальным уровнем ALT и высоким уровнем ДНК HBV, могут проходить лечение, если они старше 30 лет, независимо от тяжести гистологических повреждений печени (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 2).
• Пациенты с HBeAg-положительной или HBeAg-отрицательной хронической инфекцией HBV и семейным анамнезом HCC или цирроза и внепеченочных проявлений могут проходить лечение, даже если типовые показания к лечению не выполняются (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 2).
Показания к лечению обычно одинаковы как для HBeAg-положительных, так и для HBeAg-отрицательных CHB. Они основываются, главным образом, на сочетании трех критериев:
• Уровни ДНК HBV в сыворотке крови
• Уровни ALT в сыворотке крови
• Серьезность заболевания печени
Лечение для пациентов без цирроза следует рассматривать в случае, когда их показатели уровня ДНК HBV выше 2000 МЕ/мл, уровни ALT в сыворотке выше традиционного ВГН (~ 40 МЕ/л) и в зависимости от тяжести заболевания печени, которое традиционно оцениваются при помощи биопсии, показывающей по меньшей мере умеренное некровоспаление и/или, по крайней мере, умеренный фиброз. Пациенты с ДНК HBV>20 000 МЕ/мл и ALT>2xВГН могут начать лечение даже без проведения биопсии печени. Биопсия печени может предоставить дополнительную полезную информацию, но она обычно не изменяет решение для лечения. Неинвазивный метод оценки степени фиброза полезен и наиболее критичен, с точки зрения наблюдения, для подтверждения или исключения цирроза полезен у пациентов, которые начинают лечение без проведения биопсии печени.
У пациентов с ДНК HBV>2000 МЕ/мл и с наличием, по крайней мере, умеренного фиброза лечение может быть начато, даже если уровни ALT являются нормальными. У пациентов, которые не могут или не хотят проходить биопсию печени, неинвазивные маркеры фиброза могут также использоваться для принятия решений по показаниям к лечению.
Как более подробно описано в КР EASL-ALEH для «неинвазивных тестов для оценки тяжести и прогноза заболевания печени», пациенты с хронической инфекцией HBV либо с нормальным ALT, либо с плотностью печени >9кПа, либо с повышенным ALT, но ВГН ниже 5x и плотностью печени >12 кПа при достоверной переходной эластографии могут считаться имеющими тяжелый фиброз или цирроз. Эквивалентные срезы других эластографических или серологических методов оценки фиброза печени также могут быть использованы после подтверждения у пациентов с хронического гепатита В.
Показания к лечению могут также учитывать возраст пациентов, состояние здоровья, риск передачи HBV, семейный анамнез по HCC или циррозу и внепеченочные проявления.
Наблюдение пациентов, неполучающих лечения
Рекомендации
• Пациенты с HBeAg-положительной хронической инфекцией HBV, моложе 30 лет и не выполняющие ни одного из вышеуказанных показаний к лечению, должны наблюдаться по крайней мере каждые 3-6 месяцев (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с HBeAg-отрицательной хронической инфекцией HBV и уровнем ДНК HBV в сыворотке <2000 МЕ/мл, которые не выполняют ни одного из вышеуказанных показаний к лечению, должны наблюдаться каждые 6-12 месяцев (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с HBeAg-отрицательной хронической инфекцией HBV и уровнем ДНК HBV в сыворотке≥2,000 МЕ/мл, которые не выполняют ни одного из вышеуказанных показаний к лечению, должны наблюдаться каждые 3 месяца в течение первого года и каждые 6 месяцев после этого (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 1).
Пациенты, не являющиеся кандидатами на получение противовирусной терапии, должны наблюдаться с периодическими оценками уровней ALT и ДНК HBV в сыворотке, а также для оценки степени фиброза печени неинвазивными маркерами. Пациенты с HBeAg-положительной хронической инфекцией HBV, которые не получают лечения, должны проходить измерения уровня ALT по крайней мере каждые 3 месяца, измерение ДНК HBV каждые 6-12 месяцев и оценку степени фиброза печени каждые 12 месяцев.
Пациенты с HBeAg-отрицательной хронической инфекцией HBV и ДНК HBV<2000 МЕ/мл должны проходить анализ ALT каждые 6-12 месяцев, а также периодические исследования уровня ДНК HBV и степени фиброза печени, возможно, каждые 2-3 года. Количественное определение уровней HBsAg может быть полезным при принятии решения о частоте последующих наблюдений у таких пациентов. Пациентам можно наблюдать за уровнями ALT каждые 12 месяцев, а оценку ДНК HBV и фиброза проводить каждые 3 года, при уровне HBsAg<1000 МЕ/мл, для пациентов с уровнями HBsAg≥1000 МЕ/мл рекомендуется наблюдение за уровнем ALT каждые 6 месяцев, и оценка HBV-ДНК и степени фиброза печени по крайней мере каждые 2 года. Пациентам с HBeAg-негативной хронической инфекцией HBV и ДНК HBV≥2,000 МЕ/мл необходимо наблюдать за ALT по крайней мере каждые 3 месяца в течение первого года и каждые 6 месяцев после этого, а также контролировать уровень ДНК HBV и степень фиброза печени с помощью неинвазивных методов каждый год в течение не менее 3 лет. Если никаких показаний к лечению в течение первых 3 лет наблюдения не выявлено, им следует наблюдаться всю жизнь, как и всем пациентам на этом этапе.
Стратегии лечения
В настоящее время существует два основных варианта лечения пациентов с CHB: лечение с использованием нуклеозидно-аналоговой терапии NA или интерферона-альфа (IFNa), в настоящее время пегилированный (PegIFN). NA терапия, одобренная в Европе для лечения HBV, включает ламивудин (LAM), адефовир dip-ivoxil (ADV), энтекавир (ETV), телбивудин (TBV), тенофовир дизопроксил фумарат (TDF) и тенофовир алафенамид (TAF) и может быть отнесена к способам лечения, которые связаны с низким порогом устойчивости к HBV (LAM, ADV, TBV ) и к тем, которые имеют высокий порог устойчивости к HBV (ETV, TDF, TAF). Основным преимуществом лечения сильнодействующими NA с высоким порогом устойчивости (т.е. ETV, TDF, TAF) является его предсказуемая высокая долгосрочная антивирусная эффективность, приводящая ДНК HBV к необнаруживаемым уровням у подавляющего большинства пациентов, а также его благоприятные показатели безопасности. Эти препараты можно безопасно использовать любому пациенту, инфицированному HBV, и они представляют собой единственный вариант лечения для нескольких подгрупп пациентов, в том числе с декомпенсированным заболеванием печени, трансплантированной печенью, внепеченочными проявлениями, острым гепатитом B или тяжелым хроническим обострением HBV. NA также являются единственным вариантом для предотвращения реактивации HBV у пациентов с иммуносупрессией. Кроме того, предотвращение передачи HBV у пациентов с высокой виремией, которые не соответствуют типичным критериям начала лечения, указывает на другие показания, в которых должны использоваться только препараты NA. Обоснование подхода, основанного на применении PegIFN, заключается в том, чтобы обеспечить длительный иммунологический контроль с определенной продолжительностью лечения. Основными недостатками лечения PegIFN являются высокая изменчивость ответа и его неблагоприятные показатели безопасности, из-за чего значительное число пациентов не могут или не хотят получать такое лечение. Отбор пациентов в зависимости от активности болезни, генотипа HBV, стадии заболевания, а также уровней ДНК HBV, статусы HBsAg и HBeAg могут быть полезными индикаторами для прогнозирования вероятности индивидуального ответа. Ранние прогностические факторы лечения установлены и могут использоваться в качестве дополнительных инструментов (например, правил остановки) для индивидуализации стратегии лечения, что помогает прекратить прием PegIFN на ранней стадии у пациентов с низкой вероятностью долгосрочной реакции.
Теоретически комбинированное использование NA и PegIFN может обеспечить преимущества путем сочетания мощного противовирусного эффекта NA и иммунной модуляции IFN.
Однако доказательств преимуществ такого комбинированного подхода недостаточно, и по-прежнему остается множество нерешенных вопросов относительно отбора пациентов, сроков и продолжительности комбинированного лечения, которые возможно будут решены в будущих исследованиях.
• Все пациенты с HBeAg-положительным или отрицательным хроническим гепатитом B, определяемым ДНК HBV> 2000 МЕ/мл, ALT>ВГН и/или, по крайней мере, умеренным печеночным некровоспалением или фиброзом подлежат лечению (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с компенсированным или декомпенсированным циррозом нуждаются в лечении при любом детектируемом уровне ДНК HBV и независимо от уровней ALT (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с ДНК HBV>20 000 МЕ/мл и ALT>2xВГН должны начать лечение независимо от степени фиброза (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с HBeAg-положительной хронической инфекцией HBV, определяемой стабильно нормальным уровнем ALT и высоким уровнем ДНК HBV, могут проходить лечение, если они старше 30 лет, независимо от тяжести гистологических повреждений печени (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 2).
• Пациенты с HBeAg-положительной или HBeAg-отрицательной хронической инфекцией HBV и семейным анамнезом HCC или цирроза и внепеченочных проявлений могут проходить лечение, даже если типовые показания к лечению не выполняются (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 2).
Показания к лечению обычно одинаковы как для HBeAg-положительных, так и для HBeAg-отрицательных CHB. Они основываются, главным образом, на сочетании трех критериев:
• Уровни ДНК HBV в сыворотке крови
• Уровни ALT в сыворотке крови
• Серьезность заболевания печени
Лечение для пациентов без цирроза следует рассматривать в случае, когда их показатели уровня ДНК HBV выше 2000 МЕ/мл, уровни ALT в сыворотке выше традиционного ВГН (~ 40 МЕ/л) и в зависимости от тяжести заболевания печени, которое традиционно оцениваются при помощи биопсии, показывающей по меньшей мере умеренное некровоспаление и/или, по крайней мере, умеренный фиброз. Пациенты с ДНК HBV>20 000 МЕ/мл и ALT>2xВГН могут начать лечение даже без проведения биопсии печени. Биопсия печени может предоставить дополнительную полезную информацию, но она обычно не изменяет решение для лечения. Неинвазивный метод оценки степени фиброза полезен и наиболее критичен, с точки зрения наблюдения, для подтверждения или исключения цирроза полезен у пациентов, которые начинают лечение без проведения биопсии печени.
У пациентов с ДНК HBV>2000 МЕ/мл и с наличием, по крайней мере, умеренного фиброза лечение может быть начато, даже если уровни ALT являются нормальными. У пациентов, которые не могут или не хотят проходить биопсию печени, неинвазивные маркеры фиброза могут также использоваться для принятия решений по показаниям к лечению.
Как более подробно описано в КР EASL-ALEH для «неинвазивных тестов для оценки тяжести и прогноза заболевания печени», пациенты с хронической инфекцией HBV либо с нормальным ALT, либо с плотностью печени >9кПа, либо с повышенным ALT, но ВГН ниже 5x и плотностью печени >12 кПа при достоверной переходной эластографии могут считаться имеющими тяжелый фиброз или цирроз. Эквивалентные срезы других эластографических или серологических методов оценки фиброза печени также могут быть использованы после подтверждения у пациентов с хронического гепатита В.
Показания к лечению могут также учитывать возраст пациентов, состояние здоровья, риск передачи HBV, семейный анамнез по HCC или циррозу и внепеченочные проявления.
Наблюдение пациентов, неполучающих лечения
Рекомендации
• Пациенты с HBeAg-положительной хронической инфекцией HBV, моложе 30 лет и не выполняющие ни одного из вышеуказанных показаний к лечению, должны наблюдаться по крайней мере каждые 3-6 месяцев (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с HBeAg-отрицательной хронической инфекцией HBV и уровнем ДНК HBV в сыворотке <2000 МЕ/мл, которые не выполняют ни одного из вышеуказанных показаний к лечению, должны наблюдаться каждые 6-12 месяцев (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с HBeAg-отрицательной хронической инфекцией HBV и уровнем ДНК HBV в сыворотке≥2,000 МЕ/мл, которые не выполняют ни одного из вышеуказанных показаний к лечению, должны наблюдаться каждые 3 месяца в течение первого года и каждые 6 месяцев после этого (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 1).
Пациенты, не являющиеся кандидатами на получение противовирусной терапии, должны наблюдаться с периодическими оценками уровней ALT и ДНК HBV в сыворотке, а также для оценки степени фиброза печени неинвазивными маркерами. Пациенты с HBeAg-положительной хронической инфекцией HBV, которые не получают лечения, должны проходить измерения уровня ALT по крайней мере каждые 3 месяца, измерение ДНК HBV каждые 6-12 месяцев и оценку степени фиброза печени каждые 12 месяцев.
Пациенты с HBeAg-отрицательной хронической инфекцией HBV и ДНК HBV<2000 МЕ/мл должны проходить анализ ALT каждые 6-12 месяцев, а также периодические исследования уровня ДНК HBV и степени фиброза печени, возможно, каждые 2-3 года. Количественное определение уровней HBsAg может быть полезным при принятии решения о частоте последующих наблюдений у таких пациентов. Пациентам можно наблюдать за уровнями ALT каждые 12 месяцев, а оценку ДНК HBV и фиброза проводить каждые 3 года, при уровне HBsAg<1000 МЕ/мл, для пациентов с уровнями HBsAg≥1000 МЕ/мл рекомендуется наблюдение за уровнем ALT каждые 6 месяцев, и оценка HBV-ДНК и степени фиброза печени по крайней мере каждые 2 года. Пациентам с HBeAg-негативной хронической инфекцией HBV и ДНК HBV≥2,000 МЕ/мл необходимо наблюдать за ALT по крайней мере каждые 3 месяца в течение первого года и каждые 6 месяцев после этого, а также контролировать уровень ДНК HBV и степень фиброза печени с помощью неинвазивных методов каждый год в течение не менее 3 лет. Если никаких показаний к лечению в течение первых 3 лет наблюдения не выявлено, им следует наблюдаться всю жизнь, как и всем пациентам на этом этапе.
Стратегии лечения
В настоящее время существует два основных варианта лечения пациентов с CHB: лечение с использованием нуклеозидно-аналоговой терапии NA или интерферона-альфа (IFNa), в настоящее время пегилированный (PegIFN). NA терапия, одобренная в Европе для лечения HBV, включает ламивудин (LAM), адефовир dip-ivoxil (ADV), энтекавир (ETV), телбивудин (TBV), тенофовир дизопроксил фумарат (TDF) и тенофовир алафенамид (TAF) и может быть отнесена к способам лечения, которые связаны с низким порогом устойчивости к HBV (LAM, ADV, TBV ) и к тем, которые имеют высокий порог устойчивости к HBV (ETV, TDF, TAF). Основным преимуществом лечения сильнодействующими NA с высоким порогом устойчивости (т.е. ETV, TDF, TAF) является его предсказуемая высокая долгосрочная антивирусная эффективность, приводящая ДНК HBV к необнаруживаемым уровням у подавляющего большинства пациентов, а также его благоприятные показатели безопасности. Эти препараты можно безопасно использовать любому пациенту, инфицированному HBV, и они представляют собой единственный вариант лечения для нескольких подгрупп пациентов, в том числе с декомпенсированным заболеванием печени, трансплантированной печенью, внепеченочными проявлениями, острым гепатитом B или тяжелым хроническим обострением HBV. NA также являются единственным вариантом для предотвращения реактивации HBV у пациентов с иммуносупрессией. Кроме того, предотвращение передачи HBV у пациентов с высокой виремией, которые не соответствуют типичным критериям начала лечения, указывает на другие показания, в которых должны использоваться только препараты NA. Обоснование подхода, основанного на применении PegIFN, заключается в том, чтобы обеспечить длительный иммунологический контроль с определенной продолжительностью лечения. Основными недостатками лечения PegIFN являются высокая изменчивость ответа и его неблагоприятные показатели безопасности, из-за чего значительное число пациентов не могут или не хотят получать такое лечение. Отбор пациентов в зависимости от активности болезни, генотипа HBV, стадии заболевания, а также уровней ДНК HBV, статусы HBsAg и HBeAg могут быть полезными индикаторами для прогнозирования вероятности индивидуального ответа. Ранние прогностические факторы лечения установлены и могут использоваться в качестве дополнительных инструментов (например, правил остановки) для индивидуализации стратегии лечения, что помогает прекратить прием PegIFN на ранней стадии у пациентов с низкой вероятностью долгосрочной реакции.
Теоретически комбинированное использование NA и PegIFN может обеспечить преимущества путем сочетания мощного противовирусного эффекта NA и иммунной модуляции IFN.
Однако доказательств преимуществ такого комбинированного подхода недостаточно, и по-прежнему остается множество нерешенных вопросов относительно отбора пациентов, сроков и продолжительности комбинированного лечения, которые возможно будут решены в будущих исследованиях.
