Хронический гепатит В: выбор стратегии лечения - интерферон-альфа или аналоги нуклеозидов?

−   Термин «дорожная карта» (roadmap), применительно к определению тактики лечения больных хроническим гепатитом В аналогами нуклеоз(т)идов использован международной группой экспертов в итоговом документе монотематической конференции (Лондон, сентябрь 2006). В документе особо подчеркивается, что данные рекомендации не могут быть использованы при лечении хронического гепатита В препаратами интерферона. Следуя логике экспертов, в таком случае, следует признать интерферон «внедорожником». Или, наконец, выработать соответствующую «дорожную карту» для правильного применения препарата, который уже более 25 лет используют в лечении хронического гепатита В.
  Лечение хронического гепатита В является одной из наиболее сложных проблем современной гепатологии, а попытки экспертов договориться и выработать общие рекомендации обычно ограничиваются перечислением альтернатив. Для этого имеется несколько оснований. В отличие от вируса гепатита С, который содержит РНК и длительно сохраняется в организме только за счет непрерывной репликации и высокой изменчивости, вирус гепатита В после заражения может сохраняться в гепатоцитах, интегрируя в геном в виде минихромосом (так называемой cccDNA). Это обстоятельство на данном этапе медицинского знания делает принципиально невозможной эрадикацию вируса, тоесть полное освобождение организма от HBV.
  Острая инфекция HBV у взрослого человека обычно протекает циклически и в 95% случаев заканчивается клинически восстановлением пораженной печени без остаточных дефектов, а вирусологически – сероконверсией антигенов вируса «s» и «e» в соответствующие антитела, что сопровождается прекращением репликации и отсутствием ДНК вируса в сыворотке крови. В небольшом числе случаев (около 5%) этот процесс затягивается, что приводит к сохранению виремии, сопровождающемуся той или иной степенью повреждения печени. Через многие годы после заражения сероконверсии в «s» и даже «e»-системах, могут произойти спонтанно, однако, к этому времени часто развиваются терминальные формы болезни печени.
  Несколько чаще, чем сероконверсия наблюдается сероклиренс — исчезновение антигена вируса из сыворотки крови без появления соответствующих антител. Частота сероклиренса HBsAg у так называемых «здоровых носителей» не превышает 2% ежегодно, увеличиваясь с возрастом пациентов. У больных хроническим активным гепатитом В этот показатель значительно ниже. Наличие HBsAg в сыворотке крови коррелирует с уровнем cccDNA в гепатоцитах, то есть отражает количество инфицированных гепатоцитов. Сероконверсия HBsAg в антитела напрямую связана с улучшением выживаемости больных циррозом печени. В ряде работ, опубликованных в последние годы, продемонстрирована зависимость быстроты прогрессирования болезни печени (цирроз, рак) от степени виремии. Таким образом, оптимальным явилось бы лечение, которое позволило бы ускорить процесс сероконверсий в антигенных системах вируса и оборвать его репликацию. При невозможности достижения этой цели приемлема цель суррогатная — поддержание виремии на минимальном, насколько это возможно, уровне.
  Как было упомянуто выше, имеется два принципиально различных способа лечения хронического гепатита В: назначение препаратов интерферона (стандартного, пегилированного) или аналогов нуклеоз(т)идов. Помимо прямого противовирусного эффекта, действие препаратов интерферона на иммунную систему подразумевает возможность перевести хроническое течение инфекции в циклическое, то есть, оборвать репликацию и получить стойкую сероконверсию в обеих антигенных системах HBV. Лечение аналогами нуклеоз(т)идов основной целью полагает непрерывный контроль над репликацией и снижение виремии, что в ряде случаев сопровождается сероконверсией в HBe-системе, но почти никогда (<1%) – в системе HBs. При этом установившиеся взаимоотношения вируса и иммунной системы хозяина практически не меняются.
Между способами лечения гепатита В существует ряд отличий. Так, при лечении препаратами интерферона лечение является курсовым, а при лечении аналогами нуклеоз(т)идов — пожизненным (нередко в литературе и общении с больными подменяется словом «длительным»). Если для многих внутренних болезней пожизненное лечение является неизбежным, то применительно к инфекционным болезням термин «пожизненная терапия» менее привычен. Из указанного отличия между способами противовирусной терапии хронического гепатита В, вытекают два других различия в области безопасности и эффективности соответственно. 
  Курсовое лечение препаратами интерферона сопровождается значительным количеством нежелательных явлений; длительное применение аналогов нуклеоз(т)идов обычно хорошо переносится. В то же время, если эффект не достигнут к моменту окончания курсовой терапии, сохраняется возможность последействия. То есть после завершения лечения в течение последующих лет частота сероконверсий в антигенных системах вируса статистически значимо выше у леченных интерфероном больных, чем частота сероконверсий у больных, не получавших лечение. При назначении аналогов нуклеоз(т)идов ситуация прямо противоположная. Полученный в начале терапии (первые 6-12 месяцев) эффект в последующем может быть утрачен из-за развития лекарственной резистентности, причем, чем дольше продолжается терапия, тем риск потери эффекта выше. При появлении лекарственной резистентности к аналогам нуклеоз(т)идов предпочтительным является не замена одного препарата на другой, а добавление второго (третьего? четвертого?) препарата. Кроме того, к настоящему времени при выборе тактики лечения больных хроническим гепатитом В, не получавших ранее противовирусную терапию, не доказано преимущество ни одной из комбинаций препаратов над монотерапией любым из них. 
  Таким образом, если сочетанное применение интерферона и аналогов нуклеоз(т)идов не несет в себе ощутимого блага, правомочен вопрос о последовательности использования этих препаратов. То есть, алгоритм терапии хронического гепатита В, в котором предусмотрена возможная неэффективность лечения, может быть двух типов. Либо предпринимается попытка курсового лечения с целью получить стойкий (sustained) ответ, а в случае неэффективности назначается поддерживающая (maintained) терапия. Либо поддерживающая терапия является стартовой, а при появлении лекарственной резистентности ее преодоление возможно, в том числе, с использованием препаратов интерферона. Каждый из алгоритмов имеет свои риски. В первом случае это прогнозируемые риски, связанные с побочными эффектами интерферона. Во втором случае это мало прогнозируемые риски, связанные с лекарственной резистентностью, клинический спектр последствий которой включает декомпенсацию болезни печени и фульминантную печеночную недостаточность. Какова реальная возможность получить стойкий ответ после курсового лечения интерфероном? Стандартные интерфероны α-2а и α-2b имеют сопоставимые характеристики эффективности и безопасности при лечении больных хроническим гепатитом В. Опыт их применения в лечении хронического гепатита В максимален. На основании многолетнего наблюдения за больными, у которых лечение привело к сероклиренсу HBeAg, стойкое сохранение этого состояния наблюдалось в 87-100% случаев. Причем последующий сероклиренс HBsAg в этих группах больных имел место в 19% случаев при средней длительности наблюдения 4,2 года, 52% и 71% при длительности наблюдения 6,2 – 8,8 лет. Более длительное наблюдение за HBeAg-положительной группой больных, получивших лечение интерфероном, выявило 60% частоту сероконверсий в HBs-системе через 10 лет и 80% — через 15 лет наблюдения среди больных, у которых наблюдался стойкий вирусологический ответ (25 из 97 больных, получивших лечение). Интересно, что по окончании лечения частота серореверсии (появления HBeAg в сыворотке крови после сероконверсии) в группе больных, получавших интерферон (32%) была значительно ниже, чем в группе больных, получавших лечение ламивудином (54%).
  В 2004 г. были завершены регистрационные исследования применения пегилированных интерферонов-α для лечения больных хроническим гепатитом В. По результатам этих исследований в США и Европе для лечения хронического гепатита В был зарегистрирован только пэгинтерферон α-2а (Пегасис). Исследования проводились в HBeAg-положительных и HBeAg-отрицательных группах больных на основании сравнения с терапией ламивудином (а не с группой плацебо, как в более ранних исследованиях, в которых изучались стандартные интерфероны). В HBeAg-положительной когорте больных, у которых при лечении пэгинтерфероном произошел сероклиренс HBeAg, через 3 года после завершения терапии в 45% случаев виремия не превышала 400 копий/мл, в 30% случаев наблюдался сероклиренс HBsAg . В HBeAg-отрицательной группе больных на протяжении 3-х лет наблюдения после завершения терапии целевой уровень виремии (менее 20000 МЕ/мл) сохранялся у 30% больных, получивших лечение Пегасисом и у 15% больных, получивших лечение ламивудином (различия достоверны). Причем у 88% больных, у которых указанный уровень виремии наблюдался через год после окончания лечения, он сохранялся к третьему году наблюдения. После 4-х лет наблюдения сероклиренс HBsAg наблюдался у 11% больных, получавших Пегасис, и ни в одном случае — у больных, получавших ламивудин. Хочется отметить еще одну важную особенность лечения хронического гепатита В Пегасисом — возможность раннего прогнозирования эффективности. Особенно хорошо отвечают на лечение больные, у которых к 12 неделе лечения содержание HBsAg в сыворотке крови составляет менее 1500 МЕ. В этой группе больных (39% от общего числа) после 4-х лет наблюдения исчезновение HBsAg произошло в 23% случаев.
  Сравнение между собой аналогов нуклеоз(т)идов выходит за рамки настоящей работы. Здесь следует лишь отметить, что в случае появления лекарственной резистентности, лечение интерфероном также эффективно, как и в группе не леченных ранее больных. Более того, на конференции Американской ассоциации гепатологов (2008) представлены результаты лечения больных хроническим гепатитом В, у которых возникла резистентность к ламивудину (YMDD-мутантные штаммы HBV). В условиях рандомизации сравнивалась эффективность терапии адефовиром и Пегасисом в течение 48 недель. В группе больных, получавших Пегасис, наблюдалась большая частота сероклиренса HBeAg (14%), но главное, что в 43% случаев он сопровождался последующим сероклиренсом HBsAg. В группе больных, получавших адефовир, сероклиренс HBeAg наблюдался в 5% случаев (p<0,05), а HBsAg сохранялся у всех больных. Лечение Пегасисом также приводило к значительно более выраженному уменьшению содержания HBsAg в сыворотке крови, чем лечение адефовиром (p<0,001).
  Итак, лечение интерфероном оказывается эффективным приблизительно у трети больных, у большинства из которых наблюдается стойкий ответ (поддержание виремии на уровне, который принято считать безопасным, сохранение сероклиренса или сероконверсии в HBe-системе и высокие шансы на клиренс HBsAg). В группе больных, у которых наблюдалась сероконверсия в HBe-системе в процессе или вскоре после лечения интерфероном, частота сероконверсий в HBs-системе максимальна и с течением времени все более значительно превышает частоту сероконверсий в группах больных, не получавших лечение, или получающих лечение аналогами нуклеоз(т)идов. Поскольку сероконверсия в анти-HBs наиболее близко отражает понятие “излечение” применительно к хроническому гепатиту В и соотносится со снижением ДНК вируса в ткани печени, лечение препаратами интерферона имеет ряд преимуществ при выборе начальной терапии больных хроническим гепатитом В.