Диагностика, ведение и лечение HCV-инфекции

[Nadinka]

Диагностика, ведение и лечение HCV-инфекции
(Часть 1-я)

Настоящие рекомендации по ведению пациентов с HCV-инфекцией были разработаны с учетом опубликованных в мире за последние годы мета-анализов (в «Medline» с сентября 2008 г.), практических рекомендаций Американской коллегии врачей и Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), а также сообщений других сотрудников здравоохранения, занимающихся данной проблемой.


Настоящие рекомендации по ведению пациентов с HCV-инфекцией были разработаны с учетом опубликованных в мире за последние годы мета-анализов (в «Medline» с сентября 2008 г.), практических рекомендаций Американской коллегии врачей и Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), а также сообщений других сотрудников здравоохранения, занимающихся данной проблемой.
Актуальность изучаемой проблемы и необходимость разработки рассматриваемого документа обусловлены высокой распространенностью вируса гепатита С во многих странах. Сегодня в мире насчитывается около 180 млн инфицированных HCV. В США в период с 1999 по 2002 г. HCV Ab обнаружен у 4,1 млн (1,6%) человек, из них у 80% выявлена HCV RNA. Хронический гепатит С служит в штатах основной причиной смерти от цирроза печени (ЦП), гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и постановки в лист ожидания трансплантации печени. По предварительным подсчетам у пациентов с хронической HCV-инфекцией ожидается рост смертности в результате печеночной недостаточности и ГЦК в ближайшие два десятилетия. Принимая во внимание приведенные выше данные статистики, цель настоящих рекомендаций состоит в предоставлении клиницистам мер профилактики, способов диагностики и лечения HCV-инфекции.
В рекомендациях представлены следующие разделы.
I. Скрининг и меры профилактики HCVинфекции.
II. Методы диагностики HCV.
III. Диагностика острой и хронической HCVинфекции и интерпретация результатов обследования.
IV. Биопсия печени и неинвазивные методы диагностики фиброза печени.
V. Общие вопросы противовирусной терапии HCV-инфекции.
VI. Схемы противовирусной терапии: пегинтерферон-α и рибавирин.

I. Скрининг и меры профилактики HCV-инфекции

Скрининг. Оптимальный метод выявления HCV-инфекции – проведение скрининга лиц из групп повышенного риска инфицирования, а также обследование пациентов, имеющих установленные факторы риска. Основным путем инфицирования HCV служит введение внутривенных наркотиков. По этой причине все лица, когдалибо употреблявшие внутривенные или интраназальные формы наркотиков, подлежат тестированию на HCV. Скрининг HCV-инфекции показан также лицам с указаниями на трансфузии крови и ее компонентов, реципиентам трансплантации органов и тканей до 1992 г., пациентам с гемофилией, получавшим факторы свертывания крови до 1987 г., лицам с повышенной активностью трансаминаз – аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы (АлАТ/АсАТ) неуточненного происхождения, пациентам, находящимся на гемодиализе, детям от матерей, инфицированных HCV, ВИЧ-инфицированным.
Другие источники инфицирования HCV – сексуальный партнер(ры), передача вируса через компоненты крови среди медицинского персонала, нанесение татуировок. Установлено, что риск инфицирования половым путем выше у лиц, имеющих несколько сексуальных партнеров, и, напротив, существенно ниже в моногамных парах. В этой связи в некоторых странах, в том числе в США, моногамным парам в отличие от лиц с множеством партнеров применение барьерных методов контрацепции не рекомендуется. Носитель HCV должен информировать своего партнера о риске инфицирования вирусом. Несмотря на низкую вероятность передачи HCV в моногамных парах, у 1–5% сексуальных партнеров обнаруживают HCV Ab. Лица, инфицированные HCV, не нуждаются в ограничении повседневной бытовой активности, так как передача данного вируса не происходит при объятиях, рукопожатиях, поцелуях, пользовании посудой или грудном вскармливании. Применение средств личной гигиены (зубные щетки, бритвенные станки, маникюрные принадлежности) должно быть строго раздельным.
При условии несоблюдения надлежащих санитарно-гигиенических норм передача HCV может происходить при лечении методом акупунктуры, при скарификации, нанесении татуировок и пирсинге.

В число нуждающихся в скрининге НCV-инфекции входят следующие группы пациентов.

• Лица, когда-либо употреблявшие внутривенные формы наркотиков

• Лица с высоким риском инфицирования HCV:
- ВИЧ-инфицированные;
- больные гемофилией, получавшие факторы свертывания крови до 1987 г.;
- пациенты, когда-либо подвергавшиеся гемодиализу;
- лица, у которых наблюдалось повышение активности аминотрансфераз неуточненного происхождения

• Реципиенты гемотрансфузий или трансплантатов органов до 1992 г.:
- получавшие препараты крови от донора, у которого в последствии была диагностирована HCV-инфекция;
- лица, получавшие переливания крови, ее препараты и компоненты;
- реципиенты органных трансплантатов

• Дети, рожденные от матерей, инфицированных HCV

• Медицинский персонал, в том числе работающий в сфере оказания экстренной медицинской помощи; после укола инфицированной иглой или попадания крови, контаминированной HCV, на слизистые оболочки

• Сексуальные партнеры лиц, инфицированных HCV

Рекомендации
1. Для решения вопроса о скрининге HCVинфекции требуется предварительно оценить степень риска инфицирования пациента.
2. В случае принадлежности пациента к группе высокого риска инфицирования показан скрининг на наличие HCV-инфекции.
3. Лиц, инфицированных HCV, необходимо информировать о мерах профилактики передачи вируса контактным лицам.

Мероприятия, направленные на предупреждение инфицирования контактных лиц вирусом гепатита С, предусматривают следующее.
• Лица, инфицированные HCV, должны быть извещены о необходимости индивидуального пользования средствами личной гигиены (зубные щетки, бритвенные принадлежности, маникюрные наборы и др.). В случае наружного кровотечения обязательна перевязка раны во избежание контакта контаминированной крови с неинфицированными лицами.
• Пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения применения наркотиков. В случае продолжения внутривенного введения наркотических средств важно информировать о недопустимости многоразового применения шприцев, игл, воды для инъекций, ватных шариков и других индивидуальных принадлежностей.
• Лица, инфицированные HCV, должны знать о том, что они не могут выступать в качестве доноров крови, органов, тканей и семенной жидкости.
• Пациента, инфицированного HCV, необходимо информировать о низком риске передачи инфекции сексуальным путем, а также о том, что факт его инфицирования не может служить причиной изменений в сексуальной жизни (например, длительные взаимоотношения с одним партнером не требуют применения барьерных средств контрацепции, однако для пациентов с множеством партнеров предпочтителен «безопасный» секс).

II. Методы диагностики HCV

В диагностике HCV-инфекции выделяют две группы методов обследования: серологические, которые позволяют выявлять специфические антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV), и молекулярные, способные обнаружить нуклеиновую кислоту вируса.
Серологические методы применяются как в скрининге, так и в диагностике HCV-инфекции. Материал для исследования HCV Ab – плазма или сыворотка крови. Исследование аnti-HCV может быть проведено с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) или метода хемилюминесценции. Специфичность современных методов ИФА более 99%. Причиной ложноположительных результатов может служить проведение данного исследования в популяции с низкой распространенностью HCV-инфекции. Ложнонегативный результат может быть получен у лиц с выраженной иммуносупрессией, например у ВИЧ-инфицированных, реципиентов трансплантатов солидных органов, при наличии гипо- и агаммаглобулинемии, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.
Молекулярные методы объединяют большой перечень коммерческих методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) для качественного и количественного определения HCV RNA. Исторически более чувствительными считались качественные методы. Однако с разработкой метода ПЦР в режиме реального времени, имеющей нижний лимит определения HCV RNA 10– 50 МЕ/мл, качественные методы утратили свою значимость. Принимая во внимание высокую чувствительность ПЦР в режиме реального времени, данный метод признан оптимальным в оценке эффективности противовирусной терапии. Все современные молекулярные методы диагностики HCV RNA обладают высокой чувствительностью (98–99%). В 1997 г. ВОЗ приняла решение о первом международном стандарте диагностики HCV RNA. В последние годы измерение HCV RNA все чаще стало производиться в МЕ/л, а не в копиях вируса. Важно помнить, что для оценки устойчивого вирусологического ответа (УВО) на лечение вирусологическую нагрузку целесообразно измерять одним выбранным методом.
Определение генотипа HCV – данный метод широко применяется не только в эпидемиологических исследованиях, но и в повседневной практике для прогнозирования эффективности лечения и определения его длительности. Выделяют 6 основных генотипов вируса (генотипы 1–6). В США наиболее широко распространен 1-й (1а и 1b) генотип HCV, меньше 2-й и 3-й генотипы, остальные (4–6-й) встречаются реже. Частота неверного определения генотипа вируса С среди основных генотипов составляет менее 3%. Менее чем в 5% случаев генотип вовсе не удается установить. В качестве возможных причин в последнем случае рассматриваются низкая вирусная нагрузка и очень высокая изменчивость генома вируса.

III. Диагностика острой и хронической HCV-инфекции и интерпретация результатов обследования

Диагностика острой и хронической HCV-инфекции включает исследование HCV Ab и HCV RNA.
Дифференциальная диагностика острой и хронической HCV-инфекции основана на надлежащей интерпретации клинических (желтуха и другие клинические симптомы) и лабораторных данных. Инфицирование вирусом гепатита С сопровождается появлением HCV RNA в сыворотке крови и обычно опережает обнаружение HCV Ab. Так, HCV RNA может быть определена через 2 нед от момента инфицирования HCV, в то время как аnti-HCV – не ранее чем через 8–12 нед. Эти два маркера HCV-инфекции могут встречаться в различных комбинациях, что требует осторожной интерпретации (табл. 1).


Ниже рассмотрены возможные варианты HCVинфекции.
Ситуация 1. Позитивный тест на HCV Ab и HCV RNA у пациента с недавно обнаруженным повышением активности АлАТ. Интерпретация: 1) острый гепатит С при наличии указаний на известный риск инфицирования в ближайшее время; 2) обострение хронического гепатита С; 3) острый гепатит иной этиологии у пациента с хроническим гепатитом С.
Ситуация 2. Позитивный тест на HCV Ab, негативный результат ПЦР на HCV RNA: 1) острый гепатит С в период транзиторного клиренса HCV RNA; 2) ложнопозитивный или ложнонегативный результаты исследования; 3) разрешение острого гепатита С. Для подтверждения разрешения острого гепатита С показано повторное исследование HCV RNA через 4–6 мес.
Ситуация 3. Негативный тест на HCV Ab, позитивный на HCV RNA: 1) ранняя стадия острого гепатита С (до синтеза HCV Ab); 2) хроническая HCV-инфекция у пациентов с иммуносупрессией; 3) ложноположительный результат на HCV RNA (встречается редко). Во всех случаях рекомендуется повторное исследование HCV Ab и HCV RNA через 4–6 мес.
Ситуация 4. Отрицательные результаты HCV Ab и HCV RNA у пациента с повышенной активностью АлАТ свидетельствуют об отсутствии у пациента HCV-инфекции и требуют исключения других заболеваний печени. В данной ситуации рекомендуется повторное исследование HCV Ab через 4–6 мес.

Рекомендации

4. Пациентам с подозрением на острую или хроническую HCV-инфекцию первоначально показано исследование HCV Ab.
5. Исследование HCV RNA рекомендуется следующим категориям пациентов:
а) с позитивным тестом на HCV Ab;
б) лицам, которым планируется противовирусная терапия – им показано проведение количественной ПЦР для определения исходного значения вирусной нагрузки (HCV RNA);
в) пациентам с иммуносупрессией, имеющим признаки заболевания печени и негативный результат HCV Ab, и лицам с подозрением на острый гепатит С.
6. Определение генотипа HCV показано всем пациентам, инфицированным вирусом, до начала противовирусной терапии, с целью выбора дозы препаратов, длительности лечения и определения ожидаемой его эффективности.

IV. Биопсия печени и неинвазивные методы диагностики фиброза печени

Несмотря на появление множества неинвазивных методов оценки фиброза печени, «золотым» стандартом остается пункционная биопсия печени. Имеется ряд причин, по которым этот метод предпочтителен: 1) биопсия печени дает возможность установить выраженность воспалительного компонента (степень некровоспалительной активности); 2) оценить степень фиброза печени (стадия заболевания); 3) определить патоморфологические особенности, которые могут играть роль при выборе терапии.
Существует несколько систем балльной оценки активности и стадии гепатита С, из которых наиболее широкое применение получили французская шкала METAVIR, шкала Batts-Ludwig, шкала Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени (IASL) и шкала Ishak (табл. 2).


Установлено, что у пациентов с хроническим гепатитом С стеатоз печени и избыточное отложение железа в ней могут способствовать прогрессированию заболевания и снижать эффективность противовирусного лечения. Эти два состояния не должны выступать аргументами для отказа от терапии, но дают важную дополнительную информацию в отношении ее ожидаемой эффективности.
Несмотря на статус «золотого» стандарта, биопсия печени не лишена некоторых недостатков. К их числу относят: риск кровотечения и перфорации органов, недостаточное количество материала (биоптата), требуется интерпретация специалистом в области гистопатологии печени.
Неинвазивные методы диагностики основаны на определении сывороточных маркеров фиброза печени. Однако спектр приложения данных методов ограничен при минимально выраженном фиброзе и циррозе печени, так как их использование для выявления промежуточных стадий фиброза недостаточно информативно. Относительно новый метод – эластография, основанный на ультразвуке и низкочастотных эластических волнах, обладает способностью определять промежуточные стадии фиброза, особенно в комбинации с другими неинвазивными маркерами. Ограничение применения метода – ожирение пациента. Интерес представляют данные о том, что индекс фиброза при проведении эластографии больным острым гепатитом (высокая некровоспалительная активность) с минимальным фиброзом или отсутствием последнего может иметь завышенное значение.
Учитывая высокую эффективность современных схем противовирусной терапии (УВО более 80%), у больных со 2-м и 3-м генотипами HCV проведение биопсии печени не обязательно.
Высказываются две точки зрения в отношении выполнения биопсии печени пациентам с 1-м генотипом: в одном случае ее считают обязательной перед началом противовирусной терапии, в другом – нет. В первом случае у пациентов с минимальным или умеренным фиброзом (стадия заболевания ≤2) от противовирусного лечения можно воздержаться и, напротив, при выраженном фиброзе (стадия ≥3) показана терапия. Во втором случае биопсия печени не рассматривается как обязательная процедура, так как ее результат не влияет на решение о проведении противовирусной терапии.
Ранее существовавшее мнение об отсутствии необходимости выполнения биопсии печени больным с 1-м генотипом HCV, имеющим постоянно нормальные значения трансаминаз и не нуждающимся в противовирусном лечении, в последующем было пересмотрено. Установлено, что как минимум четверть таких пациентов имеет выраженный фиброз печени, а эффективность противовирусной терапии сопоставима с таковой у лиц с повышенной активностью трансаминаз. Поэтому решение вопроса о биопсии печени должно приниматься с учетом предполагаемого лечения, генотипа вируса, согласия больного на процедуру и его мотивации на проведение терапии. В случае отказа как от биопсии печени, так и от лечения за пациентом должно быть продолжено динамическое наблюдение с периодичностью 1 раз в год. Вопрос о биопсии может быть обсужден повторно при обнаружении повышения уровня трансаминаз или других проявлений прогрессирования заболевания.

Рекомендации

7. Биопсия печени показана пациентам с хроническим гепатитом С при условии желания больного и врача получить информацию о стадии фиброза печени или в случае принятия решения о противовирусной терапии.
8. Применение современных неинвазивных методов возможно для диагностики выраженного фиброза или его отсутствия, однако не может заменить биопсию печени в повседневной клинической практике.

V. Общие вопросы противовирусной терапии HCV-инфекции

Предпосылки для проведения противовирусной терапии. Установлено, что у 55–85% больных острым гепатитом С, не получавших противовирусную терапию, инфекция принимает хроническое течение. У новорожденных и женщин молодого возраста спонтанное разрешение острого гепатита С происходит значительно чаще, чем у лиц, инфицированных HCV в более зрелом возрасте. Все пациенты, инфицированные вирусом гепатита С, имеют повышенный риск развития ЦП и ГЦК в сравнении с общей популяцией. Риск формирования цирроза составляет 5–25% на протяжении от 25 до 30 лет. В проспективных исследованиях частота его развития у женщин, а также у детей, инфицированных HCV в раннем возрасте, составила от 1 до 3% в течение 20–30 лет наблюдения.
Выделяют следующие факторы риска, способствующие прогрессированию ЦП: старший возраст, ожирение, иммуносупрессия (например, ВИЧ-инфекция), систематическое употребление алкоголя в дозе более 50 г в сутки. Риск развития декомпенсации у больных циррозом составляет 30% на протяжении 10 лет, формирования ГЦК – 1–3% в год.
В связи с тем что выявление индивидуальных факторов риска у конкретного пациента может быть затруднено, в настоящее время предпочтение отдается оценке стадии фиброза по результатам биопсии печени с применением систем балльной оценки, таких как Ishak, IASL, METAVIR и Batts-Ludwig. Пациенты с отсутствием или минимально выраженным фиброзом печени имеют низкий риск развития отдаленных исходов хронической HCV-инфекции, в том числе наступления смерти. Напротив, выявление мостовидного фиброза (стадия 3 по шкале METAVIR) представляет собой важный фактор прогрессирования цирроза и соответственно служит показанием для противовирусного лечения.
HCV-инфекция может иметь также внепеченочные проявления, включая смешанную криоглобулинемию типа II и III. Симптоматическая криоглобулинемия служит показанием для противовирусной терапии HCV-инфекции независимо от стадии фиброза.
Цели лечения и варианты ответа на лечение. Цель противовирусной терапии состоит в предупреждении развития отдаленных исходов и наступления смерти, связанных с HCV-инфекцией. Учитывая медленные (в течение десятилетий) темпы прогрессирования хронической HCVинфекции, врачу нередко бывает сложно объяснить пациенту с хроническим гепатитом С, что противовирусная терапия направлена на предупреждение отдаленных последствий заболевания. Однако оценка эффективности лечения основана не на клинических признаках, а на параметрах, отражающих вирусологический ответ. В целом ответ на терапию объединяет известные критерии: биохимические (нормализация показателей АлАТ), вирусологические (отсутствие HCV RNA в сыворотке крови методом ПЦР) и гистологические (уменьшение индекса гистологической активности на 2 и более баллов, отсутствие ухудшения фиброза).
Выделяют несколько вариантов вирусологического ответа, из них наиболее важное значение имеет устойчивый вирусологический ответ, который определяют как отсутствие РНК HCV в сыворотке крови методом ПЦР через 24 нед после окончания противовирусного лечения (табл. 3, рисунок). УВО подразумевает выздоровление («вирусологическое выздоровление»), однако у пациентов с УВО на стадии цирроза печени в будущем сохраняется риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.






Вирусологический ответ на момент окончания лечения подразумевает отсутствие РНК вируса гепатита С в сыворотке крови на момент окончания 24- или 48-недельного курса противовирусной терапии. Этот вид ответа не позволяет с большой точностью прогнозировать вероятность устойчивого вирусологического ответа. Для достижения УВО необходим ответ на момент окончания лечения.
Быстрый вирусологический ответ – отрицательный результат HCV RNA с применением метода ПЦР с нижним лимитом определения 50 МЕ/мл на 4-й неделе противовирусной терапии. Данный вид ответа позволяет прогнозировать с высокой вероятностью устойчивый вирусологический ответ.
Понятие ранний вирусологический ответ подразумевает снижение вирусной нагрузки более чем на 2 log по сравнению с исходным значением или отсутствие HCV RNA в сыворотке крови на 12-й неделе противовирусной терапии. Установлено, что отсутствие раннего вирусологического ответа наиболее точно прогнозирует отсутствие устойчивого вирусологического ответа. Принимая во внимание изложенное выше, динамическое мониторирование вирусной нагрузки в процессе противовирусного лечения позволяет вполне точно предсказывать вероятность устойчивого вирусологического ответа.
Вирусологический прорыв – обнаружение HCV RNA после полученного ранее вирусологического ответа на фоне продолжающейся противовирусной терапии.
Вирусологический рецидив – появление HCV RNA в сыворотке после окончания лечения и достижения ответа на момент его окончания.
У пациентов со снижением вирусной нагрузки менее чем на 2 log после 24 нед терапии вирусологический ответ расценивается как «нулевой» – полное отсутствие вирусологического ответа.
Частичное отсутствие ответа – подразумевает снижение HCV RNA менее чем на 2 log МЕ/мл и персистенцию HCV в концентрации, превышающей нижний лимит ПЦР.

VI. Схемы противовирусной терапии: пегинтерферон-α и рибавирин

Современные схемы противовирусной терапии хронической HCV-инфекции включают комбинацию пегилированного интерферона-α и рибавирина. Выбор в пользу данной схемы лечения был основан на результатах трех основных рандомизированных клинических исследований, продемонстрировавших преимущества этих препаратов перед применением стандартного интерферона и рибавирина. Несмотря на отсутствие возможности прямого сравнения результатов указанных исследований, были определены ключевые вопросы терапии, в частности дозы препаратов, оптимальная длительность лечения и дифференцированный подход в зависимости от генотипа HCV.
В США зарегистрированы два типа пегилированных интерферонов – пегинтерферон α-2b (Пег-Интрон, Schering Plough Corp, Kenilworth, NJ) с молекулярной массой ПЭГ 12 кD, ковалентно связанной с молекулой стандартного интерферона α-2b, и пегинтерферон α-2а (Pegasys, Hoffman-La Roche, Nutley, NJ) с молекулярной массой ПЭГ 40 кD, ковалентно связанной с молекулой стандартного интерферона α-2а.
Оптимальная доза пегинтерферона α-2b основана на первоначальном регистрационном исследовании и составляет с учетом массы тела пациента из расчета 1,5 мкг/кг/нед (см. рисунок). В первоначальных регистрационных исследованиях доза рибавирина была фиксированной и составляла 800 мг/сут. Последующие исследования позволили установить, что для пациентов с 1-м генотипом HCV эффективность лечения выше при условии расчета дозы препарата с учетом массы тела больного: 800 мг при ее величине <65 кг; 1000 мг – при 65–85 кг, 1200 мг – при 85–105 кг, 1400 мг – при 105–125 кг.
Пегилированный интерферон α-2а назначается в фиксированной дозе 180 мкг/нед подкожно в комбинации с рибавирином 1000 или 1200 мг/сут (масса тела <75 кг – 1000 мг/сут, ≥75 кг– 1200 мг/сут). В ходе регистрационных исследований выявлены два основных преимущества применения рибавирина – увеличение частоты вирусологического ответа на момент окончания лечения и значимое снижение частоты рецидива обнаружения HCV по сравнению с монотерапией пегилированным интерфероном α.
Третье рандомизированное исследование позволило установить, что оптимальная длительность терапии определяется генотипом HCV. Для пациентов с 1-м генотипом продолжительность лечения пегилированным интерфероном α-2a и рибавирином (расчет дозы с учетом массы тела больного) составляет 48 нед, для пациентов со 2-м или 3-м генотипом – пегилированным интерфероном α-2а и рибавирином в дозе 800 мг/сут – 24 нед. Согласно данным мета-анализа шести рандомизированных исследований, для пациентов с 4-м генотипом HCV оптимальная схема противовирусной терапии предусматривает 48-недельный прием пегилированного интерферона в сочетании с рибавирином (расчет дозы на 1 кг массы тела). Результаты другого рандомизированного исследования предлагают для данной категории пациентов комбинацию пегинтерферона α-2b и рибавирина в фиксированной дозе 10,6 мг/кг/сут в течение 36 нед. Последние данные нуждаются в дальнейшем изучении.
Количество работ, посвященных изучению эффективности противовирусной терапии у пациентов с 5-м и 6-м генотипами HCV, невелико, что обусловлено низкой распространенностью указанных генотипов в мире. Недавно выполненный ретроспективный анализ исследований по этой проблеме позволил сделать заключение, что лечение пегинтерфероном α в комбинации с рибавирином в течение 48 нед превосходит по эффективности аналогичную схему терапии длительностью 24 нед. Принимая во внимание недостаточное количество данных, рекомендации по противовирусной терапии и ее продолжительности для пациентов с 5-м генотипом HCV находятся в стадии разработки.
В настоящее время проблемы противовирусной терапии состоят в том, чтобы увеличить частоту устойчивого вирусологического ответа в следующих сложных в терапевтическом отношении группах: 1) пациенты с 1-м генотипом HCV и высокой вирусной нагрузкой; 2) инфицированные HCV афро-американцы; 3) лица, у которых не получен устойчивый вирусологический ответ после применения современных схем противовирусной терапии.
Прогностические факторы ответа на лечение дают возможность предоставить пациенту информацию относительно вероятности получения у него устойчивого вирусологического ответа в результате противовирусной терапии еще до начала ее проведения. В то же время отсутствие таких факторов не служит поводом для отказа от противовирусного лечения.
Источниками получения прогностических факторов послужили исследования с включением различных групп больных, однако они нередко не отражали популяцию пациентов с HCV в целом. Тем не менее, мультивариантный анализ позволил выделить две группы прогностических факторов: генотип HCV и вирусную нагрузку. Частота устойчивого вирусологического ответа выше у пациентов с не 1-м генотипом HCV (в основном со 2-м или 3-м), с вирусной нагрузкой менее 60 000 МЕ/мл. Другие менее достоверные характеристики, ассоциированные с более высоким ответом, включают: дозы пегилированного интерферона (1,5 мкг/кг/нед против 0,5 мкг/кг/нед) и рибавирина (более 10,6 мг/кг/сут); женский пол; возраст моложе 40 лет; не афро-американское происхождение; масса тела <75 кг; отсутствие инсулинорезистентности; повышенный уровень АлАТ (≥3 нормы); отсутствие мостовидных некрозов или признаков цирроза по результатам биопсии печени.
Роль динамического исследования вирусной нагрузки. Динамическое определение вирусной нагрузки на конкретных этапах противовирусной терапии позволяет прогнозировать эффективность лечения у пациентов с хроническим гепатитом С и устанавливать оптимальную длительность терапии. В соответствии с этим в последние годы возрос интерес к разработке схем противовирусной терапии с учетом индивидуальной вирусной кинетики. Такой подход может потенциально способствовать сокращению сроков лечения, уменьшению частоты побочных эффектов и стоимости терапии.

Часть 2-я методических рекомендаций планируется к опубликованию в следующем номере журнала.

[Nadinka]

Диагностика, ведение и лечением HCV-инфекции (Часть 2-я)



Ранний вирусологический ответ

Понятие ранний вирусологический ответ (РВО) подразумевает снижение вирусной нагрузки на 2 log и более по сравнению с исходным значением либо отрицательный результат ПЦР (HCV RNA) в сыворотке крови на 12-й неделе противовирусной терапии (ПВТ). Наличие и отсутствие РВО имеют разную прогностическую значимость. Так, в ретроспективных мультицентровых исследованиях отсутствие раннего вирусологического ответа у пациентов, ранее не получавших ПВТ и инфицированных 1-м генотипом HCV, ассоциировалось с отсутствием устойчивого вирусологического ответа (УВО) в 97–100% случаев. Это свидетельствует о том, что отсутствие РВО наиболее точно прогнозирует ожидаемую неэффективность лечения. Поэтому пациентам без раннего вирусологического ответа продолжение терапии нецелесообразно.
Какова же предсказательность наличия у больного раннего вирусологического ответа? Установлено, что лишь у 65–72% пациентов с РВО отмечается устойчивый вирусологический ответ, т. е. наличие РВО менее точно прогнозирует устойчивый вирусологический ответ. Полный РВО (негативный результат HCV RNA на 12-й неделе терапии) в отличие от частичного (снижение вирусной нагрузки на 2 log и более) в бóльшей степени предсказывает вероятность УВО, что составляет 83 и 21% соответственно.
Принимая во внимание высокую эффективность современных схем противовирусной терапии у пациентов со 2-м или 3-м генотипом HCV определение РВО у этой категории больных не имеет большой клинической значимости.

Быстрый вирусологический ответ

Быстрый вирусологический ответ (БВО) также позволяет с высокой точностью предсказывать вероятность устойчивого вирусологического ответа независимо от генотипа HCV и схемы ПВТ. Однако частота БВО составляет лишь 15–20% у пациентов с 1-м генотипом HCV и несколько выше – со 2-м или 3-м генотипом (66%). Значимость определения БВО наглядно продемонстрирована в результате ретроспективного анализа исследований, в которых пациенты с 1-м генотипом HCV получали терапию пегинтерфероном альфа-2а (Пег-ИФНα-2а). Устойчивый вирусологический ответ отмечался у 91% больных с быстрым вирусологическим ответом, у 75% – с полным ранним вирусологическим ответом и лишь у 45% – с отрицательным тестом на HCV RNA на 24-й неделе терапии. Полученные данные позволили предположить некоторым экспертам возможность сокращения сроков противовирусного лечения у пациентов с быстрым вирусологическим ответом. И напротив, низкая негативная прогностическая значимость отсутствия БВО не дает оснований для применения этого параметра в качестве аргумента для прекращения терапии.

Значимость быстрого вирусологического ответа у пациентов с 1-м генотипом HCV

Клиническая значимость БВО у пациентов с 1-м генотипом HCV была оценена в нескольких исследованиях. В одном из них больные получали 24- или 48-недельную терапию Пег-ИФНα-2а в комбинации с рибавирином, доза которого была фиксированной (800 мг/сут) либо рассчитывалась с учетом массы тела (800–1200 мг/сут). Быстрый вирусологический ответ, независимо от дозы рибавирина, был зарегистрирован у 24% обследованных пациентов, получавших лечение в течение 24 нед. Устойчивый вирусологический ответ отмечен у 89% больных с БВО и лишь у 19% пациентов без БВО независимо от продолжительности терапии (24 или 48 нед). Благоприятными факторами в достижении быстрого вирусологического ответа были низкая вирусная нагрузка до начала лечения (≤200 000 МЕ/мл) и 1b подтип HCV.
В другом исследовании пациенты с 1-м генотипом HCV и низкой вирусной нагрузкой (<600 000 МЕ/мл) получали терапию Пег-ИФНα2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед в комбинации с рибавирином в дозе от 800 до 1400 мг/сут в течение 24 нед. В общей популяции УВО отмечен у 50% больных, однако при дополнительном анализе выявлена существенно более высокая его частота у пациентов с быстрым вирусологическим ответом (89%) в сравнении с пациентами без БВО (20%).
Представленные выше результаты дали основание предположить возможность сокращения сроков противовирусного лечения до 24 нед у больных с 1-м генотипом HCV, у которых получен быстрый вирусологический ответ.

Быстрый вирусологический ответ у пациентов со 2-м или 3-м генотипом HCV

Возможность сокращения продолжительности ПВТ у таких пациентов была исследована в нескольких клинических испытаниях. Сделано заключение, что у пациентов со 2-м или 3-м генотипом HCV в случае получения быстрого вирусологического ответа возможно сокращение сроков лечения до 12–16 нед, так как частота УВО у них (62–94%) сопоставима с таковой у лечившихся в течение 24 нед (70–95%). Однако, несмотря на отсутствие различий в эффективности терапии, сокращение ее продолжительности сопровождалось почти двукратным увеличением числа рецидивов HCV-инфекции (10–30% при 12–16-недельном курсе лечения и 3–13% – при 24-недельном). Вместе с тем проведение повторного курса терапии длительностью 24 нед пациентам с рецидивом HCV-инфекции после 12–16 нед лечения приводило к УВО в абсолютном большинстве случаев.
Благоприятными прогностическими факторами УВО у рассматриваемой категории больных были: 1) 2-й генотип HCV; 2) низкая вирусная нагрузка до начала лечения (≤800 000 МЕ/мл); 3) отсутствие тяжелого фиброза и цирроза печени (ЦП). У пациентов, получавших ПВТ в течение 24 нед, отсутствие быстрого вирусологического ответа (преимущественно у больных с 3-м генотипом HCV, высокой вирусной нагрузкой и ЦП) ассоциировалось с низкой частотой УВО. В этой связи такие пациенты, возможно, нуждаются в более продолжительном лечении.
С учетом полученных данных возникла концепция о сокращении сроков противовирусной терапии с 24 нед до 12–16 нед у больных со 2-м или 3-м генотипом HCV в случаях наличия быстрого вирусологического ответа. Причиной пересмотра указанной концепции послужили результаты клинического исследования, в котором 1469 пациентов со 2-м и 3-м генотипами HCV получали комбинированную терапию (Пег-ИФНα-2а 180 мкг/нед + рибавирин 800 мг/сут) длительностью 16 или 24 нед независимо от быстрого вирусологического ответа. В отличие от результатов, полученных в предшествующих наблюдениях, в настоящем исследовании эффективность 24-недельной терапии достоверно превосходила таковую при 16-недельной: частота УВО составляла 76 и 65% соответственно (p<0,001) независимо от наличия БВО (85 и 79%).
Таким образом, у пациентов со 2-м или 3-м генотипом HCV с быстрым вирусологическим ответом сокращение 24-недельного курса терапии до 12–16 нед возможно либо при мотивации больного, либо при плохой переносимости лечения. При этом необходимо информировать пациента о повышенном риске рецидива HCV-инфекции в случае сокращения сроков терапии и, как следствие, о потребности проведения повторного курса длительностью от 24 до 48 нед. Учитывая более низкую эффективность лечения у больных с 3-м генотипом HCV, имеющих высокую вирусную нагрузку, в сравнении с пациентами со 2-м генотипом HCV и низкой вирусной нагрузкой, первая категория больных нуждается в увеличении продолжительности лечения.

Роль определения быстрого вирусологического ответа у пациентов с 4-м генотипом HCV

Роль определения БВО оценивалась у тех пациентов, которым назначали терапию Пег-ИФНα-2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед в сочетании с рибавирином в дозе 10,6 мг/кг/сут различной длительности: 48 нед – независимо от раннего или быстрого вирусологического ответа, 24 нед – при наличии быстрого вирусологического ответа, 36 нед – при полном раннем вирусологическом ответе, 48 нед
– при выявлении негативного результата ПЦР на HCV RNA после 12 нед лечения. Частота УВО в группах составила 58, 86, 76, и 56% соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о том, что сокращение сроков ПВТ у пациентов с 4-м генотипом HCV возможно только при условии получения быстрого вирусологического ответа.

Эффективность применения высоких доз препаратов и увеличения продолжительности
лечения

Методы повышения эффективности ПВТ у пациентов, относящихся к категории трудно поддающихся лечению, включают применение более высоких в сравнении со стандартными доз пегинтерферона и/или рибавирина и увеличение продолжительности лечения. Назначение высоких индукционных доз интерферона оказалось неэффективным. В одном из исследований эффективность индукционной терапии высокими дозами Пег-ИФНα-2b (3 мкг/кг в течение первой недели, 1,5 мкг/кг/нед в последующие 3 недели и затем 1 мкг/кг/нед на протяжении 44 нед) была сопоставима с таковой при назначении низких доз Пег-ИФНα-2b (0,5 мкг/кг/нед в течение 48 нед). Применение высоких доз пегинтерферона сопровождалось более ранним наступлением вирусологического клиренса по сравнению с пациентами, получавшими стандартные дозы (22 и 4% соответственно). Однако частота вирусологического ответа на момент окончания лечения не имела значимых различий между группами (71 и 61,5% соответственно). Результаты относительно частоты УВО в данном исследовании представлены не были.
Оценка действия высоких доз рибавирина (1600–3000 мг/сут) в комбинации со стандартными дозами пегинтерферона проводилась в пилотном исследовании, включавшем 10 пациентов с 1-м генотипом HCV и высокой вирусной нагрузкой (≥800 000 МЕ/мл). Устойчивый вирусологический ответ отмечался у 90% больных. Однако, несмотря на такие результаты, возникает вопрос, насколько безопасно применение столь высоких доз рибавирина. Выраженная анемия наблюдалась у всех пациентов, что потребовало назначения факторов роста. У 2 больных проведены гемотрансфузии.
В попытке повысить эффективность противовирусного лечения у пациентов, ранее не получавших его, в случаях отсроченного вирусологического ответа (HCV RNA обнаружена на 12–24-й неделе терапии) было предложено увеличить продолжительность последней. В исследования были включены лица, ранее не получавшие противовирусные средства. В первом исследовании рандомизация проводилась следующим образом: при выявлении HCV RNA на 12-й неделе лечение продолжалось в течение 48 или 72 нед. Во втором исследовании длительность ПВТ была определена с момента ее начала (48 или 72 нед). Несмотря на некоторые различия в популяциях пациентов, результаты двух исследований указывают на более высокую частоту устойчивого вирусологического ответа при увеличении сроков терапии до 72 нед. Так, в первом исследовании частота УВО составила 18% при стандартной длительности лечения (48 нед) и 38% – при 72-недельном курсе. Во втором случае аналогичные показатели составили от 17 до 29% соответственно. Одной из причин возрастания доли пациентов с УВО, получавших терапию в течение 72 нед, послужило снижение частоты рецидивов HCVинфекции.
В другом исследовании было продемонстрировано, что увеличение лечебного курса до 72 нед у пациентов без быстрого вирусологического ответа (HCV RNA обнаружена на 4-й неделе терапии) также позволяет улучшить эффективность лечения. Частота УВО была достоверно выше (45%) у лечившихся в течение 72 нед в сравнении с аналогичным показателем в группе получавших терапию в течение 48 нед (32%). Очевидно, что увеличение сроков лечения не может гарантировать повышение его эффективности, однако в настоящее время существует мнение, что для пациентов с медленным клиренсом HCV (обнаружение HCV RNA между 12-й и 24-й неделями терапии) целесообразен более продолжительный курс. Оптимальную длительность ПВТ для пациентов без быстрого вирусологического ответа предстоит определить в будущем.

Побочные эффекты

Побочное действие пегинтерферона и рибавирина в процессе терапии наблюдается у большинства пациентов и служит основной причиной снижения дозы препаратов либо преждевременного прекращения лечения. В исследованиях с применением Пег-ИФНα-2а или 2b в комбинации с рибавирином отмена терапии в связи с развитием побочных действий потребовалась у 10–14% пациентов. Преимущественно в ходе терапии встречаются гриппоподобный синдром (более 50%) и психические расстройства в виде депрессии, раздражительности, бессонницы (22–31%).
В исследованиях III фазы отклонения лабораторных параметров были наиболее частой причиной уменьшения дозы препаратов, в частности нейтропения регистрировалась в среднем в 18–20% случаев. Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) в норме составляет 1500 клеток/мкл. В клинических исследованиях при АКН 750 клеток/мкл дозу рибавирина снижали до 50%, при тяжелой нейтропении, наблюдавшейся у 4% пациентов (АКН<500 клеток/мкл), лечение прекращалось. Несмотря на значительное снижение количества нейтрофилов, серьезные инфекционные осложнения у таких пациентов встречаются нечасто, поэтому назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора требуется в редких случаях, главным образом пациентам с ЦП.
Анемия имела место у 1/3 пациентов. Наиболее выраженное снижение уровня гемоглобина отмечалось на 6–8-й неделе терапии. В исследованиях III фазы коррекция дозы рибавирина вследствие развития анемии (падение уровня гемоглобина <10 г/дл) требовалась у 9–15% пациентов. Применение факторов роста (эритропоэтин, дарбепоэтин) при анемии, развившейся в процессе терапии пегинтерфероном и рибавирином, приводило к улучшению качества жизни и позволяло увеличить дозу последнего, но не способствовало увеличению частоты устойчивого вирусологического ответа.
Пероральный прием агониста рецепторов тромбопоэтина в течение 12 нед (эльтромбопаг), стимулирующего тромбопоэз, позволяет проводить терапию пациентам с HCV-инфекцией при уровне тромбоцитов от 20 до 70 клеток/мкл. Ответ на вопрос, позволит ли данный препарат завершить полный курс ПВТ, будет получен в будущем. Несмотря на свойства факторов роста, в настоящее время не рекомендуется рутинное их применение. Основным способом лечения цитопений признана коррекция дозы препаратов.
К числу нейропсихических расстройств, возникающих на фоне противовирусной терапии, относят депрессию, тревогу, бессонницу, эмоциональную лабильность, изменения настроения, психоз, суицидальные мысли, попытки самоубийства. Большинство факторов риска развития депрессии – наличие симптомов расстройства настроения, беспокойства еще до начала терапии. Указания в анамнезе на депрессию или прием высоких доз интерферона, женский пол относят к факторам риска возникновения нейропсихических нарушений.
Депрессия, индуцированная интерферонотерапией, сочетает в себе 2 синдрома. Первый характерен для депрессии и включает изменения настроения, тревогу и когнитивные расстройства. Второй подразумевает нейровегетативные симптомы и характеризуется слабостью, анорексией, болью, психомоторной медлительностью. В отличие от нейровегетативных симптомов, свойственных депрессии, первые проявления хорошо поддаются терапии серотонинергическими антидепрессантами. Лица с нейровегетативными симптомами чувствительны к средствам, регулирующим катехоламинергические функции. При назначении лечения необходимо учитывать лекарственные взаимодействия, нарушения функции печени и потенциальную гепатотоксичность препарата. Пациентам рекомендуется консультация и дальнейшее динамическое наблюдение психиатра.
Пегилированный интерферон обладает способностью как индуцировать аутоиммунные заболевания (например, аутоиммунный тиреоидит), так и вызывать обострение уже существующей патологии. Поэтому аутоиммунные заболевания служат относительным противопоказанием для терапии препаратами интерферона.
Наиболее частое побочное действие рибавирина – гемолитическая анемия. Учитывая особенности фармакокинетики препарата, необходимо с осторожностью применять его в случаях нарушения функции почек, особенно при почечной недостаточности. К другим возможным побочным эффектам относятся лимфопения, гиперурикемия, кожный зуд, кожная сыпь, кашель и др. В эксперименте рибавирин может вызывать гибель и нарушения развития плода у животных. В этой связи пациентам, получающим рибавирин, настоятельно рекомендуется соблюдать барьерные методы контрацепции в процессе лечения, а также на протяжении 6 мес после его отмены.
Информирование больного о всех возможных побочных эффектах является неотъемлемой частью подготовки к терапии.

Отбор пациентов для лечения

Современные рекомендации по ведению пациентов с хронической HCV-инфекцией разработаны с учетом результатов рандомизированных регистрационных исследований. Учитывая, что участники этих исследований не могут в полной мере соответствовать всей популяции больных гепатитом С, в каждом конкретном случае необходимо придерживаться баланса между потенциальным риском и ожидаемой эффективностью лечения. Ниже приводятся характеристики больных, которым показана противовирусная терапия:

• возраст старше 18 лет;
• позитивный результат ПЦР на HCV RNA;
• по данным биопсии печени признаки хронического воспаления с выраженным фиброзом печени (мостовидный и более выраженный);
• компенсированный цирроз печени – общий билирубин <1,5 мг/дл, протромбиновое время 1,5, сывороточный альбумин >3,4, количество тромбоцитов 75 000 и отсутствие признаков декомпенсации функции печени (асцит или печеночная энцефалопатия);
• гематологические и биохимические показатели (гемоглобин >13 г/дл для мужчин и 12 г/дл для женщин, количество нейтрофилов 1500 клеток/мкл и сывороточного креатинина <1,5 мг/дл);
• мотивация пациента к проведению противовирусной терапии и приверженность рекомендациям врача;
• отсутствие противопоказаний.

Категории пациентов, которым противопоказано проведение противовирусной терапии:

• с трудом поддающееся коррекции психическое заболевание с депрессией;
• реципиенты солидных органов (почки, сердце или легкие);
• аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные состояния с риском обострения на фоне терапии интерфероном или рибавирином;
• нелеченное заболевание щитовидной железы;
• беременность или нежелание пациента соблюдать меры контрацепции;
• тяжелые конкурирующие заболевания, такие как тяжелая артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, тяжелая коронарная болезнь, декомпенсированный сахарный диабет, ХОБЛ;
• возраст менее 2 лет;
• известная гиперчувствительность к препаратам для лечения HCV-инфекции.

Необходимо отметить, что рекомендации по отбору и ведению пациентов с хронической HCV-инфекцией для проведения противовирусной терапии не имеют жестких ограничений. Решение данного вопроса должно рассматриваться в каждом конкретном случае с учетом индивидуального клинического опыта врача и риска для больного.

Оценка состояния пациента до начала терапии, ведение в процессе и после отмены лечения

До начала терапии рекомендуется выяснить состояние сердечно-сосудистой системы, а также наличие других сопутствующих заболеваний. Обязателен скрининг каждого пациента для исключения симптомов депрессии.
В процессе противовирусного лечения оценивают вирусологический ответ на него и побочные эффекты. В течение первых 12 нед визиты к врачу должны быть ежемесячными, затем 1 раз в 8–12 нед до окончания терапии. Во время каждого визита необходимо исключать наличие или отсутствие побочных эффектов, включая депрессию. Обязателен расспрос пациента на предмет приверженности к лечению. Лабораторный мониторинг включает клинический анализ крови, исследование сывороточного креатинина, АлАТ, HCV RNA (с применением наиболее чувствительного метода) на 4, 12, 24-й неделе терапии, затем через 4–12 нед до ее окончания и через 24 нед после завершения. Исследование гормонов щитовидной железы необходимо проводить каждые 12 нед в ходе лечения.
У пациентов с устойчивым вирусологическим ответом в большинстве случаев происходит улучшение гистологической картины печени, что ассоциируется с благоприятным отдаленным жизненным прогнозом. Больные ЦП, несмотря на эффективность терапии, имеют риск декомпенсации цирроза, развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и смерти в течение 5 лет после завершения терапии. В этой связи данная категория пациентов нуждается в постоянном динамическом наблюдении, включая скрининг ГЦК.
Пациентам с устойчивым вирусологическим ответом проведение повторной биопсии печени не обязательно.

Рекомендации

9. Решение вопроса о противовирусной терапии должно быть индивидуальным с учетом тяжести заболевания печени, потенциального риска развития тяжелых побочных проявлений, ожидаемой эффективности лечения, наличия сопутствующих заболеваний и мотивации больного на проведение терапии.
10. Противовирусная терапия показана пациентам с выраженным фиброзом (по результатам биопсии печени) или компенсированным циррозом печени при отсутствии противопоказаний к лечению.
11. Оптимальная схема терапии хронической HCV-инфекции включает комбинацию препаратов пегинтерферона и рибавирина.
12. Исследование HCV RNA необходимо осуществлять наиболее чувствительным методом либо непосредственно перед началом лечения, либо незадолго до него, а также на 12-й неделе терапии.

Генотипы 1 и 4 HCV

13. Длительность комбинированной терапии пегинтерфероном и рибавирином составляет 48 нед. Пег-ИФНα-2а назначается в дозе 180 мкг/ нед подкожно в комбинации с рибавирином в дозе 1000 мг для пациентов с массой тела ≤75кг и 1200 мг при ее величине >75 кг. Доза Пег-ИФНα2b составляет 1,5 мкг/кг/нед подкожно в комбинации с рибавирином в следующих дозах: 800 мг для пациентов с массой тела <65 кг, 1000 мг – при ее величине 65–85 кг, 1200 мг – при 85–105 кг и 1400 мг – при >105 кг.
14. Лечение может быть прекращено у пациентов без раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ≥2 log на 12-й неделе терапии).
15. Больные без полного раннего вирусологического ответа (отрицательный результат ПЦР на HCV RNA на 12-й неделе терапии) должны быть повторно тестированы на 24-й неделе (если результат ПЦР на HCV RNA сохраняется позитивным, лечение целесообразно прекратить).
16. Для пациентов с 1-м генотипом HCV и вирусологическим клиренсом в более поздние сроки (тест на HCV RNA становится негативным в период с 12-й по 24-ю неделю терапии) необходимо рассмотрение вопроса об увеличении продолжительности лечения до 72 нед.
17. Пациентам с 1-м генотипом HCV и длительностью лечения от 48 до 72 нед, у которых высокочувствительным методом ПЦР получен негативный результат на HCV RNA к моменту окончания лечения, требуется провести повторное исследование HCV RNA через 24 нед после окончания терапии для оценки устойчивого вирусологического ответа (негативный результат HCV RNA через 24 нед после отмены лечения).

Генотип 2 или 3 HCV.

18. Лечение пегинтерфероном в комбинации с рибавирином продолжается 24 нед, доза рибавирина составляет 800 мг/сут.
19. Пациентам, получающим противовирусную терапию в течение 24 нед, имеющим негативный результат на HCV RNA (измеренной высокочувствительным методом ПЦР), для оценки устойчивого вирусологического ответа показано повторное исследование HCV RNA через 24 нед после окончания лечения.
20. Больные циррозом печени HCV-этиологии с устойчивым вирусологическим ответом независимо от генотипа HCV нуждаются в дальнейшем динамическом наблюдении с интервалом в 6–12 мес для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы.

Лечение пациентов, не ответивших на противовирусную терапию

Возможности лечения пациентов, не ответивших на стандартную противовирусную терапию, зависят от нескольких обстоятельств: первичного ответа на лечение, схемы противовирусной терапии, а также факторов вируса и «хозяина». У 20–50% больных, получающих терапию пегилированным интерфероном и рибавирином, не возникает устойчивый вирусологический ответ. Причинами могут быть отсутствие первичного ответа на терапию, вирусологический прорыв или рецидив HCV-инфекции. Другие причины
– низкая приверженность пациента к лечению, неадекватное снижение дозы препаратов, а также образование антител к пегинтерферону.

Отсутствие ответа на лечение

Приблизительно у 30% пациентов, получающих терапию пегинтерфероном и рибавирином, не происходит клиренс HCV RNA в сыворотке крови. Возможности лечения данной категории больных в настоящее время ограничены. Так, повторное применение аналогичной схемы терапии позволяет достичь УВО лишь у 5% пациентов, и поэтому не может быть рекомендовано для широкого применения.
В странах Европы и США продолжаются исследования по оценке эффективности длительной терапии пегинтерфероном у пациентов, не ответивших на стандартную комбинированную терапию. Цель исследований – изучить влияние длительного лечения пегинтерфероном на прогрессирование заболевания в цирроз печени и/или развитие декомпенсации цирроза. В одном из таких исследований (HALT-C) продемонстрировано отсутствие статистически значимых различий в прогрессировании заболевания между группами пациентов, длительно получавших терапию пегинтерфероном и не получавших ее (34,1 и 33,8% соответственно). Учитывая результаты данного исследования, больным хроническим гепатитом С с выраженным фиброзом или циррозом, не ответившим на стандартную схему лечения (пегинтерферон + рибавирин), назначение длительного приема Пег-ИФНα-2а в дозе 90 мкг/нед нецелесообразно. До получения результатов других исследований по оценке альтернативных схем лечения в отношении больных, не ответивших на курс ПВТ, вопрос решается в индивидуальном порядке.
Пациентов с выраженным фиброзом печени, не ответивших на терапию пегинтерфероном и рибавирином, рекомендуется наблюдать согласно положениям по скринингу ГЦК и варикозного расширения вен пищевода, разработанным Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD). При наличии показаний проводится анализ на предмет постановки пациента в Лист ожидания трансплантации печени. Для больных с мягким фиброзом (по шкалам METAVIR и EASL ≤1, по шкалам Batts-Ludwig и Ishak ≤2) рекомендуется динамическое наблюдение, так как противовирусная терапия в таких случаях не показана.
Оценка эффективности терапии Пег-ИФНα-2а или 2b у пациентов, не ответивших на комбинированную терапию стандартным интерфероном с рибавирином или монотерапию интерфероном, осуществлялась в 3 исследованиях. Частота УВО была выше у больных, ранее получавших монотерапию интерфероном (20–40%), чем при комбинированной терапии рибавирином и интерфероном (8–10%). Выделены следующие факторы, которые ассоциировались с более высокой частотой УВО в данных исследованиях: 1) не 1-й генотип HCV; 2) низкая исходная вирусная нагрузка; 3) слабо выраженный фиброз печени; 4) европеоидная раса; 5) интерферонотерапия в анамнезе.

Рецидив HCV-инфекции

В большинстве случаев вирусологический рецидив происходит в течение первых 12 нед после окончания лечения. В более поздние сроки (спустя 24 нед) он встречается значительно реже. Несмотря на эффективность повторного курса аналогичной схемы ПВТ, риск рецидива HCVинфекции у данной категории пациентов сохраняется. В клинических исследованиях комбинированная терапия различными дозами Пег-ИФНα-2b и рибавирина после рецидива HCV-инфекции сопровождалась УВО в целом у 42% больных. Однако рекомендации для таких пациентов нуждаются в дальнейшей разработке.

Рекомендации
21. Больным, не ответившим на полноценный курс противовирусной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином, повторное назначение аналогичной схемы лечения (пегилированный интерферон + рибавирин), а также назначение другого вида пегинтерферона не рекомендуется.
22. Для пациентов с циррозом или выраженным фиброзом печени, с рецидивом HCV-инфекции или не ответивших на терапию стандартным интерфероном и рибавирином либо на монотерапию стандартным или пегилированным интерфероном возможно рассмотрение повторного курса противовирусной терапии пегинтерфероном в комбинации с рибавирином.
23. Пациентам с циррозом печени или выраженным фиброзом печени, не ответившим на комбинированную терапию пегинтерфероном и рибавирином, поддерживающая противовирусная терапия не рекомендуется.

Особые группы пациентов

Лечение пациентов с нормальной активностью трансаминаз

Накопленный опыт позволил внести изменения относительно ведения пациентов с хронической HCV-инфекцией, имеющих нормальные значения трансаминаз, прежде всего АлАТ. Как известно, верхнюю границу любого исследуемого показателя в лабораториях устанавливают с помощью проведения скрининга практически здоровых добровольцев и определяют среднее значение ± 2 стандартных отклонения. Принимая во внимание тот факт, что показатель АлАТ может варьировать в зависимости от возраста, расы, пола и индекса массы тела человека, верхним лимитом его нормы для мужчин принято считать 30 МЕ/л, для женщин – 19 МЕ/л. Учитывая способность АлАТ к колебаниям, для констатации стойко нормального уровня аминотрансфераз принято считать значение АлАТ менее 40 МЕ/л в 2–3 разных пробах, выполненных с интервалом как минимум 1 мес в течение периода длительностью более 6 мес.
Известно, что при стойко нормальных значениях АлАТ фиброз печени выражен существенно меньше, чем при повышенных. Вместе с тем, согласно опубликованным данным, у 5–30% больных с нормальной активностью АлАТ выявляют выраженный фиброз, а у 1,3% – цирроз печени. Поэтому пациенты с нормальными показателями АлАТ и выраженным фиброзом печени нуждаются в противовирусной терапии. В серии клинических исследований продемонстрирована высокая эффективность и безопасность современных схем ПВТ у таких больных. Частота УВО у них сопоставима с аналогичным показателем у пациентов с повышенной активностью АлАТ.

Рекомендации

24. Независимо от сывороточного уровня АлАТ решение о проведении противовирусной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином должно приниматься индивидуально с учетом тяжести гистологических изменений (по результатам биопсии печени), потенциального риска развития побочных эффектов, ожидаемой эффективности лечения и сопутствующих заболеваний.
25. Пациентам с нормальной активностью трансаминаз противовирусная терапия проводится с применением схем, предлагаемых для больных, у которых регистрируются их повышенные значения.

[Nadinka]

Заранее прошу прощения, если выложила уже ранее опубликованную информацию.