Особенности применения актуальных препаратов для лечения гепатита С

Содержание

• Софосбувир 
• Даклатасвир
• Софосбувир и ледипасвир
• Софосбувир и велпатасвир
• Софосбувир, велпатасвир и воксилапревир
• Паритаиревир, омбитасвир и дасабувир, усиленные ритонавиром
• Гразопревир и элбасвир
• Глекапревир и пибрентасвир
• Симепревир
• Рибавирин

В данной статье описан режим приёма, метаболизм и возможные взаимодействия для современных препаратов, используемых в терапии гепатита С. Подробные таблицы взаимодействия можно посмотреть на этой странице или на этом сайте.

Софосбувир

Софосбувир (SOF) следует принимать в дозе 400 мг (1 таблетка) 1 раз в день, независимо от приема пищи. Примерно 80% SOF выводится из организма почками, в то время как 15% выводится с фекалиями. Основное количество софосбувира, выделенное с мочой, - это нуклеозидный метаболит GS-331007 (78%), полученный путем дефосфорилирования, в то время как 3,5% выводится в виде софосбувира. Почечный клиренс является главным способом выведения для GS-331007. Таким образом, в настоящее время невозможно дать никаких рекомендаций относительно дозировки SOF пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (по оценке скорости клубочковой фильтрации (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности из-за более высокой концентрации (до 20-кратного) GS-331007. Однако, все чаще появляются доказательства по безопасному использованию схем лечения, включающих SOF, у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м², включая пациентов на гемодиализе.

Софосбувир хорошо переносится в течение 12-24 недель приема. Наиболее частыми побочными явлениями (≥20%), наблюдаемыми в сочетании с рибавирином, были усталость и головная боль. Также наблюдались незначительные подъемы креатинкиназы, амилазы и липазы без клинического значения.

SOF не  метаболизируется цитохромом Р450, но транспортируется Р-гликопротеином (P- gp). Препараты, которые являются мощными индукторами P- gp , существенно снижают концентрацию софосбувира в плазме, что может привести к снижению терапевтического эффекта. Таким образом, SOF не следует назначать с индукторами P- gp, такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин или зверобой. Другие потенциальные взаимодействия могут возникать с рифабугином, рифапентином, и модафинилом. Никаких других сообщений о значительных лекарственных взаимодействиях не поступало в исследованиях с антиретровирусными препаратами, такими как эмтрицитабин, тенофовир, рилпривирин, эфавиренц, дарунавир/ритонавир и ралтегравир, и нет никаких потенциальных лекарственных взаимодействий с другими антиретровирусными препаратами.

Схемы лечения на основе SOF противопоказаны пациентам, которые проходят лечение с антиаритмическим амиодароном из-за риска развития угрожающих жизни аритмий. Так, брадикардия наблюдается в течение от нескольких часов до нескольких дней после начала приема ПППД, но были отмечены случаи длительности брадикардии до 2 недель после начала лечения ВГС.

Механизм взаимодействия и роль других препаратов (например, бэта-блокаторы) до сих пор неясны, хотя были предложены ряд потенциальных механизмов, включая ингибирование гликопротеина-Р, белок-связывающее смещение и прямое воздействие софосбувира и/или других ПППД на кардиомиоциты или ионные каналы. Токсичность, вероятно, является результатом комбинации этих механизмов. В связи с длительным периодом полураспада амиодарона, взаимодействие возможно в течение нескольких месяцев после прекращения приема амиодарона. Если у пациента нет кардиостимулятора in situ, рекомендуется подождать три месяца с момента отмены амиодарона перед началом терапии на основе SOF. Софосбувир-содержащие схемы лечения также могут вызвать кардиотоксичность при отсутствии амиодарона, однако это утверждение остается спорным. При отсутствии конкретных данных о лекарственном взаимодействии, следует проявлять осторожность и с другими антиаритмиками, помимо амиодарона.

Даклатасвир

Даклатасвир (DAC) следует вводить в дозе 60 мг (1 таблетка) или 30 мг (1 таблетка) - при необходимости меньшей дозы, 1 раз в день, независимо от приема пищи. Примерно 90% даклатасвира выводится из организма с фекалиями (половина в неизмененном виде) и менее 10% - с мочой (в первую очередь в виде неизмененного препарата). Фармакокинетика DAC у пациентов, неинфицированных ВГС, с легкой (Класс А), умеренной (Класс В) и тяжелой (Класс С) печеночной недостаточностью показывает, что концентрация общего даклатасвира (свободного и связанного с белком препарата) ниже у пациентов с печеночной недостаточностью. Тем не менее, печеночная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на концентрацию свободного препарата DAC. Таким образом, корректировка дозы даклатасвира для пациентов с легкой (Класс А), умеренной (Класс В) или тяжелой (Класс С) печеночной недостаточностью не требуется.

Была исследована фармакокинетика DAC с последующим приёмом единичной пероральной дозы 60 мг у ВГС-неинфицированных субъектов с почечной недостаточностью. Оцененная AUC, не связанная с даклатасвиром, была на 18%, 39% и 51% выше у субъектов с клиренсом креатинина 60, 30 и 15 мл/мин соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. У субъектов, требующих гемодиализа, рост AUC DAC составил 27% и рост несвязанной AUC по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек - 20%. Таким образом, корректировка дозы DAC не требуется для пациентов с любой степенью почечной недостаточности.

Наиболее часто сообщалось о таких побочных эффектах при применении даклатасвира, как утомляемость, головная боль и тошнота.

DAC является субстратом CYP34A и субстратом и блокатором P-GP. Кроме того, он является блокатором ОАТР1В1 и BCRP. Противопоказано комбинированное назначение даклатасвира с препаратами, которые сильно индуцируют CYP3A4 и P-GP и тем самым уменьшают воздействие даклатасвира. Это противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, фенобарбитал), противотуберкулезные препараты (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системный дексаметазон и зверобой.

Сильные блокаторы CYP3A4 повышают уровни DAC в плазме, поэтому рекомендуются корректировки доз даклатасвира. Доза DAC должна быть снижена до 30 мг 1 раз в день с атазанавиром/ритонавиром и кобицистатом в схеме лечения антиретровирусными препаратами. Напротив, последние данные показывают, что регулировка дозы не требуется ни с дарунавиром/ритонавиром, ни с дарунавиром/кобицистатом, ни с лопинавиром/ритонавиром.

В исследовании ALLY-2 у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией, получающих софосбувир и даклатасвир, больных, получающих лечение на основе дарунавира, которым была снижена доза DAC до 30 мг (на основе исходных данных исследования атазанавира/ритонавира), наблюдался пониженный уровень УВ012, особенно в группе 8-недельного лечения, что указывает на необходимость применения стандартной дозы даклатасвира у больных на фоне усиленного блокатора протеазы. С применением эфавиренца (индуктор фермента) рекомендуется увеличить дозу DAC до 90 мг. Из-за отсутствия данных это же не рекомендуется при приеме этравирина и невирапина, оба являются индукторами ферментов. Нет взаимодействий с такими препаратами, как тенофовир, эмтрицитабин, абакавир, ламивудин, зидовудин, ставудин, рилпивирин, ралтегравир, долутегравир и маравирок. Доза DAC также должна быть снижена до 30 мг при приеме с такими антибактериальными препаратами, как кларитромицин, телитромицин, эритромицин, а также с противогрибковыми препаратами - кетоконазолом, итраконазолом, позаконазолом и вориконазолом. Были проведены исследования с кислотными восстановителями (фамотидин, омепразол), эсциталопрамом и оральными контрацептивами без коррекции дозы даклатасвира или сопутствующих препаратов. Тем не менее, из-за того, что DAC блокирует некоторые транспортные белки, необходим контроль дабигатрана и дигоксина и других P-GP-субстратов.

Софосбувир и ледипасвир

Ни софосбувир, ни ледипасвир не являются субстратами для транспортеров печеночного поглощения; GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров.

Софосбувир и ледипасвир (SOF+LED) доступны в сочетании  фиксированной дозы двух препаратов, содержащих 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке. Рекомендуемая доза комбинации - одна таблетка, которая принимается перорально 1 раз в день независимо от приема пищи. Выделение неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем, а с мочой выводится незначительное его количество (примерно 1%), в то время как SOF выделяется в основном почками, как отмечалось выше. Средний период полувыведения софосбувира и преобладающего метаболита GS-331007 после введения SOF+LED был 0,5 и 27 ч соответственно. Ни софосбувир, ни ледипасвир не являются субстратами транспортеров печеночных накоплений; GS-331007 не является субстратом почечных транспортеров.

Содержание ледипасвира в плазме крови (AUC) было одинаковым у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и у пациентов в контрольной группе с нормальной функцией печени. Популяционный анализ фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз печени (в том числе некомпенсированный цирроз) не имел клинически значимого влияния на воздействие ледипасвира.

Хотя никакой корректировки дозы SOF+LED не требуется для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью, безопасность комбинации SOF+LED не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа, появляется все больше доказательств приемлемого риска и пользы применения у таких пациентов. Что касается пациентов с нормальной функцией почек (СКФ >80 мл/мин/1,73 м²), значения AUC SOF были на 61%, 107% и 171% выше у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, тогда как значения AUC GS-331007 были на 55%, 88% и 451% выше, соответственно. Таким образом, коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью, но в настоящее время не могут быть предоставлены рекомендации для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ<30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности. Для таких пациентов могут быть рекомендованы другие пангенотипичные схемы лечения, не содержащие SOF.

Наиболее распространенными побочными реакциями этой комбинации были усталость и головная боль.

Поскольку комбинация содержит ледипасвир и софосбувир, все взаимодействия, выявленные с любым из этих препаратов, будут применяться к комбинации. Потенциальные (ограниченные) взаимодействия с SOF были изложены ранее. Так как SOF+LED транспортируются Р-гликопротеином и протеином резистентности рака молочной железы (BCRP), какие-либо совместно вводимые препараты, являющиеся сильнодействующими индукторами P- gp, снизят не только концентрацию в плазме крови SOF, но и ледипасвира, что приведет к уменьшению терапевтического эффекта. Хотя совместный прием с препаратами, ингибирующими P-gp и/или BCRP может увеличить воздействие SOF+LED, клинические последствия маловероятны.

Ледипасвир может также быть причиной взаимодействий путем блокировки ингибирования P-gp и / или BCRP, при этом ледипасвир может повысить кишечную абсорбцию совместно вводимых препаратов. Таким образом, необходимо проявлять осторожность с хорошо изученными P-gp субстратами, такими как дигоксин и дабигатран, а также вероятно с другими препаратами, которые, в частности, транспортируются этими белками (например алискирен, амлодипин, бупренорфин, карведилол, циклоспорин).

Совместный прием амиодарона с SOF+LED противопоказан из-за серьезного риска симптоматической или даже смертельной брадикардии или асистолии (см. выше, механизм взаимодействия неизвестен). Также не рекомендуется использование розувастатина (считается, из-за ингибирования полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР) ледипасвиром) и нельзя исключать взаимодействие с другими статинами. Важно внимательно следить за побочными реакциями статинов.

Так как растворимость ледипасвира уменьшается с ростом pH, то препараты, повышающие pH в желудке (антациды, антагонисты Н2-рецепторов, блокаторы протонного насоса), могут снизить концентрацию ледипасвира.  Антагонисты Н2-рецепторов могут приниматься одновременно или через 12 ч в дозе, не превышающей 40 мг фамотидина, а блокаторы протонного насоса одновременно в дозе, сравнимой с 20 мг омепразола. Реальные данные предложили несколько уменьшенную частоту УВО у пациентов, получающих высокие дозы блокаторов протонного насоса, поэтому необходимо соблюдать осторожность в применении подобных препаратов у больных, которые лечатся SOF и ледипасвиром.

Таблица  Эквивалентность дозировок среди ингибиторов протонной помпы и Н2-антагонистов

 

SOF можно принимать со всеми антиретровирусными препаратами. Однако, в связи с увеличением концентрации тенофовира, когда фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат) присутствует в антиретровирусной терапии, эти комбинации (т.е. атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат, дарунавир/кобицистат, все в сочетании с тенофовир дизопроксил фумарат/эмтрицитабином) следует использовать с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны. Взаимодействие не смягчается варьирующимся приемом препарата через 12 ч. Концентрация Тенофовира также увеличивается при схемах лечения препаратами, содержащими эфавиренц, поэтому требуется осторожность при лечении. Недавнее одобрение тенофовир алафенамида (TAF) дает значительно сниженную концентрацию тенофовира в плазме крови, что уменьшает опасения о взаимодействии, приводящем к увеличению воздействия тенофовира.

Софосбувир и велпатасвир

Софосбувир и велпатасвир (SOF+VEL) доступны в сочетании с фиксированной дозой двух препаратов, содержащих 400 мг софосбувира и 100 мг велпатасвира в одной таблетке. Рекомендуемая доза комбинации - одна таблетка принимается перорально 1 раз в день независимо от приема пищи.

Велпатасвир метаболизируется in vitro изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Однако, из-за медленного метаболизма, подавляющее большинство препарата в плазме крови является исходной субстанцией препарата. Важно отметить, что велпатасвир транспортируется Р-гликопротеином и белком резистентности рака молочной железы (BCRP) и, в ограниченной степени, органическим анионом, транспортирующим полипептид (OATP) ОАТР1В1. Выделение исходного препарата с желчью является основным путем. Средний период полувыведения велпатасвира после употребления SOF+VEL был приблизительно 15 ч.

Концентрация велпатасвира в плазме крови (AUC) было одинаковым у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени и у пациентов в контрольной группе с нормальной функцией печени. Популяционный анализ фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз печени (в том числе декомпенсированный цирроз) не имел клинически значимого влияния на воздействие велпатасвира. Была изучена фармакокинетика велпатасвира у ВГС-отрицательных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²). По отношению к лицам с нормальной функцией почек, AUC велпатасвира был на 50% выше, что не считалось клинически значимым.

Оценка безопасности SOF+VEL была основана на финальных данных исследований III фазы. Наиболее распространенными побочными реакциями были головная боль, усталость и тошнота, при аналогичной частоте для пациентов, получавших плацебо. Из-за фармакокинетического профиля велпатасвира, есть некоторые противопоказания к приему сопутствующих препаратов. Препараты, являющиеся мощными P- gp или CYP стимуляторами, (такие как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или зверобой), противопоказаны, в связи с уменьшением воздействия софосбувира и/или велпатасвира с возможной потерей в эффективности. Однако, существуют также препараты, являющиеся умеренными P- gp или CYP стимуляторами (такие как модафинил), которые могут снизить воздействие велпатасвира. В настоящее время, эта комбинация не рекомендуется к использованию с такими препаратами.

Как и в случае с ледипасвиром, имеются беспокойства, касающиеся ингибирования P-gp и/или BCRP велпатасвиром, из-за чего увеличивается воздействие сопутствующего препарата - субстрата этих транспортеров. Текущее представление заключается в том, что SOF+VEL могут быть введены совместно с P-gp, BCRP, ОАТР и CYP, но необходима осторожность при приеме с сопутствующими препаратами с узким терапевтическим окном и в которых увеличение воздействия препарата может иметь клинические последствия. Цветовые обозначения для SOF+VEL в таблицах  1 - 7 отражают это (напр., дигоксин, дабигатран, тикагрелор, карведилол, амлодипин, дилтиазем, алискирен).

Как и для ледипасвира, растворимость велпатасвира уменьшается при увеличении pH. Поэтому важно быть в курсе рекомендаций, касающихся совместного приема антацидов, антагонистов Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы. Для большинства пациентов, следует избегать применения ингибиторов протонной помпы во время лечения SOF+VEL. Если это считается необходимым, SOF+VEL следует назначать с приемом пищи и принимать за 4 часа до приема ингибитора протонной помпы при максимальной дозе, сопоставимой с дозой омепразола 20 мг (см. табл).

ВИЧ-ВГС коинфицированным пациентам можно принимать SOF+VEL совместно с большинством антиретро-вирусных препаратов, за исключением индуцирующих препаратов эфавиренз, этравирин и невирапин. Эфавиренц вызывает снижение эффективности  велпатасвира на 50%. SOF+VEL также увеличивает воздействие тенофовира за счет ингибирования P-gp. Это означает, что пациентам со схемами лечения, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат, нужно будет проходить мониторинг на почечные осложнения.

Софосбувир, велпатасвир и воксилапревир

Софосбувир, велпатасвир и воксилапревир (SOF+VEL+VOX) выпускаются в виде тройной лекарственной комбинации с фиксированной дозой, содержащей 400 мг софосбувира, 100 мг велпатасвира и 100 мг воксилапревира в одной таблетке. Рекомендуемая доза: одна таблетка внутрь один раз в день с едой, так как плазменная экспозиция (AUC)  и максимальная концентрация (C_мах) воксилапревира повышались от  112% до 435%, и от 147% до 680% соответственно в присутствии еды. 

Конкретные фармакокинетические данные, связанные с софосбувиром и велпатасвиром, описаны в предыдущих разделах. Воксилапревир метаболизируется in vitro посредством CYP3A4, с подавляющим преобладанием  в плазме исходного препарата. Велпатасвир и воксилапревир транспортируются Р-гликопротеином , белком резистентности рака молочной железы (BCRP), ОАТР1В1 и OATP1B3. Билиарная экскреция родительского препарата является основным путем выведения воксилапревира. Средний период полувыведения воксилапревира после употребления софосбувира/велпатасвира/воксилапревира был приблизительно 33 ч.

Популяционный фармакокинетический анализ воксилапревира у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что у пациентов с компенсированным (Чайлд-Пью А) циррозом было на 73% более высокая экспозиция (AUC) воксилапревира, чем у пациентов без цирроза. Таким образом, для пациентов с компенсированным циррозом печени не требуется коррекция дозы SOF+VEL+VOX. Фармакокинетика однократного ввода воксилапревира также изучалась у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью B и C, соответственно). По отношению к пациентам с нормальной печеночной функцией, AUC воксилапревира была в 3 раза и в 5 раз выше у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, соответственно.

Таким образом, комбинация SOF+VEL+VOX не рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью B) и противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью C).

Фармакокинетика воксилапревира была изучена у ВГС-отрицательных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC воксилапревира была на 71% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, что не было признано клинически значимым.

Данные по безопасности SOF+VEL+VOX были основаны на данных клинических испытаний фаз II и III. Наиболее распространенными побочными явлениями были головная боль, диарея и тошнота. Риск развития желудочно-кишечных побочных эффектов выше, чем при комбинации софосбувира и велпатасвира без воксилапревира.

Поскольку велпатасвир и воксилапревир являются ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp), BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, совместное применение SOF+VEL+VOX с лекарственными средствами, которые являются субстратами этих транспортеров, может увеличить воздействие дополнительных препаратов. Это значит что те препараты, для которых их концентрация в плазме связана с серьезными нежелательными эффектами, -  противопоказаны, другие могут требовать регулировки дозы или дополнительного контроля. Розувастатин противопоказан из-за 19-кратного увеличения AUC статина. Поскольку, вероятно, данный эффект относится к транспортеру BCRP, не рекомендованы другие препараты, являющиеся субстратом BCRP, включая метотрексат, митоксантрон, иматиниб, иринотекан, лапатиниб, сульфасалазин и топотекан. Дабигатран также противопоказан из-за почти трехкратного увеличения AUC. Это связано с ингибитированием P-gp софосбувиром и велпатасвиром. Для других субстратов P-gp может потребоваться корректировка дозировки  или контроль  увеличения AUC, включая дигоксин, тикагрелор, карведилол, дилтиазем. Аналогичная осторожность требуется с ингибиторами OATP1B, такими как циклоспорин, так как AUC воксилапревира в плазме увеличивается в 19 раз с субстратами OATP1B, такими как эдоксабан, так как ожидается, что ингибирование воксилапревира увеличит экспозицию ингибиторов фактора Xa. Ни одна из этих комбинаций не рекомендуется.

Одновременное использование с лекарственными средствами, которые являются сильными P-gp и/или сильными индукторами CYP, такими как рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин, противопоказано из-за снижения воздействия софосбувира, велпатасвира и/или воксилапревира с потенциальной потерей эффективности. Однако и   умеренные  индукторы P-gp или CYP (такие как модафинил, эфавиренц, окскарбазепин и другие), которые могут также уменьшить экспозицию  данного  ПППД, в настоящее время не рекомендованы.

Женщинам детородного возраста, совместное использование  контрацепции, содержащей этинилэстрадиол, противопоказана из-за риска повышения АЛТ. Допускается использование противозачаточных средств, содержащих прогестоген.

Растворимость велпатасвира уменьшается по мере увеличения рН. Поэтому важно ознакомиться с  рекомендациями относительно совместного введения антацидов, Н2-рецептора антагонистов и ингибиторов протонной помпы. Ингибиторы протонной помпы могут быть применяться с SOF+VEL+VOX в дозировке, не превышающей аналогичную дозировке омепразола 20 мг (см. табл.)  SOF+VEL+VOX следует принимать с пищей за 4 часа до приёма ингибитора протонной помпы, если это возможно.

У пациентов с коинфекцией ВИЧ+HCV, SOF+VEL+VOX не рекомендуется применять с индуцирующими препаратами эфавиренз, этравирин и невирапин, а также с ингибиторами протеазы атазанавир/ритонавир и лопинавир / ритонавир. Необходимо соблюдать осторожность при приёме дважды в день: дарунавир/ритонавир, дарунавир/кобицистат и атазанавир/кобицистат, так как нет данных по совместному приёму этих препаратов. Эфавиренц вызывает 50% снижение экспозиции велпатасвира, а атазанавир вызывает 4-кратное увеличение AUC воксилапревира. SOF+VEL+VOX также увеличивает экспозицию тенофовира путем блокировки P-gp. Это значит, что пациенты с режимом, содержащим TDF необходимо контролировать побочные эффекты, относящиеся к функции почек и ренальные неблагоприятные случаи.

Паритаиревир, омбитасвир и дасабувир, усиленные ритонавиром

Паритапревир является ингибитором протеазы, который метаболизируется в первую очередь CYP3A4 и применяется с низкой дозой ингибитора CYP3A ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя.  Это позволяет принимать препарат 1 раз в день  в более низкой дозировке, чем требовалось бы без ритонавира. Омбитасвир является блокатором NS5A, назначается в фиксированной дозировке в комбинации с паритапревиром/ритонавиром. Рекомендуемая доза этой комбинации - 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омбитасвира (50 мг/75 мг/12,5 мг на таблетку), которая принимается перорально 1 раз в день с пищей. Дасабувир является ненуклеозидным блокатором РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС в таблетках по 250 мг и применяется 2 раза в день в сочетании с ритонавиром/паритапревиром/омбитасвиром у пациентов с генотипом 1.

Паритапревир выводится преимущественно с фекалиями. Омбитасвир показывает линейную кинетику и преимущественно выводится с калом. Дасабувир метаболизируется в печени, и его преобладающий метаболит выводится в основном с желчью и фекалиями с минимальным почечным клиренсом.

Фармакокинетические результаты исследования печеночной недостаточности показали, что у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью С) AUC паритапревира возрастала  в 9,5 раза, в то время как омбитасвира - снижалась на 54%, а дасабувира - увеличилась в 3,3 раза. Для Чайлд-Пью В наблюдалось увеличение экспозиции паритапревира на 62% при снижении омбитасвира на 30%. В результате не требуется коррекция дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью А), но комбинация паритапревира, омбитасвира с или без дасабувира, усиленного ритонавиром, не рекомендуется для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Класс В) и противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Класс С).

AUC паритапрсвира увеличилась на 45% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), в отличие от 114% - для ритонавира и 50% - дасабувира. В настоящее время не требуется корректировка дозировки у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью. Паритапревир, омбитасвир и дасабувир также можно использовать при диализе.

В сообщениях о наиболее распространенных побочных эффектах, относящихся к комбинации паритапревира, омбитасвира и дасабувира, усиленных ритонавиром, говорилось об утомляемости и тошноте.

Паритапревир главным образом метаболизируется CYP3A4, тогда как дасабувир в первую очередь метаболизируется CYP2C8, а омбитасвир подвергается гидролизу. Тем не менее, как и омбитасвир, дасабувир может метаболизироваться CYP3A4. Транспортеры, по-видимому, играют важную роль в метаболизме  этих препаратов, где паритапревир ингибирует ОАТР1В1/ВЗ, P-GP и BCRP. Дасабувир и ритонавир могут также ингибировать P-GP и BCRP. Учитывая метаболический профиль препаратов и присутствие ритонавира, существует потенциал для многих лекарственных взаимодействий. Была проведена комплексная программа оценки взаимодействия препаратов на основе Регуляторного руководства, как Европейского агентства по лекарственным средствам, так и Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США. Важно учитывать профиль лекарственного взаимодействия соединений в виде комбинации (с или без дасабувира), потому что сами препараты взаимодействуют друг на друга.

Ритонавир является сильным ингибитором CYP3A4; таким образом, совместное применение с препаратами, метаболизируемыми  этим ферментом, может привести к значительному увеличению концентрации в плазме крови. Ряд препаратов противопоказан, потому что повышенные концентрации в плазме могут привести к серьезным неблагоприятным событиям: альфузозин, амиодарон, астемизол, терфенадин, цизаприд, производные спорыньи, Ловастатин, Симвастатин, Аторвастатин, пероральный мидазолам, триазолам, кветиапин, хинидин, сальметерол, силденафил, применяемые при легочной артериальной гипертензии. Также противопоказаны индукторы ферментов, которые могут поставить под угрозу вирусологическую эффективность, например карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, зверобой, энзалутамид и блокаторы ферментов, которые могли бы увеличить концентрацию паритапревира, например азольные фунгициды, некоторые макролидные антибиотики.

Помимо противопоказаний, есть и другие препараты, где необходимо проявлять осторожность и может возникнуть необходимость корректировки дозы, изменения времени введения или дополнительного мониторинга. Лекарственные взаимодействия необходимо тщательно учитывать в случае сопутствующей ВИЧ-инфекции. Атазанавир и дарунавир  должны приниматься без ритонавира и других блокаторов протеазы. Эфавиренц, этравирин и невирапин противопоказаны, рилпивирин следует применять с осторожностью с повторным ЭКГ - контролем. Экспозиция  ралтегравира и долутегравира может увеличиться, но это не связано с вопросами безопасности. Кобицистат-содержащие схемы лечения не следует использовать из-за дополнительного усиливающего эффекта.

Гразопревир и элбасвир

Гразопревир и элбасвир (GRA+ELB) доступны в фиксированной дозой двух препаратов, содержащих 100 мг гразопревира и 50 мг элбасвира в одной таблетке. Рекомендуемая доза комбинации - одна таблетка перорально 1 раз в день независимо от приема пищи.

GRA+ELB частично метаболизируются CYP3A4, но в плазме крови не обнаруживаются циркулирующие метаболиты. Основной путь выведения - с желчью и калом, <1% экскретируется с мочой в виде восстановленных продуктов. Гразопревир транспортируется P-gp и ОАТР1В1, в то время как элбасвир является субстратом P-gp. Как элбасвир (>99.9%), так и гразопревир (98.8%) активно связываются с белками плазмы. Конечный период полувыведения составляет примерно 24 и 31 час, соответственно.

Фармакокинетические результаты исследования печеночной недостаточности у неинфицированных ВГС продемонстрировали снижение AUC элбасвира у больных с циррозом Чайлд-Пью А (40%), Чайлд-Пью В (28%) и Чайлд-Пью С (12%). Экспозиция гразопревира, напротив, - увеличилась у больных с циррозом Чайлд-Пью А (70%), Чайлд-Пью В (5-кратное) и Чайлд-Пью С (12-кратное). На основании этих данных имеются противопоказания при применении GRA+ELB у больных с умеренной (Чайлд-Пью В) или тяжелой (Чайлд-Пью С) печеночной недостаточностью.

Не требуется коррекция дозы у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе). Увеличение экспозиции элбасвира (65%) и гразопревира (86%) у субъектов, неинфицированных ВГС, с СКФ <30 мл/мин/1,73 м² не считается клинически значимым.

Безопасность GRA+ELB основана на клинических исследованиях Фазы II и III, самыми частыми побочными эффектами назывались усталость и головная боль. В редких случаях (0.8%) отмечалось существенное повышение уровня АЛТ, немного чаще у женщин, азиатов и пожилых пациентов. Менее 1% пациентов, получавших GRA+ELB с или без рибавирином прекратили лечение из-за побочных эффектов.

Так как элбасвир и гразопревир являются субстратами CYP3A и P-gp, индукторы этих белков, такие как эфавиренз, этравирин, фенитоин, карбамазепин, бозентан, модафинил и зверобой, могут вызвать заметное снижение содержания в плазме крови обоих ПППД и поэтому противопоказаны. Сильные ингибиторы CYP3A (например, сильные ингибиторы протеазы, азольные фунгициды), которые могут заметно увеличить концентрацию в плазме крови, либо противопоказаны, либо не рекомендуются. В дополнение к ингибированию CYP3A, концентрация гразопревира в плазме крови также может быть заметно увеличена ингибиторами ОАТР1В1 (в том числе сильными ингибиторами протеазы, кобицистатом, циклоспорином, разовой дозой рифампицина). Тем не менее, средства, снижающие кислотность, не дают никакого эффекта при абсорбции обоих ПППД.

Способность GRA+ELB взаимодействия с другими препаратами является относительно низкой, хотя гразопревир является слабым ингибитором CYP3A (примерно 30%-ное увеличение экспозиции мидазолама), а элбасвир является слабым ингибитором P-gp. Необходимо проявлять осторожность при совместном введении препаратов, использующих изоферменты CYP3A и P-gp (например, такролимус, некоторые статины, дабигатран, тикагрелор), при этом  могут быть необходимы дополнительные наблюдения, снижение дозы и/или ЭКГ-контроль.

На основании вышеизложенных выводов, существуют ограничения при применении антиретровирусных препаратов совместно с элбасвиром/гразопревиром. В настоящее время можно использовать антиретровирусные препараты, являющиеся нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: абакавир, ламивудин, тенофовир (либо в виде тенофовира дизопроксил фумарат, либо тенофовира алафенамид), эмтрицитабин, рилпивирин, ралтегравир, долутегравир и маравирок (Таблица 1).

Глекапревир и пибрентасвир

Глекапревир и пибрентасвир (GLE+PIB)  доступны в фиксированной дозировке комбинации 100 mg glecaprevir и 40 mg pibrentasvir. Рекомендуемая доза составляет три таблетки перорально один раз в день с пищей, поскольку экспозиция  глекапревира в плазме увеличивается на 83% -163% в присутствии пищи по сравнению с приёмом натощак.

Билиарная экскреция является основным путем элиминации GLE+PIB. Период полураспада глекапревира и пибрентасвира составляет приблизительно 6 и 23 часа соответственно.

Фармакокинетический анализ популяции у пациентов с HCV-инфекцией показал, что после введения GLE+PIB у лиц, инфицированных HCV с компенсированным циррозом (Чайлд-Пью A), экспозиция глекавиревира была примерно в 2 раза выше, тогда как воздействие пибрентасвира было аналогичным с пациентами без цирроза. По сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией, AUC глекавирвира была на 33% выше у пациентов с компенсированным циррозом (Чайлд-Пью A), на 100% выше у лиц с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью B), и увеличилась до 11 раз у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью C). Таким образом, GLE+PIB противопоказан пациентам с циррозом Чайлд-Пью B или C.

Применение GLE+PIB изучали у HCV-отрицательных лиц с легкой, умеренной, тяжелой или терминальной стадией почечной недостаточности,  не находящихся на диализе,  по сравнению с субъектами с нормальной почечной функции. AUC  была увеличена менее, чем у 56% пациентов, что не было клинически значимым. AUC глекапревира и пибрентасвира была схожа у пациентов на диализе и без него.

Безопасность GLE+PIB была оценена в клинических испытаниях фаз II и III. Головная боль и усталость были наиболее частыми неблагоприятными событиями.

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами P-gp, BCRP и OATP1B1 и OATP1B3. Совместное применение может увеличить концентрацию совместно принимаемых препаратов,  являющихся субстратами P-gp (например, этексилат дабигатрана, применение которого противопоказано из-за увеличения в 2,4 раза при воздействии дабигатрана), BCRP (например, розувастатин, который требует снижения дозы), или OATP1B1 / 3 (например, аторвастатин или симвастатин, которые противопоказаны). Для других субстратов P-gp, BCRP или OATP1B1 / 3 должна рассматриваться корректировка дозы.

Концентрации GLE+PIB могут быть уменьшены мощными индукторами P-gp и CYP3A, такими как рифампицин, карбамазепин, зверобой или фенитоин, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта или отсутствием вирусологического ответа. Совместное введение с этими или другими мощными индукторами противопоказано. Аналогичный эффект возможен  при применении умеренных индукторов, таких как окскарбазепин и эсликарбазепин, и совместное введение с этими препаратами не рекомендуются. Лекарства, которые ингибируют Pgp и BCRP могут увеличить экспозицию глекапревира и пибрентасвира. Аналогично ингибиторы OATP1B1 / 3, такие как циклоспорин, дарунавир и лопинавир, также может увеличить концентрацию глекапревира.

Потенциальное влияние GLE+PIB на другие лекарства относительно низкое, хотя глекапревир является слабым ингибитором CYP3A (приблизительно 27% увеличение экспозиции мидазолама). При совместном приёме необходимо проявлять некоторую осторожность относительно препаратов, использующих изоферменты CYP3A (например, такролимус) или препаратов с широким спектром,  таких как кветиапин, при этом может потребоваться дополнительный мониторинг, снижение дозы и / или ЭКГ- контроль.

Женщинам детородного возраста, совместное использование  контрацепции, содержащей этинилэстрадиол, противопоказана из-за риска повышения АЛТ. Допускается использование противозачаточных средств, содержащих прогестоген.

Как и других ПППД, растворимость глекапревира уменьшается с увеличением рН. C_max глекапревира уменьшается в среднем на 64% при совместном введении с омепразолом в дозировке 40 мг.  В инструкции указано, что не рекомендуется изменять дозу. Однако, назначение дозировки омепразола не менее 40 мг или эквивалентной ей (см. табл.) с GLE+PIB не изучено и может привести к большему снижению концентрации глекапревира.

У коинфицированных пациентов с ВИЧ-ВГС из-за описанных выше механизмов GLE+PIB противопоказан к атазанавирсодержащим схемам лечения и не рекомендуется использовать с другими ингибиторами протеазы ВИЧ. Аналогично, индуцирующие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы эфавиренз, этравирин и невирапин не рекомендуются из-за ожидаемого снижения плазменного воздействия GLE+PIB. Все другие антиретровирусные препараты могут быть совместно введены, в том числе cobicistat при использовании с ингибитором интегразы элвитегравир.

У пациентов с коинфекцией ВИЧ+HCV из-за механизмов, описанных выше, GLE+PIB противопоказан с атазанавир-содержащими режимами и не рекомендуется с другими ингибиторами протеазы ВИЧ. Аналогично, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы эфавиренц, этравирин и невирапин не рекомендуется принимать из-за ожидаемого снижения AUC GLE+PIB. Остальные антиретровирусные препараты можно принимать совместно, включая кобицистат при использовании с ингибитором интегразы элвитегравир.

Симепревир

Симепревир (SIM) следует принимать в дозе 150 мг (1 капсула) 1 раз в день с приемом пищи. Симепревир активно связывается с белками плазмы крови (>99,9%), главным образом с альбумином. SIM в первую очередь подвергается окислительному метаболизму в печени системой CYP3A. Выведение происходит через желчную экскрецию, тогда как почечная экскреция незначительна. Среднее стационарное состояние AUC SIM в 2,4 раза выше у ВГС- неинфицированных субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (Класс В) и в 5,2 раза выше у ВГС- неинфицированных больных с тяжелой печеночной недостаточностью (Класс С). Никаких изменений дозы не требуется у пациентов с легкой (Класс А) печеночной недостаточностью, однако применение симепревира не рекомендуется у пациентов с умеренной (Класс В) печеночной недостаточностью и противопоказано больным с тяжелой (Класс С) печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы SIM не требуется у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность симепревира не изучались у пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов на диализе. Однако, поскольку SIM активно связывается с белками, диализ вряд ли приведет к значительному выведению симепревира.

Побочные реакции с частотой, по крайней мере, на 3% выше у пациентов, получавших симепревир в комбинации с пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином, были сыпь (включая светочувствительность), зуд и тошнота. Поскольку SIM является ингибитором печеночных транспортеров ОАТР1В1 и MRP2 [32], легкая транзиторная гипербилирубинемия, не сопровождаемая изменением других параметров печени, наблюдалась приблизительно в 10% случаев.

Так как основным ферментом, участвующим в метаболизме симепревира, является CYP3A4, совместное введение симепревира с веществами, которые являются умеренными или сильными индукторами или блокаторами CYP3A4, не рекомендуется, поскольку это может привести к значительно более низкой или более высокой концентрации SIM соответственно. Ряд перпаратов противопоказаны пациентам, принимающим симепревир, в том числе противосудорожные (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), противотуберкулезные препараты (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системно принимаемые противогрибковые препараты (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), системно принимаемый дексаметазон, цизаприд, растительные продукты (марьин чертополох, зверобой) и ряд антиретровирусных препаратов, в том числе схемы на основе кобицистата, эфавиренца, этравирина, невирапина, ритонавира и любого блокатора протеазы ВИЧ, усиленные или нет ритонавиром.

Ралтегравир, маравирок, рилпивирин, тенофовир, эмтрицитабин, ламивудин и абакавир не имеют взаимодействий с SIM, и, таким образом, их можно безопасно использовать у пациентов, получающих этот препарат. Дозу необходимо корректировать с некоторыми антиаритмическими средствами, Варфарином, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами HMG СоА-редуктазы и седативными транквилизаторами. Никаких изменений дозы не требуется при использовании в сочетании с иммунодепрессантами такролимусом и сиролимусом, хотя рекомендуется плановый контроль концентрации иммунодепрессанта в крови. И наоборот, использование симепревира с циклоспорином приводит к значительному повышению концентрации SIM в плазме крови (из-за блокирования транспортеров печеночных накоплений), так что не рекомендуется совместное введение этих препаратов.

Рибавирин

Доза рибавирина должна быть 1000 или 1200 мг/день в зависимости от веса тела (<75 кг или >75 кг соответственно), разделенная на 2 приема. Основными побочными эффектами, связанные с применением рибавирина, являются сыпь, кашель и гемолитическая анемия, с которыми можно справиться путем постепенного снижения дозы. Рибавирин обладает низким потенциалом лекарственных взаимодействий, поэтому необходима коррекция дозы у больных с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной хронической почечной недостаточностью, которые нуждаются в рибавирине.

В статье использованы данные Рекомендаций Европейской ассоциации по изучению печени по лечению гепатита C 2016 - 2018 года