Гразопревир + рузасвир + уприфосбувир - новая трипл Merck

[Nessi]

Мерк активно проводит различные клинические испытания данного трипла: grazoprevir, ruzasvir и uprifosbuvir, с рибавирином и без, с разными сроками лечения.

MK-3682 - Uprifosbuvir- нуклеотидный аналог полимеразы NS5B (аналог софосбувира).
МК-8408 - ruzasvir - ингибитор вирусного белка NS5A - можно сказать, улучшенный элбасвир (аналог даклатасвира, ледипасвира и т.д.).

В открытом доступе есть несколько отчетов по завершенным КИ.
Привожу гугл-переводы:

I.
http://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(17)30159-0/fulltext
Безопасность и эффективность 8-недельного режима grazoprevir plus ruzasvir plus uprifosbuvir по сравнению с grazoprevir plus elbasvir plus uprifosbuvir у участников без цирроза, инфицированных генотипами вируса гепатита C 1, 2 или 3 (C-CREST-1 и C-CREST-2 , Часть A): два рандомизированных открытых испытания, фаза 2.
методы
Часть A этих фаз 2, рандомизированные, многоцентровые, открытые, клинические испытания включали участников из 11 стран в возрасте 18 лет и старше, хронически инфицированных генотипами HCV 1, 2 или 3, с РНК HCV по меньшей мере 10 000 МЕ / ML, без признаков цирроза, которые ранее не получали лечение HCV-инфекции. Внутри каждого генотипа HCV участники были рандомизированы (1: 1: 1: 1) с размером блока 4, чтобы разоблачить лечение одной из четырех групп лечения: grazoprevir (100 мг / день) плюс рузасвир (60 мг / День) плюс uprifosbuvir (300 мг / день); Grazoprevir (100 мг / сут) плюс рузасвир (60 мг / сут) плюс uprifosbuvir (450 мг / день); Grazoprevir (100 мг / день) плюс elbasvir (50 мг / день) плюс uprifosbuvir (300 мг / день); Или гразопревир (100 мг / сут) плюс элбасвир (50 мг / сут) плюс повышающий рост (450 мг / сут), В соответствии с компьютерным графиком распределения. Рандомизация была централизованно реализована с использованием интерактивной системы голосового ответа и интегрированной системы веб-ответов. Первичной конечной точкой была доля участников, получавших устойчивый вирусологический ответ через 12 недель (SVR12, РНК HCV меньше, чем нижний предел количественного определения через 12 недель после окончания всей исследовательской терапии) в наборе для каждого протокола, который включал всех участников Которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата. Испытания зарегистрированы в ClinicalTrials.gov , номерах NCT02332707 и NCT02332720 . Первичной конечной точкой была доля участников, получавших устойчивый вирусологический ответ через 12 недель (SVR12, РНК HCV меньше, чем нижний предел количественного определения через 12 недель после окончания всей исследовательской терапии) в наборе для каждого протокола, который включал всех участников Которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата. Испытания зарегистрированы в ClinicalTrials.gov , номерах NCT02332707 и NCT02332720 . Первичной конечной точкой была доля участников, получавших устойчивый вирусологический ответ через 12 недель (SVR12, РНК HCV меньше, чем нижний предел количественного определения через 12 недель после окончания всей исследовательской терапии) в наборе для каждого протокола, который включал всех участников Которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата. Испытания зарегистрированы в ClinicalTrials.gov , номерах NCT02332707 и NCT02332720.

Выводы
241 участников были рандомизированы между 18 февраля 2015 года и 16 марта 2015 года. 240 участников завершили 8 недель лечения и достигли последующих 12 недель после окончания лечения. Из четырех схем grazoprevir plus ruzasvir plus uprifosbuvir 450 мг имели наиболее стабильно высокий SVR12 (> 90%) для участников, инфицированных генотипом 1 (21 [91%] из 23), генотип 2 (15 [94%] из 16) , И генотип 3 (20 [91%] из 22). В частности, среди пациентов с инфекцией генотипа 2 схема приема гразопревира плюс рузасвир плюс препарат по 500 мкг повышала уровень SVR12 (15 [94%] из 16), чем у гразопревира плюс рузасвир плюс терапия 300 мкг (10 [71%] из 14 ), Grazoprevir plus elbasvir plus uprifosbuvir 300 мг режим (11 [69%] из 16), или grazoprevir plus elbasvir plus uprifosbuvir 450 мг режим (девять [60%] из 15). В общем и целом, Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (55 [23%] из 240), усталость (47 [20%] из 240) и тошнота (32 [13%] из 240). У двух (<1%) из 240 участников были серьезные нежелательные явления (глоточный абсцесс и кератит), которые не считались наркотиками, связанными с соответствующими исследователями.

II.
http://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(17)30163-2/fulltext
Безопасность и эффективность комбинированного режима фиксированной дозы grazoprevir, ruzasvir и uprifosbuvir с рибавирином или без него у участников с циррозом и без него с хроническим генотипом вируса гепатита C 1, 2 или 3 (C-CREST-1 и C-CREST -2, часть B): два рандомизированных, фаза 2, испытания с открытой меткой
методы
В части B этих рандомизированных клинических испытаний с открытой отметкой фазы 2 были зарегистрированы люди из 15 стран, которые были хронически инфицированы генотипами HCV 1-6 (РНК HCV ≥10 000 МЕ / мл) с или без компенсированного цирроза. Те, у кого генотип 1, генотип 2, генотип 4 или генотип 6, были наименее обработанными; Те, у кого генотип 3, могут быть наименее обработанными или обработаны с помощью пэгилированного интерферона и рибавирина. Рандомизация происходила централизованно с использованием интерактивной системы голосового ответа и интегрированной системы веб-ответов. Участникам было назначено рандомизированное лечение на 8, 12 или 16 недель с использованием фиксированной дозы комбинации grazoprevir, ruzasvir и uprifosbuvir с рибавирином или без него. Первичной конечной точкой была доля участников, получавших устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после окончания всей исследуемой терапии (SVR12), определяемой как РНК ВГС, меньшая, чем нижний предел количественной оценки (либо целевая обнаруженная неквантируемая, либо целевая не обнаружена [<15 МЕ / мл]). Испытания регистрируются в ClinicalTrials.gov , номера NCT02332707 и NCT02332720.

Выводы
SVR12 для 12-недельного режима с рибавирином и без него был достигнут у 28 (97% [95% ДИ 82-100]) из 29 из тех, кто был наименее лечил, и 29 (100% [88-100]) из 29 человек Были обработаны. SVR12 для 16-недельного режима с рибавирином и без него был достигнут у 26 (100% [95% ДИ 87-100]) из 26 участников с инфекцией генотипа 2 и 72 (96% [89-99]) из 75 участников с генотипом 3. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (143 [22%] из 664), усталость (129 [19%] из 664) и тошнота (83 [13%] из 664). 16 (2%) из 664 участников имели серьезные побочные эффекты. SVR12 для 16-недельного режима с рибавирином и без него был достигнут у 26 (100% [95% ДИ 87-100]) из 26 участников с инфекцией генотипа 2 и 72 (96% [89-99]) из 75 участников с генотипом 3. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (143 [22%] из 664), усталость (129 [19%] из 664) и тошнота (83 [13%] из 664). 16 (2%) из 664 участников имели серьезные побочные эффекты. SVR12 для 16-недельного режима с рибавирином и без него был достигнут у 26 (100% [95% ДИ 87-100]) из 26 участников с инфекцией генотипа 2 и 72 (96% [89-99]) из 75 участников с генотипом 3. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (143 [22%] из 664), усталость (129 [19%] из 664) и тошнота (83 [13%] из 664). 16 (2%) из 664 участников имели серьезные побочные эффекты.

Полный текст: http://freepdfhosting.com/14b0576f18.pdf

III.
http://www.infohep.org/Triple-combination-cures-most-hepatitis-C-patients-with-prior-DAA-treatment-failure/page/3134301/
Тройная комбинация лечит большинство пациентов гепатита С с предварительным неэффективным лечением DAA

Почти все люди с генотипом 1 гепатита С, которые ранее безуспешно лечились препаратами прямого действия достигли устойчивого ответа на тройной терапии от Merck, исследователи сообщили на Международном конгрессе печени в прошлом месяце в Амстердаме.

Атакующий HCV в несколько целей , имеет больше шансов преодолеть сопротивление и поддержание подавления вируса. Grazoprevir представляет собой ингибитор протеазы HCV NS3, uprifosbuvir (ранее МК-3682) представляет собой ингибитор полимеразы NS5B , нуклеотид, и ruzasvir представляет собой ингибитор NS5A. Эта комбинация ранее продемонстрировала показатели эффективности лечения более 90% для людей , которые не получали лечение и с неудачной терапией на интерферах.
В C-SURGE исследовались 94 участника с генотипом 1, в основном, труднее поддающейся лечению подтипа 1a. Большинство (80%) были мужчины, а средний возраст составил 60 лет. Более 40% компенсировал цирроз печени; люди с декомпенсированным заболеванием печени были исключены.
Чуть более 60% были ранее лечились софосбувир / ledipasvir ( Harvoni ) в течение по крайней мере 12 недель, 15% принимали Harvoni только 8 недель, что короче , чем рекомендуемая продолжительность лечения, а 24% пользовались grazoprevir / elbasvir ( Zepatier ) в течение 12 недель - то есть, они уже использовали один из препаратов в новом coformulation.
Большинство участников имели мутации к DAA на старте. Более 80% имели резистентность к NS5A; 41% имели одну замену, 39% имели две и 4% имели три или более замен. Около двух третей (65%) имели резистентность к NS3 протеазы и 55% имели как NS5A и NS3 сопротивление.
Исследование открытое и рандомизированоое, один раз в день grazoprevir / uprifosbuvir / ruzasvir (100/450 / 60 мг) либо с рибавирином в течение 16 недель или без рибавирина в течение 24 недель. Первичная конечная точка исследования была устойчивый ответ, или неопределяемой РНК ВГС через 12 недель после окончания лечения (SVR12).
УВО12 достигли 98% с использованием 16-недельного режима и 100% с использованием 24-недельного режима. Единственный человек в 16-недельной группе, не достигший SVR12 покинул исследование после приема только три дозы препарата. Наличие цирроза печени и сопротивления ассоциированных с заменами - включая Y93 NS5A РАН - не оказывает никакого влияния на результаты лечения.
Лечение в целом безопасно и хорошо переносится. Не наблюдалось никаких связанных с препаратами серьезных побочных эффектов. Наиболее распространенные события были усталость, головная боль, диарея, сыпь и зуд, в основном легкой или умеренной. Четыре человека, которые использовали рибавирин (9%) развилась анемия.
Grazoprevir / ruzasvir / uprifosbuvir с или без рибавирина «был очень эффективным у участников генотип 1, ранее потерпевших неудачу на терапии, содержащий ингибитор NS5A», заключили исследователи.

[Костян40]

Мерк потихоньку, мелкими шагами отгрызвет у Гилеад рынок гепСников, особенно рецидивистов и трёшников!
Трипл, по описанию, убийственный монстр!
Единственный вопрос- почему Мерк не продает лицензии, почему нет дженерической формы?????

[Nessi]

Костян40
У ЭббВи тоже нет дженериков, и в планах, похоже, и не будет.
У каждой фирмы своя политика, Индия смогла прогнуть Гилеад, уже неплохо получилось)))

[Костян40]

Nessi
А ты не знаеш в % соотношении, доли рынка у этих 3х фармгигантов, по ГепС ? Ток если взять оригинальное производство!!!

[Nessi]

Костян40
Нет, не вникала)

[Костян40]

Ну хотяб по твоему мнению, у кого больше он?

[Nessi]

Костян40
Я не знаю)))
Думаю:
1. Гилеад.
2. ЭббВи.
3. Мерк.

[Лёка-Лёкочка]

Бурнвеич предложил участвовать в этом КИ, 12 недель для третьего генотипа.

[Костян40]

Бурнвеич предложил участвовать в этом КИ, 12 недель для третьего генотипа.

Алёнка салют! А чаго ты?, отказалась? Такой трипл уже точно навЕрочку ушатАл бы твою вирусню!
Смею предположить- что всё эт тож не малых денег требует, всмысле перелётов, проживания и т.д. Если конечно дистанционно КИ не проводятся? Какие их условия??

[Лёка-Лёкочка]

Костян40
Конечно, никаких дистанционно. Еженедельная явка в Москву, на контроль, на выдачу препаратов. Ты что? Где Москва и где я?)) За такие деньги на дорогу, можно 4 курса заказать как минимум

[Костян40]

Еженедельная явка в Москву, на контроль, на выдачу препаратов

Садисты, мля

[Лёка-Лёкочка]

Костян40
А ты думаешь как я в Краснодар моталась, да и все остальные феронщики тоже? Любая программа предполагает наличие пациента в установленные сроки.
Вон для В+Д от Мерка КИ у нас идут, такая же песня. Благо что не в Москву катаются, а лишь в краевую столицу.

[Nessi]

"новая трипл Merck"
грамотейка

хотела написать, видимо, новая комбинация и не поместилось

[Nessi]

КИ в России:
viewtopic.php?f=8&t=21878

[LEXA]

Единственный вопрос- почему Мерк не продает лицензии, почему нет дженерической формы?????

Куча стран забивает на лицензию на госуровне.
Что бы выпустить дженерик нужен спрос.
Если он небольшой (доля рынка небольшая) то куда девать товар?