Ориентировочная цена Пегасиса в аптеках Москвы 180мкг/0,5мл шп-тюб с игл д/и 0.5мл/N1 6 000р
Инструкция
Состав и форма выпуска. 1 флакон с разовой дозой для подкожного введения содержит: ПЭГ-интерферона альфа−2а (40 кДа) 135 мкг/1,0 мл, 180 мкг/1,0 мл
Наполнители: натрия хлорид, полисорбат 80, спирт бензиловый, натрия ацетат, кислота уксусная, вода для инъекций.
Описание. Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.
Фармакологическое действие. При конъюгации ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа−2а образуется пэгилированный интерферон альфа−2а. Интерферон альфа−2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках Escherichia coli. Структура ПЭГ непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики Пегасиса. В частности, размер и степень разветвления ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения Пегасиса.
Механизм действия. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию.
Цена Пегасиса в последние годы снизилась и составляет порядка 100$ за один шприц-тюбик. Напомним, что Пегасис, цена которого еще несколько лет назад была в районе 300$, является одним из самых эффективных препаратов интерфероногого ряда для лечения хронического гепатита С. Аналогами Пегасиса является ПегИнтрон и российский Альгерон
Эффективность. Клинические исследования продемонстрировали эффективность Пегасиса в лечении больных хроническим гепатитом C, в т.ч., с компенсированным циррозом печени.
Больные с циррозом печени. В исследовании NV15495 взрослых пациентов с компенсированным хроническим гепатитом C и наличием HCV РНК, с гистологически подтвержденным диагнозом цирроз или начинающийся цирроз, ранее не получавших лечение интерфероном, методом рандомизации распределяли в группы на лечение либо инъекциями Роферона-A по 3 МЕД 3 раза в нед, либо инъекциями Пегасиса в дозе 90 мкг 1 раз в нед или в дозе 180 мкг 1 раз в нед в течение 48 нед, после чего пациентов наблюдали в течение 6 мес без лечения. В исследование был включен 271 больной (исходно — 72% мужчин, 88% лиц европеоидной расы, 78% с циррозом печени, 21% с начинающимся циррозом, 56% инфицированы вирусом генотипа I).
Больные с циррозом печени или без него. В два исследования — NV15496 и NV15497 — вошли взрослые пациенты с компенсированным хроническим гепатитом C, повышением АЛТ, наличием антител к вирусу гепатита C, HCV РНК, ранее не получавшие интерферон.
В исследовании NV15496 методом рандомизации пациентов распределяли на лечение либо инъекциями Роферона-A по 3 МЕД 3 раза в нед, либо инъекциями Пегасиса в дозе 135 мкг 1 раз в нед или в дозе 180 мкг 1 раз в нед в течение 48 нед, после чего пациентов наблюдали в течение 6 мес без лечения. В исследование вошли 639 больных (исходно — 68% мужчин, 86% лиц европеоидной расы, 18% с циррозом печени или с начинающимся циррозом, средний индекс гистологической активности Кноделля 9, 66% инфицированы вирусом генотипа 1).
В исследовании NV15497 методом рандомизации пациентов распределяли на лечение либо инъекциями Роферона-A по 6 МЕД 3 раза в нед в течение 12 нед, затем по 3 МЕД 3 раза в нед в течение 36 нед, либо инъекциями Пегасиса в дозе 180 мкг 1 раз в нед в течение 48 нед, после чего пациентов наблюдали в течение 6 мес без лечения. В исследование вошел 531 больной (исходно — 67% мужчин, 85% лиц европеоидной расы, 13% с циррозом печени или с начинающимся циррозом, средний индекс гистологической активности Кноделля 9, 62% инфицированы вирусом генотипа 1).
Показатели вирусологического и гистологического ответа при лечении Пегасисом в дозе 180 мкг и в группах сравнения представлены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1
Вирусологический ответ* (анализ всех включенных больных)
| NV 15495 (с циррозом) | NV 15496 | NV 15497 | ||||
| Роферон®-A 3МЕД (n=88) | Пегасис® 180 мкг (n=87) | Роферон®-A 3МЕД (n=214) | Пегасис® 180 мкг (n=210) | Роферон®-A 3МЕД/6 МЕД (n=264) | Пегасис® 180 мкг (n=267) | |
| Конец лечения (неделя 48) | 12 (14%) | 38(44%) p=0,001 | 47 (22%) | 115(55%) p=0,001 | 73 (28%) | 185(69%) p=0,001 |
| Стабильная ремиссия (неделя 72) | 7(8%) | 26(30%) p= 0,001 | 23(11%) | 58(28%) p=0,001 | 50 (19%) | 103(39%) p=0,001 |
| Стабильная ремиссия генотип 1** | (n=47) 1 (2%) | (n=48) 6 (13%) | (n=138) 9 (7%) | (n=148) 32 (22%) | (n=161) 12 (7%) | (n=168) 47 (28%) |
| Стабильная ремиссия, другие генотипы | (n=40) 6 (15%) | (n=36) 19 (53%) | (n=74) 14 (19%) | (n=61) 25 (41%) | (n=101) 37 (37%) | (n=98) 55 (56%) |
* Вирусологический ответ (в любой временной точке) определяли как отсутствие HCV РНК (Ампликор HCV МониторTM, версия 2.0, предел определения 100 копий/мл, что эквивалентно 50 МЕ/мл) ** Больные с неизвестным генотипом вируса в «анализ всех включенных» пациентов не вошли. Примечание: величину P оценивали по методу Кохрэна-Мантеля-Хенсцеля, со стратификацией по центрам.
Таблица 2
Гистологический ответ* (пациенты, у которых были проведены парные биопсии печени)
| NV 15495 (с циррозом) | NV 15496 | NV 15497 | ||||
| Роферон®-A 3МЕД (n=53) | Пегасис® 180 мкг (n=68) | Роферон®-A 3МЕД (n=147) | Пегасис® 180 мкг (n=160) | Роферон®-A 3МЕД/6МЕД (n=167) | Пегасис® 180 мкг (n=184) | |
| Суммарный гистологический ответ | 17 (31%) | 37 (54%**) | 66 (45%) | 93 (58%)** | 92 (55%) | 116 (63%) |
| Исходный ИГА*** (медиана) | 13 | 14 | 10 | 10 | 10 | 9 |
| Изменение от исходного (медиана) | 0,0 | -3,0 | -1,0 | -2,0 | -2.0 | -2,0 |
| Гистологический ответ у пациентов без вирусологической ремиссии | 13/50 (26%) | 15/43 (35%) | 51/128 (40%) | 53/110 (48%) | 55/124 (44%) | 47/100 (47%) |
* Гистологический ответ определяли как снижение суммарного балла ИГА на ≥2 к концу наблюдения, по сравнению с показателем до начала терапии. ** p<0,25, Рассчитанная по методу Кохрэна-Мантеля-Хенсцеля, со стратификацией по центрам *** ИГА - индекс гистологической активности
В исследованиях NV15496 и NV15497 лечение Пегасисом в дозе 180 мкг снижало концентрации вирусной РНК до уровня ниже предела определения (менее 100 копий/мл, что эквивалентно 50 МЕ/мл; определение проводилось на приборе Ампликор HCV МониторTM, версия 2.0) у 71 и 82% больных, соответственно. В исследовании NV15495, в котором у 78% больных был цирроз печени, терапия Пегасисом в дозе 180 мкг снижала концентрации вирусной РНК до уровня ниже предела определения у 55% пациентов.
У больных, у которых к концу 12 нед терапии Пегасисом в дозе 180 мкг концентрация HCV РНК не падает ниже предела определения или не снижается хотя бы на 2log10, достижение вирусологической ремиссии при продолжении лечения маловероятно. После получения вирусологических результатов следует решить вопрос об отмене терапии, поскольку частота стабильной вирусологической ремиссии у нон-респондеров составляет менее 2%. Однако у отдельных больных, в частности, имеющих цирроз, может быть оправдано продолжение лечения Пегасисом, поскольку гистологический ответ может наступать и в отсутствие вирусологической ремиссии (см. табл. 2).
Примечательно, что в клинических исследованиях из-за нежелательных явлений в первые 12 нед терапии из групп Пегасиса 180 мкг выбыли только 3% пациентов.
Во всех исследованиях у большинства больных, получавших Пегасис, активность АЛТ в сыворотке нормализовалась или снизилась. Однако уровень АЛТ может не нормализоваться до полного завершения курса лечения Пегасисом, даже у пациентов, у которых HCV РНК исчезает.
Вне зависимости от нормализации АЛТ, определение концентрации вирусной РНК позволяет более надежно оценить эффективность лечения Пегасисом.
Антитела к интерферону. В исследованиях NV15496 и NV15497 нейтрализующие антитела к интерферону образовались, соответственно, только у 1 и 2% больных, получавших Пегасис в дозе 180 мкг.
Фармакодинамика. У здоровых лиц примерно через 3–6 ч после однократного подкожного введения Пегасиса активность 2',5' — олигоаденилатсинтетазы (2',5'ОАС, маркер противовирусной активности) в сыворотке быстро возрастает. Повышение сывороточной активности 2',5'ОАС, вызванное применением Пегасиса, сохраняется более 1 нед и превышает таковое после однократного подкожного введения интерферона в дозе 3 или 18 МЕД. У лиц старше 62 лет амплитуда и продолжительность активности 2',5'ОАС после однократной подкожной инъекции Пегасиса меньше, чем у здоровых лиц более молодого возраста.
Фармакокинетика. Фармакокинетику Пегасиса изучали у здоровых добровольцев и у лиц, инфицированных вирусом гепатита C.
Всасывание. После однократного подкожного введения 180 мкг Пегасиса здоровым лицам концентрации препарата в сыворотке начинают определяться в пределах 3–6 ч. Через 24–48 ч сывороточные концентрации достигают 80% от максимальных. Всасывание Пегасиса продолжительное, Cmax в сыворотке отмечаются через 72–96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность Пегасиса составляет 84% и аналогична таковой интерферона альфа−2а.
Распределение. Пегасис обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости. У человека объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после в/в введения составляет 6–14 л. По данным масс-спектрометрии и ауторадиолюминографии отдельных тканей и всего организма, у крыс Пегасис, помимо пребывания в крови в высоких концентрациях, попадает в ткань печени, почек и костного мозга. После однократного в/в введения радиоактивно меченного Пегасиса в головном мозге радиоактивность не обнаруживалась.
Метаболизм. Биотрасформация представляет собой основной механизм клиренса неизмененного Пегасиса. Особенности метаболизма Пегасиса охарактеризованы не полностью, однако исследования на крысах указывают, что главным органом, осуществляющим выведение радиоативно меченного препарата или его метаболитов, являются почки.
Выведение. У человека системный Cl равняется примерно 100 мл/ч, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для исходного интерферона альфа−2а. После в/в введения T1/2 терминальной фазы для Пегасиса составляет около 60 ч (у стандартного интерферона — 3–4 ч). После п/к введения T1/2 терминальной фазы длиннее — около 80 ч (диапазон 50–140 ч у большинства больных). T1/2 терминальной фазы после п/к введения может отражать не выведение, а продолжительное всасывание Пегасиса.
При введении Пегасиса 1 раз в нед здоровым людям и больным хроническим гепатитом C отмечается дозозависимое увеличение экспозиции к препарату. В таблице 3 представлены фармакокинетические параметры Пегасиса у здоровых лиц (после однократного п/к введения в дозе 180 мкг) и у больных хроническим гепатитом C, получавшим его в дозе 180 мкг 1 раз в нед в течение 48 нед.
Таблица 3
Фармакокинетические параметры Пегасиса при однократном и многократном введении в дозе 180 мкг
| Фармакокинетический параметр Пегасиса® | Здоровые лица, п/к введение в дозе 180 мкг (n=50) | Больные хроническим гепатитом C в исследовании NV 16496, лечение в дозе 180 мкг п/к (n=16) | |
| Однократное введение, среднее±SD (диапазон) | Однократное введение, среднее±SD (диапазон) | На 48 нед, среднее±SD (диапазон) | |
| Cmax, нг/мл | 14±5 (6-26) | 15±4 (7-23) | 26±9 (10-40) |
| Tmax, ч | 92±27 (48-168) | 80±28 (23-119) | 45±36 (0-97) |
| AUC1-168, нг/ч/мл | 1725±586 (524-3013) | 1820±586 (846-2609) | 3334±994 (1265-4824) |
| Клиренс, мл/ч | 94±56 (34-337) | 83±50 (33-186) | 60±25 (37-142) |
| Соотношение максимальной и минимальной концентрации на 48 нед | Не применимо | Не применимо | 1,7±0,4 (1,1-2.5) |
| Кумуляция (AUC48нед/AUCразовое введение) | Не применимо | Не применимо | 2,3±1,0 (1,1-4,0) |
У больных хроническим гепатитом C через 5–8 нед терапии Пегасисом один раз в нед сывороточные концентрации препарата становятся в 2–3 раза выше, чем после однократного введения. После 8 нед лечения с введением препарата 1 раз в нед дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 ч терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет около 1,5–2,0. Концентрации Пегасиса в сыворотке поддерживаются в течение недели (168 ч) после введения.
Фармакокинетика и фармакодинамика в особых популяциях.
Больные с нарушением функции почек. Фармакокинетические данные, полученные у 23 лиц с Cl креатинина в диапазоне от более 100 мл/мин (нормальная функция почек) до 20 мл/мин (выраженная почечная недостаточность), не выявили достоверной связи между фармакокинетикой Пегасиса и Cl креатинина. У лиц с наиболее выраженной почечной недостаточностью Пегасис вызывал гораздо менее выраженное повышение активности ОАС. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику Пегасиса минимально.
Переносимость Пегасиса и нежелательные явления после его однократного п/к введения в дозе 90 мкг пациентам с поражением почек были такими же, как у здоровых лиц; их частота при почечной недостаточности повышалась незначительно. Нежелательные явления и лабораторные отклонения, отмеченные в ходе исследования, соответствовали тем, которые ожидаются при лечении интерфероном (см. «Меры предосторожности»).
Пол. Фармакокинетические показатели после однократного п/к введения Пегасиса здоровым лицам женского и мужского пола были сопоставимыми.
Больные пожилого и старческого возраста. У лиц старше 62 лет всасывание Пегасиса после однократного п/к введения в дозе 180 мкг было замедленным, но таким же продолжительным, как и у здоровых лиц более молодого возраста (Tmax у пожилых — 115 ч, у молодых — 82 ч). Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) умеренно увеличивалась (1663 и 1295 нг х ч/мл, соответственно), но Cmax в двух возрастных группах были одинаковыми (9,1 и 10,3 нг/мл). С учетом данных по экспозиции к препарату, фармакодинамическому ответу и переносимости, модификация дозы у пациентов старческого возраста не требуется (см. «Способ применения и режим дозирования»).
Больные с циррозом и без цирроза. Фармакокинетика Пегасиса у здоровых лиц и больных гепатитом C одинакова. У больных с компенсированным циррозом экспозиция к препарату и фармакокинетические характеристики были такими же, как у больных без цирроза.
Показания. Лечение больных хроническим гепатитом C без цирроза или с компенсированным циррозом у взрослых.
Способ применения и режим дозирования. Стандартный режим дозирования
Рекомендованная доза Пегасиса составляет 180 мкг 1 раз в нед п/к в течение 48 нед.
Особые указания по дозированию (модификация дозы)
Общие. Если модификация дозы требуется из-за клинических или лабораторных реакций средней и тяжелой степени, обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется уменьшать дозу до 90 мкг или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос о повторном увеличении дозы, вплоть до прежней (см. «Меры предосторожности» и «Нежелательные явления»).
Гематологические. Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов до менее 750 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток в 1 мкл. Применение Пегасиса следует возобновить в дозе 90 мкг под контролем числа нейтрофилов.
Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов до менее 50000 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 25000 клеток в 1 мкл препарат нужно отменить совсем.
Связанные с функцией печени. У больных хроническим гепатитом C отмечаются частые колебания повышенной активности функциональных печеночных проб. При лечении Пегасисом, как и другими альфа-интерферонами, в т.ч. пациентов, находящихся в вирусологической ремиссии, наблюдалось повышение активности АЛТ по сравнению с исходным уровнем. При прогрессирующем повышении АЛТ, по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасиса нужно вначале уменьшить до 90 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат следует отменить.
Особые группы больных.
Почечная недостаточность. Больным с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. У больных, нуждающихся в гемодиализе, применение Пегасиса не изучалось (см. «Меры предосторожности»).
Печеночная недостаточность. Судя по данным о фармакокинетике, переносимости и безопасности, полученным в клинических исследованиях, больным с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. У больных с декомпенсированным поражением печени применение Пегасиса не изучалось (см. «Меры предосторожности»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата у лиц моложе 18 лет не установлены. Раствор Пегасиса для инъекций содержит бензиловый спирт, поэтому препарат не следует назначать новорожденным и грудным детям (см. «Меры предосторожности»).
Больные старческого возраста. Судя по данным о фармакокинетике пререносимости и безопасности, полученным в клинических исследованиях, больным старческого возраста коррекции дозы не требуется.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к альфа-интерферонам, к продуктам жизнедеятельности Escherichia coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата; аутоиммунный гепатит.
Побочные действия. При лечении Пегасисом можно ожидать те же побочные реакции, которые отмечаются при использовании других альфа-интерферонов.
Данные клинических исследований.
Частота и степень тяжести наиболее распространенных реакций при лечении Пегасисом и интерфероном альфа−2а одинакова.
Самые распространенные побочные реакции при лечении Пегасисом в дозе 180 мкг были выражены, как правило, легко или умеренно и купировались без коррекции дозы или отмены препарата.
В клинических исследованиях частоты отмены лечения у всех больных, обусловленной нежелательными явлениями и лабораторными нарушениями, составляла 10% как при лечении интерфероном, так и Пегасисом. Лабораторные отклонения привели к отмене Пегасиса только у 2% больных. Частота отмены препарата у пациентов с циррозом была такой же, как у всех больных в целом.
В клинических исследованиях лечение Пегасисом получили более 1000 пациентов. В таблице 4 приводятся побочные реакции, отмеченные у ≥10% из 604 больных при лечении Пегасисом в дозе 180 мкг и у 584 больных, получавших препарат сравнения.
Таблица 4
Побочные реакции, возникавшие у ≥10% больных хроническим гепатитом C в клинических исследованиях
| ИФН 3 МЕД n=323 (n, %) | ИФН 6/3 МЕД n=261 (n, %) | ПЭГ-ИФН 180 мкг n=604 (n, %) | |
| Общие | |||
| Слабость | 147 (46) | 152 (58) | 309 (51) |
| Тремор | 134 (41) | 112 (43) | 202 (33) |
| Лихорадка | 94 (29) | 141 (54) | 212 (35) |
| Реакции в месте инъекции | 71 (22) | 40 (15) | 133 (22) |
| Боли | 46 (14) | 27 (10) | 73 (12) |
| ЖКТ | |||
| Тошнота | 101 (31) | 80 (31) | 148 (25) |
| Диарея | 44 (14) | 48 (18) | 103 (17) |
| Боли в животе | 50 (15) | 35 (13) | 92 (15) |
| Тошнота и рвота | 19 (6) | 25 (10) | 33 (5) |
| Обмен веществ и состояние питания | |||
| Анорексия | 37 (11) | 61 (23) | 104 (17) |
| Опорно-двигательный аппарат | |||
| Боли в мышцах | 115 (36) | 108 (41) | 218 (36) |
| Боли в суставах | 87 (27) | 82 (31) | 162 (27) |
| Боли в спине | 31 (10) | 27 (10) | 51 (8) |
| Нервная система | |||
| Головная боль | 174 (54) | 165 (63) | 326 (54) |
| Нарушения сна | 78 (24) | 57 (22) | 119 (20) |
| Головокружение (кроме системного) | 33 (10) | 39 (15) | 94 (16) |
| Нарушение концентрации | 31 (10) | 26 (10) | 48 (8) |
| Психическая сфера | |||
| Депрессия | 51 (16) | 57 (22) | 113 (19) |
| Раздражительность | 67 (21) | 29 (11) | 87 (14) |
| Кожа и подкожная клетчатка | |||
| Алопеция | 78 (24) | 92 (35) | 141 (23) |
| Зуд | 20 (6) | 24 (9) | 68 (11) |
Побочные реакции, встречавшиеся при лечении Пегасисом с частотой ≥2%, но менее 10%, включали астению, сонливость, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, приливы, зябкость, нарушение памяти, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, слабость, гипестезии, тремор, мышечные судороги, боли в шее, дерматит, усиление потливости, сыпь, сухость кожи, ночные поты, реакции фотосенсибилизации, сухость во рту, кровоточивость десен, язвенный стоматит, тревогу, изменения настроения, снижение либидо, нервозность, агрессивность, снижение массы тела, кашель, одышку, боли в горле, назофарингит, нарушение зрения, воспалительные заболевания глаз, гипотиреоз, сердцебиение.
У пациентов, получавших Пегасис в клинических исследованиях, как и при лечении другими интерферонами, описаны отдельные случаи следующих нежелательных явлений: нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, аритмии, нарушения поведения, включая суицидальную настроенность и суицидальные попытки, сахарный диабет, аутоиммунные феномены, периферическая нейропатия, язвенная болезнь, желудочно-кишечные кровотечения, обратимые реакции со стороны поджелудочной железы (например повышение активности амилазы и липазы без болей или с болями в животе), язвы роговицы, инфекции, эндокардит, пневмония, интерстициальный пневмонит с летальным исходом, эмболия легочной артерии, кома, передозировка лекарственных препаратов. Кроме того, при лечении Пегасисом описаны миозит и кровоизлияние в головной мозг.
Лабораторные показатели.
Гематология. Как и применение других интерферонов, лечение Пегасисом в дозе 180 мкг сопровождалось снижением гематологических показателей, которые, как правило, улучшались после коррекции дозы и возвращались к исходному уровню в пределах 4–8 нед после прекращения терапии (см. «Меры предосторожности» и «Способ применения»).
Хотя лечение Пегасисом в дозе 180 мкг сопровождалось небольшим постепенным снижением уровня гемоглобина и гематокрита, модификация дозы по поводу анемии требовалась менее, чем 1% больных, в т.ч. с циррозом. Терапия Пегасисом сопровождалась снижением как общего числа лейкоцитов, так и абсолютного числа нейтрофилов. В то или иное время терапии снижение абсолютного числа нейтрофилов до уровня менее 500 клеток в 1 мкл отмечалось приблизительно у 4% пациентов. Применение Пегасиса сопровождается уменьшением числа тромбоцитов. В клинических исследованиях снижение числа тромбоцитов до уровня менее 50000 клеток в 1 мкл отмечалось примерно у 5% больных, чаще всего у пациентов с циррозом и имевших исходное число тромбоцитов около 75000 клеток в 1 мкл.
Функция щитовидной железы. Лечение Пегасисом сопровождалось клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, требовавших клинических мероприятий (см. «Меры предосторожности»). Частота этих изменений была такой же, как при лечении другими интерферонами.
Меры предосторожности. Лечение Пегасисом должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, поскольку оно может вызвать умеренные или тяжелые нежелательные явления, требующие уменьшения дозы, временного прерывания или полного прекращения терапии.
У больных, получающих интерфероны, в т.ч. Пегасис, могут развиваться тяжелые психические побочные реакции. У пациентов, как ранее страдавших, так и не страдавших психическими заболеваниями, могут возникнуть депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. У больных с депрессией в анамнезе Пегасис следует использовать с осторожностью, при этом врач должен наблюдать пациента на предмет появления признаков депрессии. Еще до начала лечения Пегасисом, врачам следует информировать пациентов о возможности развития депрессии, а пациенты должны немедленно сообщить врачу о любом признаке депрессии; в таких случаях необходимо обратиться за помощью к психиатру и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены терапии (см. «Побочные действия»).
Лечению препаратами интерферона, в т.ч. Пегасисом, могут сопутствовать сердечно-сосудистые реакции, такие как артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, боли в грудной клетке и инфаркт миокарда, поэтому пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями Пегасис следует назначать с осторожностью.
Безопасность и эффективность применения Пегасиса у пациентов с декомпенсированной патологией печени не установлены, поэтому назначать препарат этим больным не рекомендуется. Если в ходе применения Пегасиса развиваются признаки печеночной декомпенсации, его следует отменить. У больных, получающих лечение Пегасисом, как и другими альфа-интерферонами, в т.ч. у пациентов, находящихся в вирусологической ремиссии, наблюдалось повышение активности АЛТ по сравнению с исходным уровнем. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации процесса в печени, препарат следует отменить (см. «Способ применения»).
Как и в отношении других интерферонов, необходимо соблюдать осторожность при назначении Пегасиса в комбинации с другими потенциально миелотоксичными препаратами.
Пегасис назначают с осторожностью больным с исходным числом нейтрофилов менее 1500 клеток в 1 мкл, тромбоцитов — менее 75000 клеток в 1 мкл или имеющим уровень гемоглобина менее 10 г/дл (см. «Способ применения»).
При введении Пегасиса, как и при введении белковых препаратов, могут развиваться анафилактоидные реакции. В таких случаях препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию.
Препарат не предназначен для использования у новорожденных и грудных детей. Описаны редкие случаи летальных исходов у новорожденных и грудных детей, связанных с чрезмерным воздействием бензилового спирта. Количество бензилового спирта, которое вызывает у новорожденных и грудных детей явления токсичности или побочные действия, неизвестно (см. «Способ применения»).
При лечении альфа-интерферонами описано обострение аутоиммунных заболеваний, поэтому у пациентов с такими заболеваниями Пегасис следует применять с осторожностью.
При лечении Пегасисом, как и другими интерферонами, отмечались случаи гипо- и гипергликемии.
Применению альфа-интерферона сопутствовало обострение псориаза. Больным псориазом Пегасис следует назначать осторожно, а при обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене препарата.
В ходе терапии Пегасисом, как и другими альфа-интерферонами, описана легочная симптоматика, в т.ч. одышка, легочные инфильтраты, пневмония и пневмонит, в т.ч. с летальным исходом. При наличии персистирующих или нарастающих легочных инфильтратов или нарушения функции легких препарат следует отменить.
В редких случаях после лечения альфа-интерферонами описана офтальмологическая патология, включая кровоизлияния в сетчатку, ватные экссудаты, закупорку артерий или вен сетчатки. Любой пациент, предъявляющий жалобы на ухудшение остроты или сужение полей зрения, должен пройти офтальмологическое обследование.
Лабораторные анализы. До начала лечения Пегасисом всем больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови. В ходе терапии общие клинические анализы крови необходимо повторять каждые 2 недели, а биохимические — каждые 4 недели; периодически следует проводить дополнительные анализы.
Пегасис можно назначать при следующих лабораторных показателях: число тромбоцитов ≥90000 клеток в 1 мкл (у больных с циррозом или переходом в цирроз — 75000 клеток в 1 мкл), абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1500 клеток в 1 мкл, уровень креатинина в сыворотке менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы, концентрации ТТГ и Т4 в пределах нормы или функция щитовидной железы адекватно контролируется.
Терапии Пегасисом сопутствует снижение как общего числа лейкоцитов, так и АЧН, что обычно происходит в первые 2 недели терапии (см. «Побочное действие»). В клинических исследованиях дальнейшее снижение форменных элементов отмечалось редко. При снижении АЧН до уровня менее 750 клеток в 1 мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата (см. «Способ применения»). У больных с АЧН менее 500 клеток в 1 мкл препарат следует отменить до тех пор, пока АЧН не повысится до уровня более 1000 клеток в 1 мкл. В клинических исследованиях Пегасиса уменьшение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата. Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечающимся на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать и другие причины лихорадки, особенно у больных с нейтропенией.
Лечению Пегасисом сопутствовало снижение числа тромбоцитов, которое после лечения возвращалось к исходному уровню (см. «Побочное действие»). При снижении числа тромбоцитов до уровня менее 50000 клеток в 1 мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата, а при снижении до уровня 25000 клеток в 1 мкл — отменить препарат (см. «Способ применения»).