Вирусный гепатит В представляет одну из глобальных проблем, угрожающих человечеству. По оценкам специалистов, в мире насчитывается более 350 миллионов инфицированных данным вирусом, только в США их число составляет 1,25 млн. человек. Спектр заболеваний, вызванных воздействием вируса, включает острый гепатит В, бессимптомное носительство вируса, хронический гепатит, изредка—фульминантный гепатит. С хронической ВГВ инфекцией связывают развитие цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Хроническая ВГВ инфекция характеризуется наличием поверхностного антигена ВГВ (HBsAg) и виремией. Ранее утверждалось, что исчезновение HBsAg у пациентов с ВГВ инфекцией ассоциировано с прекращением виремии и ремиссией заболевания. Однако накопленный материал свидетельствует, что ДНК вируса на низких уровнях продолжает определяться в сыворотке крови и ткани печени у некоторых больных с недетектируемым уровнем HBsAg и при острой инфекции с самостоятельным разрешением, и при хронической или даже после успешно проведенного противовирусного лечения. Наличие данной клинической ситуации привело к возникновению концепции "оккультной (occult), молчащей (silent), латентной (latent)" ВГВ инфекции, которая характеризуется наличием вируса при недетектируемом уровне HBsAg. Настоящий обзор посвящен современному состоянию проблемы оккультной ВГВ инфекции, особенно ее механизмам и клиническим проявлениям. Хотя HBsAg всегда считался обязательным серологическим маркером текущей ВГВ инфекции, а наличие только антиНВс IgG рассматривалось как свидетельство предыдущей инфекции с элиминацией вируса и ремиссией заболевания, исключения из данного правила были обнаружены более двух десятилетий назад. Так, еще в 1978 году был зарегистрирован случай переливания крови, содержащей антиНВс без HBsAg и антиHBs, что привело к возникновению у реципиента вирусного гепатита В. В дальнейшем было показано, что ДНК вируса может определяться в сыворотке крови с недетектируемым уровнем HВsAg, позитивной по антиHBs, которые считались достоверным маркером наличия иммунитета к ВГВ инфекции. Данные факты позволили предположить, что рутинный профиль серологических маркеров не всегда надежен для определения статуса ВГВ инфекции. ПЦР при определении ДНК ВГВ обладает в 10000 раз большей чувствительностью по сравнению с методом прямой гибридизации. Поэтому метод ПЦР является высокоинформативным при диагностике оккультного гепатита В.
Клинические формы оккультного гепатита В
Оккультная ВГВ инфекция может протекать по различным клиническим сценариям. При типичном течении ВГВ инфекции вслед за элиминацией из крови HBsAg следует появление антиHBs при сохранении антиНВс. Если же антиHBs остаются неопределяемыми, антиНВс служат единственным маркером пастинфекции. Оккультная ВГВ инфекция наиболее часто наблюдается у пациентов с единственным серологическим маркером инфекции — антиНВс. Однако оккультное течение инфекции было отмечено и у пациентов с единственным маркером антиHBs, а также вообще без каких-либо серологических маркеров. Оккультная ВГВ инфекция может развиваться после самостоятельного разрешения острого гепатита В и продолжаться больше 20-30 лет. Также оккультная ВГВ инфекция может быть вторичной после спонтанной или лекарственно-индуцированной (после противовирусной терапии) элиминации HBsAg у пациентов с хроническим гепатитом В, включая цирротическую стадию. Высокая распространенность оккультной ВГВ инфекции была отмечена у пациентов с ГЦК и у пациентов с хроническим гепатитом С. Выявлено, что среди лиц, имеющих маркеры ВГВ инфекции, у 10-20% определяются только антиНВс. В этом случае возможны 3 различные клинические ситуации:
1) стадия реконвалесценции после острого гепатита В, характеризующаяся элиминацией HBsAg, во время которой антиHBs еще не определяются (так называемый период "окна");
2) пастинфекция ВГВ, особенно в случае, когда с момента заболевания прошло длительное время и концентрация антиHBs упала до неопределяемого уровня;
3) истинный оккультный гепатит В с низким уровнем репликации вируса.
Дифференцировка этих различных состояний основывается на тщательном анамнезе, мониторинге наличия антиНВс и антиHBs и применении высокочувствительной ПЦР для определения вирусной ДНК.
Механизмы возникновения оккультной ВГВ инфекции
Хотя наличие оккультной инфекции в настоящее время не подвергается сомнению, необходимо дальнейшее изучение механизмов, поддерживающих низкий, но стабильный уровень репликации вируса у таких пациентов. Мутации вируса в S-регионе. Мутации в преS/S регионе могут вызывать изменения антигенных свойств HBsAg и подавление продукции антиHBs. С некоторыми типами мутаций в этом регионе может быть ассоциировано возникновение оккультной ВГВ инфекции. Аминокислоты 124147 в S регионе входят в состав а-детерминанты и содержат основной эпитоп для формирования иммунного ответа и синтеза антиHBs. Замена одной аминокислоты в данном регионе может вызвать ускользание вируса от иммунного ответа (циркулирующих антиHBs), приводя к "победе" инфекции над иммунной системой организма после вакцинации или к развитию оккультной ВГВ инфекции. Однако другие исследования показывают, что большинство случаев оккультной ВГВ инфекции вызывается "дикими" штаммами вируса. Сходный гипервариабельный регион, частично перекрывающийся с S-геном, был также обнаружен в домене гена, кодирующего вирусную ДНК полимеразу. Таким образом, окончательное влияние мутаций на формирование оккультной ВГВ инфекции еще предстоит выяснить. Мутации в пре S1 регионе могут ограничивать продукцию крупного S протеина, уменьшать образование вирионов вируса, предотвращать взаимодействие вируса с гепатоцитами. Делеции в пре S1 регионе наблюдаются и у пациентов с HBsAg-позитивной ВГВ инфекцией. Таким образом, четкая взаимосвязь между делециями пре S1 и развитием оккультной ВГВ инфекции также нуждается в дальнейшем изучении. Интеграция ВГВ Хорошо известно, что ДНК вируса гепатита В может встраиваться в хромосомный аппарат клетки в период как острой, так и хронической инфекции. И интегрированные, и эписомальные формы вируса были обнаружены у больных с оккультной ВГВ инфекцией. Наличие полного генома вируса у пациентов с подтвержденной оккультной ВГВ инфекцией было продемонстрировано с помощью блота (Southern blot assay), а также клонированием и секвенированием. Однако различные области генома ВГВ не могут одновременно быть амплифицированы у одного пациента с оккультной ВГВ инфекцией, поэтому вопрос о наличии полного вирусного генома у этих пациентов остается открытым. Интеграция вирусной ДНК может вызывать изменение последовательности нуклеотидов, что, в свою очередь, может изменять экспрессию HBsAg и приводить к возникновению HBsAg-негативной ВГВ инфекции. Высокое число случаев интеграции вируса связывают с развитием ГЦК во время ВГВ инфекции, в том числе ее оккультной формы. Однако до сих пор остается неясным, играют ли роль в карциногенезе у больных с оккультной ВГВ инфекцией другие факторы, такие как генетическая неустойчивость, мутации в гене р53 и активность теломеразы. Инфицирование вирусом гепатита В мононуклеаров периферической крови. В многочисленных исследованиях было выявлено, что при острой и хронической ВГВинфекции с высокой частотой в периферических мононуклеарах присутствует вирусная ДНК. Дальнейшее изучение показало наличие вируса в различных субпопуляциях мононуклеаров, включая моноциты как Т, так и В субклассов. У большинства пациентов вирусная ДНК присутствует в мононуклеарах в полноразмерной и эписомальной форме. Некоторые исследователи обнаружили промежуточные репликативные формы (посредники) в мононуклеарах у небольшой части пациентов. Иногда детектировалась также интегрированная вирусная ДНК. Наличие ДНК в мононуклеарах сопровождалось экспрессией вирусных белков в этих клетках, наличием HBeAg и вирусной ДНК в сыворотке крови. Данные факты позволяют предположить, что инфицирование периферических мононуклеаров является обычным явлением во время ВГВ инфекции. Обнаружение инфицированных вирусом периферических мононуклеаров у HBsAgнегативных пациентов подтверждает гипотезу, что данные клетки могут служить резервуаром, поддерживающим персистенцию ВГВ. Используя технологии гибридизации in situ и ПЦР, было показано, что вирусная ДНК в мононуклеарах может определяться в течение 4 лет после спонтанного или связанного с лечением исчезновения HBsAg. Возможная патогенетическая роль инфицированных ВГВ мононуклеаров была недавно показана у пациентов, перенесших трансплантацию печени. После трансплантации печени применяли высокие дозы иммуноглобулина антиHBs. В результате произошла элиминация HBsAg из сыворотки и вирусной ДНК из печеночной ткани, однако периферические мононуклеары продолжали оставаться резервуаром для вирусной ДНК, что могло явиться причиной рецидивов ВГВ инфекции. Прямое сравнение мутантов вируса у одного и того же пациента с различным содержанием мутантных форм, определяемых в печени и мононуклеарах, показало, что после трансплантации печени рецидивирующая ВГВ инфекция характеризуется "смещением" штаммов вируса: если до трансплантации преобладали "печеночные" штаммы, то после трансплантации—штаммы периферических мононуклеаров. Данные факты демонстрируют прямую роль инфицированных мононуклеаров в развитии рецидивирующей ВГВ инфекции и селекции мутантных штаммов вируса у пациентов, перенесших трансплантацию печени.
Иммунные комплексы, содержащие ВГВ
В некоторых исследованиях было показано, что, несмотря на наличие антиHBs, частицы вируса персистируют в крови после выздоровления от острого гепатита В. Результаты определения вирусной ДНК у этих больных могут быть положительными в 91% случаев, и это состояние может длиться больше 20-30 лет. В раннюю фазу острого гепатита В вирус существует в двух формах—свободной и связанной с IgG (т.е. в составе иммунных комплексов). Соотношение этих форм вируса после сероконверсии от HBsAg к антиHBs постепенно смещается в сторону преобладания IgG-связанной формы вируса. Это свидетельствует о персистенции ДНК вируса в форме иммунного комплекса с антиHBs, что может быть расценено как оккультная инфекция у этих пациентов. До сих пор неясно, каким образом поддерживается в организме персистенция циркулирующих ВГВ содержащих иммунных комплексов. С другой стороны, ВГВ содержащие иммунные комплексы не определялись в сыворотке пациентов с оккультной ВГВ инфекцией, как вторичной формой после хронической ВГВ инфекции при задержке элиминации HBsAg. Это позволяет предположить, что ВГВ содержащие иммунные комплексы могут не участвовать в развитии оккультной ВГВ инфекции у данных пациентов. Иммунный статус хозяина. Хорошо известно, что исходы ВГВ инфекции зависят от динамики взаимодействия и баланса репликации вируса и иммунного ответа хозяина. В элиминацию вируса включаются и гуморальное, и клеточное звенья иммунного ответа. Адекватный ответ мультиспецифическими антиВГВ Т клетками против вирусных белков приводит к освобождению от вирусной инфекции, в то время как неполноценный иммунный ответ является причиной возникновения персистирующей формы инфекции. Теоретически, ослабленный иммунный ответ может также играть роль в развитии оккультной ВГВ инфекции. Известен факт, что иммуносупрессия после трансплантации печени имеет значение в развитии рецидивирующей ВГВ инфекции. Пациенты, выздоровевшие от острого гепатита В, могут иметь низкий, но определяемый уровень вирусной ДНК в сыворотке в течение различного периода времени при наличии адекватного уровня противовирусных антител и противовирусных специфических цитотоксических Т лимфоцитов. Эти факты показывают некоторые ограничения возможности иммунного ответа в эрадикации ВГВ инфекции, по крайней мере, в отношении оккультной ВГВ инфекции. Интерференция вирусов Исследования, посвященные изучению коинфицирования ВГВ и ВГС, выявили взаимную интерференцию между ВГВ и ВГС. У пациентов с острой коинфекцией ВГВ и ВГС обычно отмечается более позднее появление HBsAg в сыворотке крови, более низкий уровень и короткий период циркуляции. Исследования показали, что при хронической коинфекции ВГВ и ВГС имеется тенденция к снижению уровня вирусной ДНК и интенсивная элиминация HBsAg. Было выявлено, что cor белок вируса гепатита С может участвовать в подавлении репликации вируса гепатита В. Это показывает, что коинфекция ВГС может ослаблять клинические проявления и способствовать элиминации ВГВ. Высокая частота делеций в регионе, кодирующем промотер cor области вируса, была недавно зарегистрирована у пациентов с сочетанной ВГС—инфекцией и оккультной ВГВ инфекцией. Более того, выявлено, что данная мутация не возникает у пациентов с активной моноинфекцией ВГВ или в группе контроля. В исследованиях in vivo и in vitro было показано, что данная делеция в corобласти может стимулировать репликацию ВГС. Однако следует заметить, что у 30% пациентов одновременно существуют различные "дикие" типы ВГВ, что может поддерживать у них скорее нормальную, чем ослабленную репликацию ВГВ. Более того, кроме описанной делеции, у таких пациентов обнаружены и другие мутации. Другие возможные патогенетические механизмы. У пациентов с ГЦК и оккультной ВГВ инфекцией достаточно часто выявляется HBVX ДНК и РНК в ткани печени при отсутствии полноразмерной прегеномной вирусной РНК. Выделяют по меньшей мере 6 различных генотипов вируса гепатита В от A до F. Некоторые исследования выявили связь между генотипом вируса и активностью заболевания, эффективностью лечения и прогнозом. Было показано, что среди пациентов с оккультной ВГВ инфекцией 61% инфицированы вирусом генотипа D, в то время как 53% из HBsAg позитивных пациентов инфицированы вирусом генотипа А. Существование оккультной ВГВ инфекции, вероятно, связано с различными вариантами взаимодействия вируса и макроорганизма.
Клиническое значение оккультной ВГВ инфекции
Распространенность оккультной ВГВ1инфекции
Хотя исследования, посвященные оккультному гепатиту В, проводятся достаточно интенсивно, распространенность этой инфекции очень сложно оценить точно по нескольким причинам. Во-первых, это широкая вариабельность клинических течений данной патологии: от острого гепатита В со спонтанным выздоровлением до хронического, иногда бессимптомного носительства вируса и развития серьезных осложнений в виде цирроза или гепатоцеллюлярной карциномы. Во-вторых, большинство исследований проводили на малом количестве образцов, среди неоднородной популяции и с недостаточным наполнением контрольной группы. В-третьих, хотя метод ПЦР для выявления вирусной ДНК представляется наиболее чувствительным, в действительности показатель его чувствительности варьирует. Отмечен высокий уровень ложнопозитивных результатов ПЦР при определении ДНК вируса у пациентов с "только" антиНВс. В-четвертых, было показано, что распространенность оккультного гепатита В зависит от интервала между элиминацией HBsAg и моментом определения ДНК вируса. Кроме того, уровень виремии может колебаться в течение оккультной ВГВ инфекции. Все эти факторы необходимо учитывать при определении распространенности оккультной ВГВ инфекции. В таблице приведены обобщенные данные о распространенности маркеров оккультной ВГВ инфекции.
Оккультная ВГВ инфекция и передача ВГВ инфекции
Возможность передачи ВГВ при переливании крови от HBsAg негативных доноров была обнаружена более двух десятилетий назад. В дальнейших исследованиях, проведенных на шимпанзе, было доказано, что клонированный от больных оккультной ВГВ инфекцией вирус может вызывать типичные проявления ВГВ инфекции. Также был доказан вертикальный (перинатальный) путь передачи вируса плоду от матери с оккультной ВГВ инфекцией. Хотя в развитых странах риск передачи вирусных гепатитов при гемотрансфузиях невелик, остаточный риск посттрансфузионного гепатита В значительно выше (1 случай на 63 000), чем гепатита С (1 случай на 103 000). Вероятно, оккультная ВГВ инфекция повышает риск развития посттрансфузионного гепатита В. Передача ВГВ в случае оккультной ВГВинфекции может иметь место при трансплантации органов. Было достоверно зафиксировано, что доноры с оккультной ВГВ инфекцией могут служить источником инфекции при трансплантации печени. Источником инфекции может быть донор печени с отрицательными результатами исследования на HBsAg, но положительными результатами на антиНВс. Хотя в сыворотке крови при оккультной ВГВ инфекции ДНК вируса определяется не всегда, в ткани печени она была обнаружена. С помощью секвенирования была показана высокая гомология вирусной ДНК в исследуемых образцах от донора и реципиента, что доказывало, что источником инфекции являлся донор с оккультной ВГВ инфекцией. Рецидив ВГВ инфекции при пересадке аллотрансплантата может произойти у пациента с оккультной ВГВ инфекцией, возникшей еще до трансплантации. Способность мононуклеаров периферической крови поддерживать репликацию вируса у пациентов с оккультной ВГВ инфекцией показывает, что мононуклеары могут служить резервуаром рецидивирующей ВГВ инфекции. В целом, риск инфицирования реципиента ВГВ при трансплантации печени колеблется от 25 до 94%. Кроме HВsAg в сыворотке крови, у этих пациентов могут определяться ДНК и РНК вируса. Точный риск рецидивирующей ВГВ инфекции у реципиентов печени с оккультной ВГВ инфекцией, возникшей до трансплантации, остается неизвестным. Однако у этих пациентов отмечается тенденция к сокращению срока выживаемости (или срока жизнеспособности трансплантата) по сравнению с реципиентами, получившими органы от доноров с оккультной ВГВ инфекцией. Очевидно, что оккультная ВГВ инфекция может влиять на отдаленные последствия трансплантации печени. Следовательно, при подготовке к трансплантации важно исключить наличие оккультной ВГВ инфекции и у донора, и у реципиента. Риск инфицирования ВГВ от донора с оккультной ВГВ инфекцией при пересадке почки значительно ниже, чем при пересадке печени. Однако случаи ВГВ инфекции (при отсутствии HBsAg и наличии антиHBs) у реципиента после пересадки почки отмечены. Риск инфицирования реципиента от HBsAg позитивного донора при пересадке костного мозга, в основном, низкий. После трансплантации хроническая ВГВ инфекция развивается менее чем у 50% реципиентов. Риск инфицирования ВГВ от HBsAg негативного донора еще ниже. Однако у реципиентов костного мозга при наличии у них оккультной ВГВ инфекции после трансплантации может произойти реактивация латентной инфекции с фульминантным течением. Распространенность оккультной ВГВ инфекции также высока у пациентов, находящихся на гемодиализе, варьирует от 14 до 19%. У таких пациентов в сыворотке крови и в мононуклеарах обнаруживаются вирусная ДНК и РНК, что свидетельствует об активной репликации. Наличие антиHBs позволяет предположить, что в этом случае имеет место недостаточная нейтрализация вируса.
Оккультная ВГВ инфекция и связанные с ней хронические заболевания печени
Исследования, проведенные Blackberg и соавт., были посвящены наблюдению 16 пациентов, перенесших 30 лет назад (до начала данного исследования) острый гепатит В с самостоятельным разрешением. Ни у одного из них не было клинических признаков хронического поражения печени, но все были серопозитивны на антиНВс, и 11 из 16 человек были позитивны на антиHBs. Четверо из антиНВс позитивных, включая трех антиHBs позитивных, подверглись повторной биопсии печени через 30 лет после перенесенного острого вирусного гепатита В. Хотя у всех четверых не была обнаружена вирусная ДНК в сыворотке и периферических мононуклеарах крови, у двоих ДНК была обнаружена в ткани печени. Штаммы вируса, выделенные из печеночной ткани, были идентичны тем, которыми пациенты были инфицированы 30 лет назад. У обоих пациентов при гистологическом исследовании обнаружены признаки умеренного воспаления, а у одного из них — еще и умеренное повышение уровня АлАТ. Эти данные позволяют предположить, что, хотя оккультная ВГВ инфекция может вызывать поражения печени, долгосрочный прогноз у пациентов с самоограничивающимся острым вирусным гепатитом В обычно благоприятный. Исходы оккультной ВГВ инфекции после задержки элиминации HBsAg значительно варьируют и могут зависеть от типа предшествующей патологии печени, длительности активной ВГВ инфекции и степени повреждения печени до исчезновения HBsAg, а также от интервала с момента исчезновения HBsAg до времени оценки и от возможного коинфицирования другими вирусами. Некоторыми исследователями установлено, что такие пациенты, даже с выраженной патологией печени, имеют более благоприятный кратковременный прогноз по сравнению с пациентами, страдающими активной хронической ВГВ инфекцией. Однако другими исследователями эти факты не подтверждаются. Очевидно, что для решения данного вопроса необходимы дальнейшие клинические исследования.
Оккультная ВГВ инфекция и реактивация хронического гепатита В
Препараты, обладающие иммуносупрессивным или цитотоксическим эффектом, могут подавлять иммунный ответ организма, способствуя вирусной репликации и прогрессированию заболевания. Отмена этих препаратов приводит к восстановлению иммунного ответа и развитию иммуноопосредованной деструкции инфицированных вирусом гепатоцитов и повреждению печени. У иммунокомпрометированных пациентов было зарегистрировано увеличение частоты случаев оккультной ВГВ инфекции. Например, среди HBsAg негативных пациентов со злокачественными новообразованиями доля образцов сывороток, содержащих ДНК ВГВ, значительно выше, чем у HBsAg негативных здоровых лиц (11,6% против 1,8%). У пациентов с оккультной ВГВ инфекцией, получавших цитотоксические препараты, перенесших пересадку стволовых клеток или трансплантацию костного мозга по поводу лимфомы, апластической анемии или лейкемии, отмечены реактивация хронического гепатита В или фульминантное течение с развитием острой печеночной недостаточности. Однако у таких больных, получивших предварительное лечение оккультной ВГВ инфекции, реактивация хронического гепатита В, вызванная приемом цитотоксических препаратов, происходит значительно реже и имеет более легкое течение по сравнению с HBsAg позитивными лицами.
Оккультная ВГВ инфекция и острая печеночная недостаточность
По оценкам специалистов, около 1% всех случаев вирусного гепатита В осложняются фульминантным течением с острой печеночной недостаточностью (ОПН). Патогенетическая роль оккультной ВГВ инфекции в развитии данного осложнения до конца не изучена. У пациентов с ОПН, развившейся вторично на фоне активной ВГВ инфекции, определены различные мутанты ВГВ. Мутации выявлены в пре cor и пре S2 областях вирусной ДНК. Остается невыясненным, связана ли оккультная ВГВ инфекция, развившаяся в результате мутации в S области, с развитием ОПН. С другой стороны, у таких пациентов чаще наблюдается коинфицирование другими гепатотропными вирусами.
Оккультная ВГВ инфекция и развитие гепатоцеллюлярной карциномы
Установлена достоверная связь между "классической" ВГВ инфекцией и развитием ГЦК. Однако по поводу роли оккультной ВГВ инфекции в патогенезе ГЦК имеются противоречивые данные. Распространенность оккультной инфекции среди больных с ГЦК значительно варьирует. АнтиHBc/антиHBs обнаружены в 43% случаев, в то время как выявление вирусной ДНК варьировало от 5 до 80%. Был установлен повышенный риск развития ГЦК у лиц с антиHBs как единственного маркера пастинфекции. Существует необходимость изучения патогенетической роли оккультной ВГВ инфекции в развитии ГЦК в случае коинфицирования ВГС. По сравнению с моноинфекцией ВГС коинфицирование ВГС и оккультной ВГВ инфекцией может приводить к развитию ГЦК в более короткие сроки. С другой стороны, относительный риск развития ГЦК в этом случае при расчете оказался менее значительным, чем при наличии у больного цирроза и длительного стажа курильщика. Следует также заметить, что, кроме ВГВ, существует множество других внутренних и внешних факторов, с которыми может быть связано развитие ГЦК.
Оккультная ВГВ инфекция и хроническая ВГС инфекция
Благодаря одним и тем же механизмам передачи, коинфицирование ВГВ и ВГС является распространенной клинической ситуацией. В более ранних исследованиях было установлено, что наличие анти ВГС чаще сопровождается присутствием антиНВс (50-55%), чем HBsAg. В большинстве исследований с использованием ПЦР также установлено наличие ДНК ВГВ у HВsAg негативных больных (от 22 до 87%) и позитивных на РНК ВГС.
Клинические проявления ВГС и оккультной ВГВ коинфекции остаются противоречивыми. В некоторых исследованиях у таких больных был выявлен более высокий риск развития цирроза по сравнению с моноинфекцией ВГС. Коинфицирование также может сопровождаться повышенным уровнем активности АлАТ и наличием гистологических изменений в ткани печени. Однако имеются данные, свидетельствующие, что риск развития осложнений со стороны печени у таких пациентов не превышает таковой в случае моноинфекции ВГС. Также имеются данные о недостаточной эффективности интерферонотерапии пациентов с коинфекцией ВГС и оккультной ВГВ.
Выводы и перспективы
Многочисленными исследованиями установлено, что оккультная ВГВ инфекция представляет специфическую клинически значимую форму ВГВ инфекции. Значимость ее заключается в риске передачи ВГВ через препараты крови, при трансплантации органов, перинатальным путем. Необходимы новые исследования, направленные на дальнейшее изучение течения оккультной ВГВ инфекции в условиях применения цитотоксических или иммуносупрессивных препаратов, а также на изучение таких осложнений заболевания, как ОПН, ГЦК,