Многие отмечают, что появление противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) является по-настоящему революционным. Имея в виду словарное определение слова «революция», проф. Ведемейер (Wedemeyer) из Высшей медицинской школы Ганновера, Германия, отметил, что новые препараты предполагают «радикальные и глубокие изменения в отношениях и технологических условиях», «фундаментальное отступление от любой исторической картины» и «вызов устоявшемуся порядку».
Первые одобренные ПППД – ингибиторы протеазы ВГС боцепревир (Виктрелис) и телапревир (Инсиво или Инсивек) должны применяться в сочетании с пегилированным интерфероном и рибавирином. Несмотря на то, что эти препараты могут сократить длительность лечения и улучшить устойчивый вирусологический ответ (УВО) и частоту выздоровления, их применение обусловливает дополнительные побочные эффекты, сложность режима, а также возможные взаимодействия с другими препаратами.
Ведемейер представил список ПППД и путей их воздействия на разные этапы жизненного цикла ВГС:
Ингибиторы протеазы ВГС – оканчиваются на «-превир» – включают одобренные препараты боцепревир и телапревир, а также симепревир (подана заявка на одобрение в Европе и США), асунапревир, данопревир, фалдапревир, совапревир, ABT-450 и MK-5172.
Ингибиторы полимеразы ВГС – оканчиваются на «-бувир» – включают аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, такие как софосбувир (также подана заявка на одобрение), мерицитабин и ALS-2200 (VX-135), а также ненуклеозидные препараты, такие как делеобувир, сетробувир, ABT-072, ABT-333, BMS-791325 и VX-222.
Ингибиторы NS5A – оканчиваются на «-асвир» – включают даклатасвир, ледипасвир и ABT-267.
Другие типы новых препаратов, тестируемые в настоящий момент, включают блокатор микро-РНК миравирсен, терапевтическую вакцину-кандидат против ВГС TG4040, а также ингибиторы циклофилина.
Можно ли сказать, что какой-то один класс лучше остальных? «В каждом классе есть препараты лучше или хуже в отношении мощности, устойчивости и побочных эффектов, поэтому не все так просто, – объясняет Ведемейер. – Большое количество исследований и изучаемых множественных режимов усугубляют путаницу».
В то время как некоторые комбинации ПППД показывают очень многообещающие результаты в исследованиях фазы 2 – даже с некоторыми известными данными исследований фазы 3 – проблемы остаются, – предупреждает Ведемейер. – Они в значительной степени связаны с факторами, приводящими к менее выраженному ответу у определенных групп пациентов.
Например, применение софосбувира в сочетании с рибавирином на протяжении 12 недель позволяет достичь отличного уровня УВО у ранее получавших лечение пациентов с генотипом 2 ВГС и фиброзом печени легкой степени, однако у пациентов с генотипом 3 ВГС и циррозом этот показатель составляет всего 19%.
Тем не менее, дополнительные 4 недели лечения повышают указанный показатель эффективности до 61%. Также софосбувир последовательно демонстрировал лучшие результаты у женщин, чем у мужчин, продолжает Ведемейер, однако «никто не объяснил мне, почему».
Форма гена IL28B у пациента, влияющая на ответ на интерфероновую терапию, «также может иметь значение» в случае более слабых безинтерфероновых комбинаций ПППД, предсказывает Ведемейер. Что касается вирусного фактора, доказано, что генотип 2 легче для лечения, чем генотип 3, а генотип 1b – чем генотип 1a.
Взаимодействия между препаратами могут стать проблемой, особенно для людей с прогрессирующим фиброзом или циррозом. Поэтому, подчеркнул Ведемейер, «нам необходимы исследования взаимодействия между препаратами не только с участием здоровых добровольцев, но также и с участием пациентов с прогрессирующим заболеванием