СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
табл. п/о 200 мг, № 42
табл. п/о 200 мг, № 168
Рибавирин 200 мг
Прочие ингредиенты: крахмал прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат.
Оболочка: OPADRY® розовый 03А14309(гидроксипропилцеллюлоза, тальк, титана диоксид, оксид железа желтый, оксид железа красный), водная взвесь этилцеллюлозы, триацетин.
№ Р.08.03/07179 от 01.08.2003 до 01.08.2008
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: рибавирин (1-в-D-рибофуранозил-1Н-1,2,3-карбоксамид) — синтетический аналог нуклеозида, который in vitro активен относительно некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Механизм, по которому рибавирин в комбинации с интерфероном альфа или пегинтерфероном альфа-2а оказывает действие против вируса гепатита С (HCV), неизвестен.
Монотерапия рибавирином не влияет на элиминацию вируса гепатита (HCV-РНК) или на улучшение морфологической картины печени с 6 до 12 мес лечения и на протяжении последующих 6 мес наблюдения.
Результаты клинических исследований свидетельствуют, что рибавирин в комбинированной терапии с интерфероном альфа эффективен в лечении больных хроническим гепатитом С, включая больных с циррозом печени в фазе компенсации.
Всасывание. Рибавирин быстро всасывается при приеме внутрь; время достижения максимальной концентрации в плазме крови — 1,5 ч.
По данным радиоизотопного исследования выделений всасывание достигает приблизительно 10%. Поскольку абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45–65%, что наблюдается при первичном метаболизме, существует прямая зависимость между дозой и уровнем всасывания при применении рибавирина в обычных дозах от 200 до 1200 мг.
Влияние пищи. Биодоступность рибавирина при разовом приеме внутрь в дозе 600 мг повышалась при одновременном употреблении пищи, богатой жирами. Время всасывания и концентрация рибавирина повышались соответственно на 42 и 66% при применении препарата с пищей, обогащенной жирами. Для достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме крови желательно принимать его во время еды.
Распределение. Рибавирин быстро и стабильно распределяется во все клетки с кажущимся объемом распределения 850 л. Это распределение зависит от нуклеозида, который содержит натрий, и присутствует во всех типах клеток. Это предопределяет накопление рибавирина в эритроцитах, яйцеклетках и сперматозоидах. Такой вид транспорта предопределяет высокий объем распределения рибавирина.
Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Два пути метаболизма рибавирина.
1. Путь обратимого фосфорилирования.
2. Путь преобразования, включающий дерибозилирование и гидролиз амида с образованием метаболита карбоновой кислоты триазола.
Триазол карбоновой кислоты и триазола карбоксамид — основные метаболиты. Система фермента цитохрома Р450 не принимает участия в метаболизме рибавирина.
Выведение. Почечная экскреция и метаболизм являются основными путями элиминации рибавирина у животных и в организме человека. У человека около 61% меченного радиоизотопом рибавирина при приеме внутрь в дозе 600 мг выводилось с мочой за 336 ч, из них рибавирин в неизмененном виде составлял 17%. Метаболиты рибавирина, карбоксамид и карбоновая кислота также выводились с мочой.
При применении в дозе 600 мг 2 раза в сутки равновесное состояние достигалось на протяжении 4 нед. Насыщение достигалось при концентрации препарата в плазме крови 2,2 нг/мл. При многократном применении рибавирин накапливается в 6 раз интенсивнее, чем при однократном. Вследствие интенсивного распределения максимальный период полувыведения при однократном пероральном приеме составляет приблизительно 120–140 ч. При многократном приеме препарата период полувыведения увеличивается до 270–300 ч.
Больные с нарушением функции почек. При однократном введении рибавирина его фармакокинетика изменялась (повышались значения AUC и максимальной концентрации) у больных с нарушением функции почек по сравнению с контрольной группой пациентов с клиренсом креатинина >90 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек клиренс рибавирина снижен. Копегус применяли у больных, инфицированных вирусом гепатита С, находившихся на гемодиализе, в дозах от 100 до 300 мг ежедневно. Применение Копегуса у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требует специальных наблюдений и исследований, поэтому проводили постоянный мониторинг концентрации рибавирина в плазме крови для определения адекватной дозы. Копегус следует с осторожностью назначать больным с почечной недостаточностью.
Больные с нарушениями функции печени. Фармакокинетика после однократного приема у пациентов с легкой, умеренно выраженной и тяжелой печеночной недостаточностью не отличается от таковой в контрольной группе.
Лица пожилого возраста (старше 65 лет). Специальных исследований у лиц пожилого возраста не проводили. Хотя при исследовании фармакокинетики во всей популяции возраст не был ключевым фактором в кинетике рибавирина, определяющим фактором является функция почек.
Больные в возрасте младше 18 лет. У больных в возрасте младше 18 лет особенности фармакокинетики не были изучены в полном объеме. Копегус в комбинации с интерфероном альфа назначают для лечения пациентов с хроническим гепатитом С только в возрасте старше 18 лет.
ПОКАЗАНИЯ: Копегус показан в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а для лечения у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С, в сыворотке крови которых определяли РНК HCV, включая больных с циррозом печени в фазе компенсации.
ПРИМЕНЕНИЕ: Копегус назначают внутрь взрослым в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Перед началом лечения необходимо подробно ознакомиться с инструкцией по применению препаратов пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а.
Лечение в комбинации с Пегасисом (пегинтерфероном альфа-2а)
Рекомендуемые дозы Копегуса в комбинации с Пегасисом зависят от массы тела больного.
Суточную дозу препарата распределяют на два приема (утром и вечером) и принимают во время еды.
Хронический гепатит С
|
Генотип
|
Суточная доза Копегуса с учетом массы тела
|
Продолжительность лечения, нед
|
Количество таблеток по 200 мг
|
|
Генотип 1, 4
|
<75 1000="" p="">
≥75 кг—1200 мг
|
48
48 |
5 (2 утром, 3 — вечером) 6 (3 утром, 3 — вечером) |
|
Генотип 2, 3
|
800 мг (независимо от массы тела)
|
24
|
4 (2 утром, 2 — вечером)
|
Сочетанная инфекция вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека
Копегус 800 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 48 нед независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии рибавирином в дозе >800 мг с пегинтерфероном альфа-2а и продолжительностью <48 p="">
Лечение в комбинации с Роференом-А (интерфероном альфа-2а)
Рекомендованные дозы Копегуса в комбинации с раствором для инъекций интерфероном альфа-2а зависят от массы тела больного.
|
Масса тела, кг
|
Суточная доза Копегуса, мг
|
Продолжительность лечения, нед
|
Количество таблеток по 200 мг
|
|
<75
|
1000
|
24 или 48
|
5 (2 утром, 3 — вечером)
|
|
≥75
|
1200
|
24 или 48
|
6 (3 утром, 3 — вечером)
|
Продолжительность лечения: пациентам необходимо проводить комбинированную терапию на протяжении 6 мес. Больным вирусным гепатитом С 1 генотипа следует проводить комбинированную терапию на протяжении 48 нед. Больным вирусным гепатитом С других генотипов можно продлить терапию до 48 нед при наличии других патогенетических факторов (высокая концентрация вируса, мужской пол, возраст >40 лет, распространенный фиброз).
Если в период комбинированного лечения Копегусом с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, необходимо изменять дозу до полного исчезновения нежелательных реакций.
Указания относительно коррекции дозы
|
Лабораторный показатель, г/л
|
Снизить только дозу Копегуса до 600 мг/сут, если#
|
Прекратить применение Копегуса, если*
|
|
Гемоглобин: пациенты без сердечных заболеваний в анамнезе
|
<100
|
<85
|
|
Гемоглобин: пациенты с хроническими сердечными заболеваниями в анамнезе
|
Снижение уровня гемоглобина ³ 20 г/л на протяжении любых 4 нед во время лечения (продолжительное снижение дозы) |
<120 4="" p="">
|
#По 1 таблетке (200 мг) утром и по 2 таблетки (200 мг) вечером; *после исчезновения побочных эффектов дозу Копегуса можно восстановить до 600 мг/сут, потом повысить до 800 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.
При возникновении гемолиза, ассоциированного с терапией Копегусом, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе дозирование осуществляют другим способом. В этом случае необходимо применение препарата в сниженной дозе на протяжении продолжительного времени, если гемоглобин снижается на 20 г/л на протяжении 4 нед в любой период терапии. Если гемоглобин остается на уровне <120 4="" p="">
Больные, которые получают Копегус по 600 мг/сут, принимают его по такой схеме: 1 таблетка 200 мг утром и 2 таблетки по 200 мг вечером.
Если признаки непереносимости препарата сохраняются после корректирования дозы, лечение следует прекратить.
Специальные рекомендации для корректирования анемии, обусловленной лечением, следующие: доза Копегуса должна быть снижена до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером) при одном из двух условий у больного: при отсутствии значимых сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе уровень гемоглобина снижен до 85 г/л; или при снижении уровня гемоглобина до ≥20 г/л на протяжении любых 4 нед лечения у больных со стабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Возвращение к обычной дозе не рекомендуется.
Необходимо прекратить лечение Копегусом в любом из следующих случаев: если у пациентов без значимых сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе уровень гемоглобина непрерывно снижается до <85 -="" 120="" 4="" 600="" 800="" p="">
Применение при нарушении функции почек
Перед применением Копегуса рекомендуется оценить функцию почек у всех больных, желательно определять клиренс креатинина. Значительное повышение концентрации рибавирина в плазме крови отмечают при рекомендованном режиме дозирования у больных с креатинином в сыворотке крови > 20 мг/л или с клиренсом креатинина <50 p="">
Применение при печеночной недостаточности
Коррекции дозы Копегуса у пациентов с нарушенной функцией печени не требуется.
Применение у лиц пожилого возраста (старше 65 лет)
Перед применением Копегуса необходимо оценить функцию почек.
Применение у пациентов в возрасте моложе 18 лет
Безопасность и эффективность Копегуса в комбинации с интерфероном альфа у этой группы пациентов не оценивали. Не рекомендуется применять Копегус у пациентов в возрасте младше 18 лет.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Копегус противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к рибавирину и другим компонентам препарата, в период беременности и кормления грудью, при гемоглобинопатии (талассемии, серповидно-клеточной анемии), при тяжелых нарушениях функции печени, пациентам с HIV-HCV с циррозом и печеночной недостаточностью ≥6 баллов по шкале Чайлд-Пью.
Безопасность применения препарата при лечении детей и подростков не установлена, поэтому его применение у пациентов в возрасте младше 18 лет не рекомендуется.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: ниже указаны эффекты, отмечаемые в ≥1%, но <10% случаев у пациентов с вирусным гепатитом С и при сочетанной инфекции вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека, которые получали терапию комбинацией Пегасис/Копегус или монотерапию Пегасисом.
Инфекционные заболевания: простой герпес, инфекции мочевыводящей системы, бронхит, кандидоз слизистой оболочки полости рта.
Нарушения со стороны кроветворения и лимфатической системы: лимфаденопатия, анемия, тромбоцитопения.
Эндокринные заболевания: гипотиреоидизм, гипертиреоидизм.
Нарушения со стороны нервной системы, психические нарушения: ухудшение памяти, нарушение вкуса, парестезия, гипестезия, тремор, слабость, нарушение настроения, повышенная возбудимость, агрессивность, снижение либидо, мигрень, сонливость, гиперестезия, потеря сознания.
Нарушения со стороны органа зрения: ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, боль в глазах.
Нарушения со стороны органа слуха: вертиго, боль в ушах.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация, периферические отеки, тахикардия, гиперемия.
Нарушения со стороны респираторной системы: боль в груди, ринит, назофарингит, одышка при нагрузке, носовые кровотечения.
Нарушения со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, язвы слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит.
Нарушения со стороны кожных покровов: эритема, экзема, псориаз, крапивница, фотосенсибилизация, повышенная потливость, ночная потливость.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях, судороги мышц, мышечная слабость, артрит.
Репродуктивная система: импотенция.
Общие проявления: гриппоподобные проявления, общая слабость, апатия, лихорадка, боль в грудной клетке, ощущение жажды.
Нарушения со стороны лабораторных показателей: снижение уровня гемоглобина. Чаще всего возникают в начале лечения и устраняются одновременно с компенсаторным увеличением количества ретикулоцитов.
Другие побочные эффекты, отмечаемые в ≥1%, но ≤2% случаев у пациентов, применявших Пегасис/Копегус при сочетанной инфекции вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека: гиперлактацидемия, молочный ацидоз, гриппоподобная симптоматика, пневмония, апатия, звон в ушах, боль в области глотки и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.
Нарушения со стороны лабораторных показателей у пациентов при сочетанной инфекции вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: в связи с возможным тератогенным и эмбриотоксическим действием Копегуса необходимо использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и на протяжении 6 мес после его окончания у женщин и мужчин.
При острых аллергических реакциях (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение.
Перед началом лечения, на 2-й и 4-й неделе после его начала, а затем регулярно по мере необходимости следует проводить контрольные лабораторные исследования (клинический анализ крови, исследование электролитов, функциональные печеночные пробы, уровень креатинина в сыворотке крови). В процессе лечения Копегусом максимальное снижение уровня гемоглобина у большинства пациентов отмечают после 4–8 нед от начала лечения. При снижении гемоглобина <110 400="" 100="" 50="" 85="" p="">
Рекомендуемые нормы лабораторных показателей при лечении:
Гемоглобин: ≥120 г/л (у женщин); ≥130 г/л (у мужчин);
Тромбоциты: ≥ 90 000/мм3;
Нейтрофильные гранулоциты: ≥1500/мм3;
Для пациентов с сочетанной инфекцией вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека:
CS4+ ≥200/мкл или CS4+ ≥100/мкл <200/мкл и HIV-1 РНК <5000 hiv-1="" v="" 1="" 5="" p="">
При развитии печеночной недостаточности лечение необходимо прекратить.
Копегус следует назначать с осторожностью после соответствующего обследования пациентам с заболеваниями сердца, ХОБЛ, сахарным диабетом, при нарушениях свертывания крови, тромбофлебите, миелодепрессии.
В связи с возможным ухудшением функции почек у пациентов пожилого возраста перед применением препарата необходимо провести определение функции почек, в частности клиренса креатинина.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами
Копегус не влияет или почти не влияет на способность к управлению транспортным средством или работе с механизмами. Однако при применении в комбинации с интерфероном альфа такое влияние возможно. Поэтому пациентам, у которых возникает повышенная утомляемость, сонливость или спутанность сознания на протяжении лечения, следует воздерживаться от управления транспортным средством и работы с механизмами.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: прием антацидных средств, содержащих алюминий, магний и симетикон, снижает биодоступность препарата. При одновременном применении Копегуса и пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а отмечается синергическое действие. Применение Копегуса в период лечения зидовудином (азидотимидином) и/или ставудином при имеющейся ВИЧ-инфекции сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что может привести к виремии ВИЧ и будет требовать изменения схемы лечения. В то же время не выявлено взаимодействия Копегуса и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов протеаз. Поэтому возможно комбинированное применение рибавирина и указанных препаратов для лечения больных с ВИЧ-инфекцией и гепатитом С. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Под действием рибавирина повышается уровень диданозина или его активных метаболитов в крови. Комбинированный прием этих препаратов может обусловить развитие фатальной печеночной недостаточности, периферической нейропатии, панкреатита и гиперлактатемии или молочно-кислого ацидоза.
ПЕРЕДОЗИРОВКА: случаи передозировки при клиническом исследовании препарата не описаны.
Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре до 30 °С.