ПАСАДЕНА, Калифорния — 8 октября 2013 года — биофармацевтическая компания Arrowhead Research Corporation (NASDAQ: ARWR), разрабатывающая прицельную РНК-и (основанную на механизме РНК-интерференции) терапию, сегодня сообщила о завершении участия добровольцев в клиническом испытании фазы 1 ARC-520, РНК-и-основанного препарата-кандидата для лечения хронического гепатита В. Предварительные данные показывают общую безопасность и хорошую переносимость и ARC-520 на всех шести изучаемых дозовых уровнях, что позволяет компании начать запланированное пробное исследование фазы 2а по изучению эффективности препарата у пациентов с хроническим гепатитом В.
ARC-520, РНК-и-основанный препарат-кандидат компании Arrowhead, разработан для лечения хронической инфекции ВГВ путем снижения экспрессии и высвобождения новых вирусных частиц и ключевых белков вируса. Целью лечения является функциональное выздоровление, под которым понимается иммунная элиминация (клиренс), характеризующаяся неопределяемым уровнем антигена ВГВ в сыворотке с/или без сероконверсии. Малые интерферирующие РНК (миРНК) препарата ARC-520 действуют на этапе транскрипции ДНК, то есть на более раннем этапе, чем аналоги нуклеотидов и нуклеозидов. В моделях инфекции ВГВ на трансгенных и транзиентных (с временной экспрессией интегрированных генов) мышах совместное введение разработанного Arrowhead средства доставки DPC и конъюгированной с холестерином ми-РНК, действие которой направлено на последовательности ВГВ, привело к выключению РНК ВГВ, его белков и ДНК на длительный период времени в модели множественной регрессии. У шимпанзе с хронической инфекцией ВГВ и высоким уровнем содержания вируса и соответствующих антигенов в крови ARC-520 вызвал резкое снижение уровня ДНК ВГВ, антигенов е и s на 90-95%. Компания Arrowhead завершила проведение исследования фазы 1 применения разовых возрастающих доз у здоровых добровольцев, в продолжение которого компания планирует провести исследование фазы 2а с участием пациентов с хроническим ВГВ.
Исследование фазы 1 было разработано для характеристики профиля безопасности ARC-520 в разных дозах и оценки фармакокинетических параметров. Это было одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование разовых возрастающих доз, впервые проводимое на человеке, в ходе которого ARC-520 вводился внутривенно здоровым взрослым добровольцам. Все участники получали либо плацебо, либо препарат ARC-520 в дозах от 0,01 мг/кг до 2 мг/кг.
В исследовании планировалось участие 36 добровольцев по 6 в шести когортах, в каждой из которых 2 участника получали плацебо и 4 получали ARC-520. В исследовании успешно приняли участие все 36 добровольцев (24 получали ARC-520, 12 плацебо) в одном исследовательском центре в Мельбурне, Австралия. Все участники получили полное предписанное им количество препарата, не было случаев раннего прекращения лечения в связи с нежелательными явлениями или другими причинами.
На основании результатов доклинических исследований, включая токсикологическое исследование, произведенное в соответствии со стандартом GLP, ожидается, что, если бы возникли клинические значимые или ограничивающие дозу токсические явления, они наблюдались бы в первые 24 – 48 часов после введения препарата и четко отразились бы на биохимических показателях крови. Предполагается, что потенциальная токсичность может быть направлена на такие органы и биохимические показатели крови как печень (АЛТ), почки (креатинин, мочевина) и мышцы (креатинкиназа, АСТ, ЛДГ, тропонин-1). В данном исследовании фазы 1 результаты лабораторных исследований не выявили органную токсичность с вовлечением печени, почек или мышц у кого-либо из участников.
Ни у одного из участников не наблюдалось тяжелых или серьезных нежелательных явлений. В целом, нежелательные явления в рамках данного исследования соответствовали типичным нежелательным явлениям, наблюдаемым в исследованиях с участием добровольцев, включая тех, кто получает плацебо. Наиболее часто наблюдались такие нежелательные явления как инфекции верхних дыхательных путей (7), которые не ожидались, так как исследование проводилось в условиях австралийской зимы, и головная боль (7). Единственным нежелательным явлением, наблюдавшимся более чем у одного участника, кроме указанных выше, стала легкая дурнота (предобморочное состояние) (2), которая не сопровождалась изменениями показателей жизнедеятельности, результатов лабораторных анализов и физикального осмотра. У одного участника развилась крапивница, которая была успешно вылечена с помощью антигистаминных препаратов. Нежелательные явления встречались, очевидно, в случайном порядке во всех шести дозовых группах, без явной связи между частотой и тяжестью явления и величиной дозы препарата за исключением, возможно, случаев легкой дурноты. Оба участника, испытывавших легкую дурноту, получали исследуемый препарат в дозе 2 мг/кг. Отклонения лабораторных показателей возникали спорадически в разных дозовых группах и в разные моменты времени до и после введения препарата. Ни одно из наблюдаемых отклонений не указывало на органную токсичность, а их частота и тяжесть, очевидно, не были связаны с величиной дозы.
Наблюдение в рамках данного исследования продолжается, в связи с чем сохраняется принцип «заслепления» исследования. Компания Arrowhead намерена представить дополнительные данные, в том числе о фармакокинетических параметрах и относительной скорости возникновения нежелательных явлений в группах, получавших плацебо и ARC-520 в соответствии с предписаниями, как только эти данные станут доступны. Также компания планирует использовать доступные в настоящий момент данные слепого анализа для подачи заявки на утверждение проведения исследования фазы 2а в Гонконге.