Введение рекомбинантной вакцины поверх ХГВ

MapaT · Сообщение **MapaT** » 06 апр 2018 14:29

Не знаю, была ли тут подобная тема ранее. Думаю, что нет.

Бытует мнение, что введение вакцины поверх ХГВ может помочь при определенных обстоятельствах, попытался разобраться в этом вопросе:

Возможная польза введения вакцины поверх ХГВ с точки зрения доказательной медицины:

Со стороны клеточного иммунитета:

J Infect Dis. 1999 Jul;180(1):15-26.
Specific vaccine therapy in chronic hepatitis B: induction of T cell proliferative responses specific for envelope antigens.
Couillin I, Pol S, Mancini M, Driss F, Bréchot C, Tiollais P, Michel ML.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10353856

Вакцинация привела к пролиферативным ответам мононуклеарных клеток в периферической крови, специфичных к поверхностному антигену у 7 из 27 (26%) пациентов, получавших вакцину. Реакции, вызванные вакциной, опосредовались увеличением CD4 + Т-лимфоцитов. HBV-специфические CD4 + Т-лимфоциты продуцировали высокие уровни интерферона-гамма и принадлежали к подмножеству Т-хелперов.

Turk J Gastroenterol. 2005 Dec;16(4):188-93.
Immunomodulatory effects of HBsAg vaccine and levamisole in chronic hepatitis B and hepatitis B carrier children.
Demirci F, Bayraktaroğlu Z, Karaoğlan M, Coşkun Y, Karaoğlan I, Okan V.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16547845

МЕТОДЫ:
В общей сложности 93 наивных ребенка (43 хронических носителя гепатита B, 50 пациентов с хроническим гепатитом B) лечились в трех группах вакциной anti-HBV, левамизолом или левамизолом плюс anti-HBV вакциной. Левамизол (кетракс) вводили в количестве 2,5 мг / кг / день три раза в неделю в течение трех месяцев; вакцина (Gen HevacB) вводилась подкожно 20, 30, 40 мкг с интервалом в один месяц. Оба препарата вводились в одинаковых дозах в объединенной группе. Исследования проводились до лечения через 3 месяца и по завершении лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

После лечения, уровни CD3, CD4 и CD4 / CD8 значительно увеличивались, а CD8 значительно снижались в группах пациентов с хроническим гепатитом B, за исключением группы, обработанной левамизолом. IgG и IgA были значительно снижены во всех группах пациентов с хроническим гепатитом B.

ВЫВОДЫ:
Было обнаружено, что вакцина индуцирует клеточную иммуностимуляцию у детей с хроническим гепатитом B; однако левамизол этого не сделал. Иммунные клетки носителей гепатита В не проявляли значительных изменений в какой-либо группе лечения. Хотя и не было изменений со стороны В-лимфоцитов, было отмечено значительное снижение увроней иммуноглобулинов (IgG, IgA), особенно у пациентов с хроническим гепатитом В.

Вероятная выгода в терапии HBV:

Infection. 2003 Aug;31(4):221-5.
Specific hepatitis B vaccine therapy in inactive HBsAg carriers: a randomized controlled trial.
Yalcin K, Acar M, Degertekin H.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14562945

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ:
71 изученных пациента никогда не получали противовирусную терапию, были анти-HBe-положительными, имели необнаружимую HBV-ДНК и устойчиво нормальные уровни аланиновой трансаминазы (ALT). 31 пациента бполучили три 20 мг внутримышечных инъекций вакцины preS2 / S (GenHevac-B) по схеме: 0-1-6, а остальные 40 пациентов были включены в контрольную группу. Эффективность вакцинации оценивали путем тестирования сероконверсии HBsAg в анти-HB. Последующая вакцинация наблюдалась в течение 12 месяцев после введения первой дозы.

РЕЗУЛЬТАТЫ:
В конце наблюдения 3 из 31 пациента (10%), которым вводили вакцину, смогли очистить HBsAg и одновременно выработать антитела Anti-HBs. Напротив, ни один из 40 контрольных пациентов, которые не получали вакцину, не снизили уровень HBsAg и не выработали антител против HBs (p = 0,079). У трех вакцинированных пациентов уровень HBsAg в сыворотке снижался примерно к 3-му месяцу после вакцинации, а сероконверсия HBsAg была устойчивой у всех пациентов в течение последующего периода наблюдения.

ВЫВОД:
Это исследование предлагает первое прямое доказательство, основанное на контролируемом исследовании, что рекомбинантная вакцина HBV не имеет большого эффекта в повышении скорости сероконверсии HBsAg у неактивных носителей HBsAg. Более эффективные стратегии, такие как увеличение дозы и количества иммунизаций, следует оценивать далее в крупных контролируемых испытаниях.

Сytokine. 2017 Nov; 99:99-105.
Impact of hepatitis B vaccination on HBsAg kinetics, interferon-inducible protein 10 level and recurrence of viremia.
Shaaban Hanafy A.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28802168

МЕТОДЫ:
Группа I: неактивные носители (n = 100). Группа II: пациенты с ХГВ, подвергнутые лечению АН (n = 120) до 1 года после сероконверсии HBe и исчезновения ДНК HBV у исходно положительных по HBeAg (n = 60) или 3 года после исчезновения ДНК HBeAg-отрицательные пациенты (n = 60). Все показали стойкую антигенемию (HBsAg-положит.). Контрольная группа (n = 100) не получала вакцину против HBV. 30 мкг вакцины HBV, введенной в определенные моменты времени. Оценка результатов через 3 месяца после введения последней дозы вакцины; IP-10, HBsAb, HOMA-IR и фиброз печени с помощью фиброскона.

РЕЗУЛЬТАТЫ:
46 пациентов (20,9%) были неответчиками на вакцину. 174 пациента были ответчиками (79,1%). 62 пациента (28,2%) очистили HBsAg, у 143 пациентов наблюдалось выраженное снижение HBsAg (65%). Рецидив виремии наблюдался у 4 вакцинированных пациентов (7,8%) против 30 пациентов в контрольной группе (30%, p = 0,000). Успешная вакцинация ассоциировалась с увеличением уровней IP-10, который при достижении 350 мкг / мл помог снизить HBsAg до приемлемого уровня. Вакцина не оказывала существенного влияния на HOMA-IR и значения фиброскана.

ВЫВОДЫ:
Вакцина HBV была эффективной в повышении уровня IP-10, клиренса HBsAg или уменьшением его до благоприятного уровня. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT03193775 .

Отсутствие значимого эффекта при наличии активной репликации:

J Gastroenterol Hepatol. 2003 Feb;18(2):218-22.
Failure of therapeutic vaccination using hepatitis B surface antigen vaccine in the immunotolerant phase of children with chronic hepatitis B infection.
Dikici B, Bosnak M, Ucmak H, Dagli A, Ece A, Haspolat K.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10353856
МЕТОДЫ:

51 иммунотолерантный пациент был случайным образом завербован в две группы. Группа 1 включала 23 пациента, которые были предварительно вакцинированы тремя стандартными инъекциями вакцины GenHevac B в дельтовидную или четырехглавую мышцу. Группа 2 содержала 28 пациентов, которые не получали никаких лекарств или вакцинации и были набраны в качестве контрольной группы. Оценка после вакцинации проводилась через 6 месяцев после первой инъекции, и в конце 12-го месяца - серологическим и вирусологическим анализом. Критерий ответа на терапию определяли как потерю HBV-ДНК в сыворотке крови и антигена гепатита В (HBeAg) или сероконверсии (потеря HBeAg, развитие антитела к HBeAg (анти-HBe)).

РЕЗУЛЬТАТЫ:
Среднее значение аланинаминотрансферазы (ALT) в группе 1 в начале вакцинации составляло 33,6 ± 8,1 МЕ / л; это изменилось до 31,7 +/- 9,0 МЕ / л через 6 месяцев после первой инъекции и 29,2 ± 7,1 МЕ / л в конце 12 месяцев (P> 0,05). В этой группе средняя загрузка HBV-ДНК в начальной точке вакцинации составляла 3,709 +/- 1,126 пг / мл; это значение изменилось на 3,569 +/- 726 пг / мл в шестой месяц и 3,295 +/- 832 пг / мл на 12-й месяц (P> 0,05).

В группе 2 средние значения АЛТ в начале терапии и на 6-м и 12-м месяце составляли 32 ± 8 МЕ / л, 31,8 ± 8 МЕ / л и 29,7 ± 7 МЕ / л, (P> 0,05), а средняя вирусная нагрузка HBV-ДНК составляла 3,827 +/- 1,375 пг / мл, 3,498 +/- 886 пг / мл и 3,059 +/- 731 пг / мл соответственно (P> 0,05). Нагрузка ДНК HBV у всех пациентов в обеих группах была больше 2, 000 пг / мл. Не было статистически значимой разницы в средних значениях ALT и средней вирусной нагрузке ДНК HBV (P> 0,05) между группами 1 и 2 в конце 6-го и 12-го месяцев. Не было пациентов, которые бы очистили поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или HBeAg, не было пациентов, которые бы разработали антитела к HBsAg (анти-HBs) или анти-HBe (P> 0,05).

ВЫВОД:
В этом исследовании сравнение вакцинированных и невакцинированных групп иммунотолерантных детей с ХГБ-инфекцией не выявило различий в клиренсе ДНК HBV и сероконверсии HBeAg к анти-HBe. Для будущих исследований следует учитывать различные протоколы иммунизации.

J Clin Gastroenterol. 2003 Oct;37(4):330-5.
The lack of effect of therapeutic vaccination with a pre-S2/S HBV vaccine in the immune tolerant phase of chronic HBV infection.
Yalcin K, Danis R, Degertekin H, Alp MN, Tekes S, Budak T.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14506391

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ:
47 субъектов включали пациентов, которые были с положительной реакцией на HBsAg, активностью репликации вируса гепатита В, измеренной по уровням ДНК вируса гепатита В, устойчиво нормальным уровням аланиновой трансаминазы и с минимальной или отсутствующей гистологической активностью по биопсии печени. Тридцать пациентов получали три внутримышечных инъекции 20 мкг вакцины до S2 / S (GenHevac-B) по схеме 0-1-6, а остальные 17 пациентов были включены в контрольную группу. Эффективность вакцинации оценивали путем тестирования на потерю ДНК HBV или снижения ее уровня и сероконверсии HBeAg. Значительное снижение уровней ДНК HBV было принято как уменьшение> 50% от начальных значений. Полный ответ определяли как потерю ДНК HBV в сыворотке с сероконверсией HBeAg.

РЕЗУЛЬТАТЫ:
Никаких значительных эффектов в группе вакцинации в отношении сокращения ДНК HBV до неопределяемых уровней или до 50% от первоначальных уровней, сероконверсии HBeAg / анти-HBe. Раннее снижение уровней ДНК HBV наблюдалось у пяти вакцинированных пациентов после 3 месяцев, чего не было в контрольной группе, а у двух из них наблюдались более поздние ответы. По завершении наблюдения ответ был почти аналогичен результатам контрольной группы. Снижение ДНК HBV сыворотки наблюдалось чаще у тех пациентов, у которых в обеих группах была виремия до 100 мкг / мл. Медианные уровни активности HBV-ДНК и аланиновой трансаминазы между исходным и 12-месячным периодами в обеих группах не различались. Все пациенты оставались положительными HBsAg и не развивали анти-HBs. Не было обнаружено серьезных нежелательных явлений у вакцинированных пациентов, и терапия хорошо переносилась. Последующее наблюдение длилось около 16 месяцев (диапазон 12-30 месяцев) для исследуемой группы и 18 месяцев (диапазон 12-31 месяцев) для контрольной группы.

ВЫВОДЫ:
Иммунотерапия специфической анти-HBV-вакциной в фазе иммунной толерантности хронической инфекции HBV не давала дополнительной пользы. Необходимы новые иммунотерапевтические стратегии для борьбы с инфекцией HBV с помощью специфических HBV-вакцин у пациентов с хронической инфекцией.

Итог:

Введение вакцины обладает ограниченной пользой в качестве варианта терапии ХГВ, эффективность колеблется от 10 до 28% для групп неактивных носителей HBV (и,как было показано, при уровне HBsAg </= 3000 МЕ/мл), при наличии активной репликации введение рекомбинантной вакцины, по видимому, не приносит никакого эффекта.

Вопрос безопасности введения вакцины:

The immunogenicity and safety of GSK’s recombinant hepatitis B vaccine in adults: a systematic review of 30 years of experience
Caroline Van Den Ende, Cinzia Marano, Ayla Van Ahee, Eveline M. Bunge & Laurence De Moerlooze
https://www.tandfonline.com/doi/full/10 ... 17.1338568

Двадцать три статьи (22 исследования) сообщили о безопасности введения рекомбинантной вакцины у разных взрослых популяций ( таблица ). В четырех статьях (описывающих три исследования) сообщалось только о возникновении неуточненных нежелательных явлений; они варьировались от 0,0-12,5% после вакцинации.

У взрослого населения, вакцинированного рекомбинантным HBsAg , до 40,9% пациентов сообщали о наличии местной реакции после вакцинации. Возникновение боли или болезненности в месте инъекции варьировалось от 1,5% до 39,8%, покраснения от 0,0% до 24,4% и отека с 0,0% до 12,0%.

Сообщалось и о системных реакциях у 0,6-34,4% взрослых. Одним из наиболее часто встречающихся системных событий была усталость (10,5-25,2% испытуемых). Появление головной боли после вакцинации было зарегистрировано у 0,7-22,4% пациентов, лихорадка на 0,0-14,8%, недомогание на 1-13,1% и желудочно-кишечные расстройства на <1,0-10,2% пациентов.

В одном исследовании сообщалось о незапрашиваемых событиях после введения рекомбинантной вакцины. Сорок четыре незапрошенных события были зарегистрированы после 327 доз у пациентов с преемодиализом и диализом в соответствии с графиком с четырьмя дозами (40 мкг).

Число серьезных побочных явлений после вакцинации колебалось от 0 до 58 в 13 исследованиях. Ни одно из SAE не считалось связанным с вакцинацией, за исключением одного SAE (реактивного заболевания дыхательных путей), зарегистрированного у здорового взрослого человека

Документы FDA о безопасности вакцины Engerix B:
https://www.fda.gov/downloads/Biologics ... 224503.pdf

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях вакцины, не могут быть напрямую сопоставлены со ставками в клинических испытаниях другой вакцины и могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Наиболее частыми побочными эффектами были чувствительность по месту инъекции (22%) и усталость (14%). В 36 клинических исследованиях, включавших в общей сложности 13 495 инъекций ENGERIX-B вводили 5 071 здоровым взрослым и детям, которые первоначально были серонегативными по маркерам гепатита В. Все пациенты контролировались в течение 4 дней после введения. Частота нежелательных явлений, как правило, снижалась с последующими введенными дозами ENGERIX-B. При использовании контрольного перечня симптомов наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами были (от 1 до 10%):
Нарушения нервной системы: головокружение, головная боль.
Общие расстройства: Условия: лихорадка (> 37,5 ° C), эритема места инъекции, уплотнение участка инъекции, припухлость места инъекции.

Наименее часто встречающимися побочными эффектами (<1%):
Инфекции: болезни верхних дыхательных путей.
Болезни крови и лимфатической системы: лимфаденопатия.
Метаболизм и нарушения питания: анорексия.
Психические расстройства: агитация, бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: сонливость, покалывание.
Сосудистые расстройства: гипотония.
Желудочно-кишечные расстройства: боль / судороги в животе, запор, диарея, тошнота, рвота.
Кожные и подкожные расстройства тканей: эритема, петехии, зуд, сыпь, потливость, крапивница.
Нарушения костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, боли в спине, миалгия, боль / жесткость в руке, плече или шеи.
Общие расстройства: озноб, симптомы гриппа, экхимоз места инъекции, боль в месте инъекции, зуд места инъекции, раздражительность, недомогание, слабость.

В клиническом исследовании 416 взрослых с диабетом 2 типа и 258 контрольных субъектов без диабета, которые были серонегативными для маркеров гепатита В, получали по меньшей мере одну дозу ENGERIX-B. Субъекты контролировались на выявленные нежелательных явлений в течение 4 дней после каждой вакцинации. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями во всей популяции исследователей были боль в месте инъекции (сообщалось у 39% пациентов с диабетом и 45% контрольных субъектов) и усталость (сообщалось у 29% пациентов с диабетом и 27% контрольных субъектов). Серьезные побочные эффекты контролировались через 30 дней после последней вакцинации. Серьезные побочные эффекты 8 (SAE) наблюдались у 3,8% пациентов с диабетом и 1,6% контрольных. SAE не считались связанными с введением ENGERIX-B.

Безопасность введения вакцины во время терапии интерфероном, на сколько я понимаю, не изучалась, не в полной мере известно о влиянии/взаимодействии с иммунитетом.

rodon · Сообщение **rodon** » 06 апр 2018 23:50

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29316747
Gut Liver. 2018 Jan 11. doi: 10.5009/gnl17233.
Bertoletti A, Bert NL.
Immunotherapy for Chronic Hepatitis B Virus Infection.

В этой работе есть небольшой раздел по терапевтическим вакцинам со списком литературы

Vaccine therapies have already been used in several trials in chronic HBV patients (for a complete and detailed review see [52,53]).

Attempts to increase the quantity and function of antiviral T cells using different HBV vaccine compositions or activation of professional antigen presenting cells naturally loaded with HBV antigens [44] have shown some efficacy in vitro and in animal models. [54]

However, initial trials with the use of classical prophylactic vaccines show suboptimal and conflicting results.[55-57]

Moreover, attempts to use new vaccine formulations or combination therapies with antivirals have demonstrated only limited effect [58,59,60] in patients.

52. Michel ML, Deng Q, Mancini-Bourgine M. Therapeutic vaccines and immune-based therapies for the treatment of chronic hepatitis B: perspectives and challenges. J Hepatol 2011;54:1286-1296.

53. Liu J, Kosinska A, Lu M, Roggendorf M. New therapeutic vaccination strategies for the treatment of chronic hepatitis B. Virol Sin 2014;29:10-16.

54. Kosinska AD, Zhang E, Johrden L, et al. Combination of DNA prime--adenovirus boost immunization with entecavir elicits ustained control of chronic hepatitis B in the woodchuck model. PLoS Pathog 2013;9:e1003391.

55. Michel ML, Pol S, Brechot C, Tiollais P. Immunotherapy of chronic hepatitis B by anti HBV vaccine: from present to future. Vaccine 2001;19:2395-2399.

56. Mancini-Bourgine M, Fontaine H, Scott-Algara D, Pol S, Bréchot C, Michel ML. Induction or expansion of T-cell responses by a hepatitis B DNA vaccine administered to chronic HBV carriers. Hepatology 2004;40:874-882.

57. Vandepapelière P, Lau GK, Leroux-Roels G, et al. Therapeutic vaccination of chronic hepatitis B patients with virus suppression by antiviral therapy: a randomized, controlled study of co-administration of HBsAg/AS02 candidate vaccine and lamivudine. Vaccine 2007;25:8585-8597.

58. Xu DZ, Wang XY, Shen XL, et al. Results of a phase III clinical trial with an HBsAg-HBIG immunogenic complex therapeutic vaccine for chronic hepatitis B patients: experiences and findings. J Hepatol 2013;59:450-456.

59. Godon O, Fontaine H, Kahi S, et al. Immunological and antiviral responses after therapeutic DNA immunization in chronic hepatitis B patients efficiently treated by analogues. Mol Ther 2014;22:675-684.

60. Lok AS, Pan CQ, Han SH, et al. Randomized phase II study of GS-4774 as a therapeutic vaccine in virally suppressed patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2016;65:509-516

Геннадий82

MapaT писал(а): ↑06 апр 2018 14:29при наличии активной репликации введение рекомбинантной вакцины, по видимому, не приносит никакого эффекта.

интересно, как это сочетается с отсутствием репликации на фоне приема нуков.

MapaT · Сообщение **MapaT** » 07 апр 2018 18:56

Геннадий82 писал(а): ↑07 апр 2018 11:30интересно, как это сочетается с отсутствием репликации на фоне приема нуков.

Весь смысл состоит в том, чтобы т.н толерантность сменилась на адекватный иммунный ответ против HBV (гуморальный и адаптивный). При стойкой репликации вируса, этого, скорее всего, добиться не получится, т.к уровень вирусной нагрузки обратно коррелирует с циркуляцией иммунных клеток, специфичных к HBV. Блокирование репликации приводит к кратковременному восстановлению функций Т-клеток, но этого недостаточно для разрешения инфекции. Наверное, это связано с более глубокими иммунными дефектами, спровоцированными HBV. Но как показывают исследования, некоторые пациенты могут извлечь выгоду из долгосрочной терапии NUCs (3-5 лет терапии + подавленная в "0" ДНК): происходит восстановление адекватного ответа на инфекцию при отмене препарата (Рецидив виремии >> повышение уровней АЛТ >> снижение нагрузки >> клиренс HBsAg/либо устойчивый ответ ).

А что касается вакцины, то из приведенных выше исследований ясно, что эффективность довольно скромная (10-28%), результаты исследований зачастую противоречивы и подходит это только для определенных подгрупп пациентов, предположительно: с низким уровнем HBsAg, отсутствием детекции ДНК вируса и как следствие - лучшим иммунным контролем инфекции HBV. Конечно, вакцина не приведет к элиминации сссDNA из печеночных клеток, но добиться функционального контроля, при определенных условиях (когда сойдутся все звёзды

) - может быть..

Therapeutic vaccines and immune-based therapies for the treatment of chronic hepatitis B: Perspectives and challenges
Marie-Louise Michel
https://www.journal-of-hepatology.eu/ar ... 9/fulltext

Иммунный ответ на вирусную инфекцию организован в несколько этапов, которые действуют вместе, чтобы устранить патоген и оставить хозяина с ячейками памяти для защиты от последующих инфекций. На ранних стадиях острой инфекции HBV естественные киллеры (NK-клетки) являются первой линией защиты хозяина, и активация этих клеток помогает снизить вирусную нагрузку посредством секреции интерферона (IFN) -γ [ 6 ]. Адаптивный иммунитет индуцируется через 5-6 недель после инфицирования, популяции T-клеток CD8 и CD4 расширяются и становятся основными факторами, способствующими вирусному контролю. HBV-специфичные ответы Т-клеток участвуют в элиминации инфицированных гепатоцитов, первоначально через секрецию противовирусных цитокинов (IFN-γ и фактора некроза опухоли (TNF) -α), а затем через продуцирование цитотоксических молекул, как только уровень MHC-класса I пептидные комплексы на инфицированных клетках уменьшились [ [8] , [9] , [10] ]. Полный контроль и ликвидация инфекции достигаются гуморальными ответами, при которых циркулирующие вирусные частицы нейтрализуются защитными антителами против HBs.

Функциональное нарушение иммунных реакций является ключевой особенностью хронической инфекции HBV ( рис.1 ) [ 11 ]. Когда Т-клетки встречаются с антигенами HBV, представленными внутрипеченочными антигенпредставляющими клетками, сигналы, полученные Т-клетками, слишком слабы, переводя иммунный ответ на толерантность. Цитокины IFN-α и IL-8, продуцируемые гепатоцитами и воспалительными клетками в печени, способствуют гибели гепатоцитов и повреждению печени опосредоваными NK-клетками. Т-клеточные дефекты связаны с устойчивым воздействием этих клеток на вирусные антигены, такие как HBsAg и HBeAg, которые производятся в больших количествах в течение десятилетий во время хронической инфекции. Это хроническое воздействие антигенов приводит к постепенному истощению Т-клеток, которые теряют свои эффекторные функции, такие как продуцирование цитокинов (TNF- и IL-2), цитотоксичность и пролиферация.

В конечном счете, HBV-специфическая популяция Т-клеток может быть полностью удалена после длительного воздействия высоких доз антигенов HBV. Например, было обнаружено, что CD8 T-клетки, специфичные для доминантных эпитопов, не обнаруживаются в печени и периферической крови пациентов с вирусными нагрузками HBV, превышающими 10^7 копий / мл. Недавно было также показано, что проапоптотические гены более выражены в HBV-специфических CD8-Т-клетках у пациентов с хронической инфекцией, чем у пациентов, которые разрешают инфекцию.

Анаболик

MapaT, исходя из всего вышеизложенного,я правильно надеюсь,что конкретно в моем случае (изначально невысокий HBsAg,быстрое падение нагрузки до неопределяемой после начала пвт,молодой крепкий организм) есть смысл рискнуть лет через несколько? Прервать пвт, может даже проколоть вакцину, в надежде, что иммунка проснется и я попаду в те невеликие проценты счастливчиков?

MapaT · Сообщение **MapaT** » 07 апр 2018 20:19

есть смысл рискнуть лет через несколько?

Думаю, вопрос все-таки не по адресу. Но почему бы и не попробовать, при длительно неопределяемой ДНК (годка так через 3-4). Возможно, что-то в мире науки и поменяется к тому времени, появятся новые идеи.. Насчет вакцины, я все-же не уверен, что она СУЩЕСТВЕННО может влиять на ситуацию, противоречивые результаты..)

P.S Хотя и сам подумываю попробовать в последнее время.

Геннадий82

Спасибо, Марат! В предыдущих тобой переведённых статьях вроде как больше обвиняли антиген в снижении иммунного ответа, я не знал что ДНК тоже замешана в процессе.

MapaT · Сообщение **MapaT** » 08 апр 2018 13:12

вроде как больше обвиняли антиген в снижении иммунного ответа

Думаю, в этих процессах замешаны все антигены. При постоянной, многолетней их персистенции иммунитет перестает адекватно реагировать.

MapaT · Сообщение **MapaT** » 12 авг 2018 21:21

Пилотное исследование:

Hepatol Int. 2018 Aug 7. doi: 10.1007/s12072-018-9890-x. [Epub ahead of print]
Multiple doses of hepatitis B recombinant vaccine for chronic hepatitis B patients with low surface antigen levels: a pilot study.
Lai MW, Hsu CW, Lin CL, Chien RN, Lin WR2,, Chang CS, Liang KH, Yeh CT.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30088198

МЕТОДЫ:
Зачислено 20 Е-антиген-отрицательных пациентов с гепатитом В с HBsAg <1000 МЕ / мл. Вакцины вводили каждые 8 недель в течение 48 недель (семь доз). Уровни HBsAg и анти-HBs анализировали продольно до 48 недель после вакцинации. HLA-генотипирование и микроматрицы кДНК выполнялись для поиска предикторов ответа.

РЕЗУЛЬТАТЫ:
Исследование было завершено, данные о 19 пациентах были доступны. В конце курса вакцинации HBsAg значительно снизился (Δ = - 0,27 ± 0,49 log IU / мл, p = 0,0005). Годовой показатель снижения был значительно выше, чем у контрольной группы, сопоставимой по возрасту, полу и базовых уровней HBsAg (Δ = - 0,18 ± 0,46 против + 0,11 ± 0,42 log IU / мл / год, p = 0,0229). У двух пациентов достигнут клиренс HBsAg. Четырнадцать имели значительное снижение HBsAg (Δ = - 0,64 ± 0,88 log IU / мл). Во время испытания никаких значительных побочных эффектов не было зафиксировано. Микроматрица кДНК идентифицировала верхние и нижние регулируемые гены у ответчиков (HLA-DQ и HLA-DMB соответственно). HLA-генотипирование HLA-DQB1 * 04, HLA-DRB1 * 04 и HLA-B * 40 может быть использовано в качестве предикторов для отсутствия ответа (p = 0,0499, 0,0152 и 0,0314 соответственно).

(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01817725).

gopher60 · Сообщение **gopher60** » 14 авг 2018 21:50

Интересно, а если антитела к HBsAg таки есть и в "товарных" количествах ( больше 10 мМе/мл ), но титр антител не растёт - есть смысл вакцинироваться ?

rodon · Сообщение **rodon** » 15 авг 2018 00:03

gopher60 писал(а): ↑14 авг 2018 21:50 Интересно, а если антитела к HBsAg таки есть и в "товарных" количествах ( больше 10 мМе/мл ), но титр антител не растёт - есть смысл вакцинироваться ?

Если имеется ввиду вариант после прививки (HBsAg-, anti-HBcor-), то согласно официальных рекомендаций
"Предотвращение вирусной инфекции гепатита В в Соединенных Штатах: рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации
Рекомендации и отчеты / 12 января 2018 года", то нет.

Или Вы спрашивали по другие случаи HBsAg/anti-HBcor?

В текущих рекомендациях США при HBsAg-/anti-HBcor- считается, что если выполнен полный курс прививок по схеме, и через месяц-два после последней прививки были выработаны антитела в кол-ве более 10, то даже если в будущем они упадут менее 10, то ревакцинация не требуется.
И в США настолько уверены в этой рекомендации, что утверждают, что даже если у медицинского работника (привитого ранее с выработкой антител более 10, но в настоящее время имеющего антитела менее 10) произошел контакт с жидкостью HBsAg-положительного, то не нужно предпринимать никаких дополнительных мер защиты (включая уколы иммуноглобулина) и не нужно проводить никаких дополнительных обследований на возможность заражения. И это в США, где по любому поводу можно получить судебный иск на многие миллионы долларов.

Подробнее
viewtopic.php?p=1507920#p1507920
Это если я конечно правильно перевел, что там написано.

Хотя еще в 2012 году, если следовать Алхазову, то в этом случае рекомендовалась однократная вакцинация + иммуноглобулин.
https://forums.rusmedserv.com/showthrea ... ost1675684
И уже тогда в 2012 году считалось, что если кол-во антител более 10, то дополнительных защитных мер не требуется.

А также, что если после 2х курсов прививок (6 уколов) антитела так и не выработались, то больше смысла прививаться нет,
и такой человек считается не имеющим защиты при контакте с вирусом. В настоящее время тоже так считают.

[img]http://i044.radikal.ru/1205/a8/44ee87435986.jpg[/img]

gopher60 · Сообщение **gopher60** » 16 авг 2018 20:49

Нет, я имел ввиду немного другое ...

А именно - ОДНОВРЕМЕННО есть HBsAg и антитела к нему во вполне "товарном" количестве.

При этом титр не растёт, а антиген снижается очень медленно.

В ЭТОЙ ситуации есть ли смысл делать прививку ???

P.S. не нужно мне говорить, что такЪ не бывает - проиграете бутылку коньяка

rodon · Сообщение **rodon** » 17 авг 2018 13:15

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29751272
2018 Jun;30
Overcoming immune tolerance in chronic hepatitis B by therapeutic vaccination.
Преодоление иммунной толерантности при хроническом гепатите В путем терапевтической вакцинации.

Обсуждаются механизмы, которые как надеются позволят "перезапустить" иммунную систему.
А также рассматриваются лекарства, которые позволяют снизить кол-во HBsAg перед вводом вакцины,
чтобы дать отдых имунной системе -

Reduction of HBsAg may be a key factor for therapeutic success

В общем довольно интересно почитать, выдержки

Это прекращение терапии NUC стало важной стратегией для стимуляции спонтанного иммунного контроля [33,34].

Самый высокий показатель клиренса HBsAg составил 39% через 4-5 лет после остановки NUC [35].

В недавнем исследовании Jeng et al. изучали прекращение монотерапии NUC у отрицательных HBeAg и положительных пациентов с HBeAg и по их оценкам клиренс HBsAg в течении года составил только 1,78% [36].
Единственным статистически значимым коррелятором клиренса HBsAg являлась низкая базовая концентрация HBsAg.

Аналогичным образом, количественный исходный уровень HBsAg и его изменение в течение раннего периода лечения (на 12-й и 24-й неделе) также коррелировали с клиренсом HBsAg на неделе 96 в исследовании на неактивных носителях HBsAg при терапии peg-IFN-a [37]

Это снова указывает что низкий уровень HBsAg может рассматриваться как предпосылка для восстановления специфического для HBV иммунитета - цель терапевтической вакцинации против гепатита.

достижение надежного и значительного сокращения секретируемых вирусных антигенов (в частности, HBsAg) при хронической инфекции HBV не является тривиальным.

Хотя терапия NUC эффективно ингибирует репликацию вируса, она не влияет на секрецию HBeAg или HBsAg и оставляет внутрипеченочную cccDNA неповрежденной. Кроме того, интегрированная ДНК HBV представляет собой важный источник продуцирования HBsAg и, как сообщается, происходит уже на ранней стадии хронической инфекции HBV [38]. Это может помешать значительному снижению или даже устранению HBsAg.

Теоретически значительное снижение экспрессии антигена HBV было бы уже достаточным для (повторного) установления специфичности HBV-иммунитета путем терапевтической вакцинации. Ниже мы приводим несколько перспективных терапевтических подходов, которые позволили бы временно сократить экспрессию вирусного антигена или, по крайней мере, циркуляции HBsAg.

Далее рассматривают иммуноглобулин (anti-HBs), RNA interference (ARC-520), Nucleic acid polymers (NAPs) - репликор,

обсуждаются современные нуки, ингибитор входа вируса в гепатоцит Мирклюдекс, нуклеокапсиды (NVR 3-778, BAY41-4109), которые хотя и не снижают кол-во HBsAg, но их применение может иметь смысл в комбинированной терапии.

подавление высокого уровня экспрессии вирусных антигенов в печени и/или уменьшение высокой нагрузки циркулирующего HBsAg может дать шанс преодолеть причину иммунной толерантности и может повысить способность к восстановлению защитного иммунного ответа против HBV.

Новые методы лечения, которые позволяют эффективно сократить циркулирующий HBsAg, могут стать новым перспективным терапевтическим вариантом против хронического HBV.

Тройная терапия объединит:
(1) NUC для ингибирования репликации вируса и уменьшения воспаления в качестве основы;
(2) терапия, направленная на уменьшение HBsAg и HBeAg, например siRNA или NAP, для восстановления эффективного HBV-специфического гуморального и клеточного иммунного ответа;
и
(3) индукция гуморального и клеточного HBV-специфического иммунного при помощи терапевтической вакцины, содержащей HBcAg и HBsAg.

Эта тройная терапия, мы надеемся, позволит преодолеть иммунную толерантность при хроническом гепатите В и даст клинический эффект при терапевтической вакцинации и позволит (по крайней мере, функционально {клиренс HBsAg}) вылечить HBV-инфекцию.

gopher60 · Сообщение **gopher60** » 19 авг 2018 21:06

Спасибо. Мой случай - HBsAg снижается, но не так быстро, как бы хотелось. Анти HBs пока есть, больше порогового значения, но титр не растёт.

Вариант вакцины, содержащей HBs и HBc - это как раз кубинская вакцина HeberNASVAG, на КИ которой я не попал в конце 2017 ...

Потому что для этих КИ не нашли спонсора ...

Подождать развития событий и махнуть на Кубу ?

я бы попросил сгонять туда одного из сыновей, но ведь не довезут, холодильник нужен

Интересно, от какого уровня HBs уже можно УЖЕ ? У меня 3 месяца назад было 1600 Ме ... Многовато

В среду пойду сдавать вирусняк, 08.09 на приём в МОНИКИ, а там посмотрим. "Война план покажет !"

В общем, ЗНАКИ ! повсюду знаки ...

samantal · Сообщение **samantal** » 19 авг 2018 22:02

Гофер, помнится Тяни-Толкай ездила на отдых на Кубу. Я задавала вопрос по вакцине, она ответила, что пробовали интересоваться, но никто ничего даже не слышал, а у них тогда антиген ниже 4 ме был. Вы можете это прочесть в ее дневнике, это будет в конце, они ездили туда и в Мексику зимой, а после она и не стала выходить на форум.А потом была информация на форуме, что якобы тему по кубинской вакцины прикрыли вообще. Так что за зря можете сгонять сына, ну разве отдых все компенсирует.