Двойной режим, включающий энтекавир (бараклюд) и тенофовир (виреад) применяемый в течение 48 недель, обеспечивал вирусологический ответ и в целом хорошо переносился в качестве терапии второй линии у пациентов с хроническим гепатитом В, у которых предшествующая нуклеотидная/нуклеозидная терапия была неэффективна, сообщается в постерном докладе на 64-й встрече AASLD, прошедшей на прошлой неделе в Вашингтоне, округ Колумбия.
Для лечения хронического вирусного гепатита В (ВГВ) применяются аналоги нуклеотидов/нуклеозидов для перорального применения, такие как энтекавир, тенофовир, ламивудин (эпивир), адевофир (гепсера) и телбивудин (тизека). Хотя эти препараты могут снижать вирусную нагрузку ВГВ до неопределяемого уровня во время лечения, они обычно не обеспечивают устойчивый вирусологический ответ или исчезновение антигена гепатита В после окончания терапии.
У ВГВ могут возникать мутации, приводящие к резистентности, которые подвергают риску долговременную эффективность – в особенности наиболее старого препарата, ламивудина, – и ограничивают выбор лечения в будущем, однако энтекавир и тенофовир обладают более высоким порогом устойчивости.
Макей Яблковски (Maciej Jablkowski) из Лодзинского университета в Польше и его коллеги провели исследование ENTEBE (AI463203) для оценки безопасности и эффективности комбинации энтекавира и тенофовира у пациентов с хроническим гепатитом В, у которых предшествующая нуклеотидная/нуклеозидная терапия была неэффективна.
В многоцентровом исследовании фазы 3b приняли участие 92 пациента. Три четверти составляли мужчины, 76% принадлежали к европеоидной расе, средний возраст составил 43 года. У большинства (62%) имелся антиген гепатита В "e" (HBeAg), а у 76% был нормальный исходный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ). Люди с декомпенсированным заболеванием печени не включались в исследование.
Большинство участников ранее получали монотерапию энтекавиром (53%) или ламивудином (22%); 12% получали тенофовир, а несколько участников принимали адефовир (4%) или телбивудин (2%). Около 5% пробовали принимать двойные комбинации, включающие ламивудин или адефовир.
В прошлом у этих пациентов имел место случай неудачной терапии, согласно определению Европейской ассоциации по изучению печени (EASL). Примерно у 10% отмечалось первичное отсутствие ответа на терапию (снижение ДНК ВГВ 1 log, но ДНК ВГВ определяема на 24 или 48 неделях), а у 33% наблюдался вирусный прорыв во время лечения (повышение >1 log относительно наименьшего уровня). У 52% изначально имелись доказательства резистентности вируса к ламивудину, у 25% – к энтекавиру, у 7% – к адефовиру; примерно у четверти пациентов не было выявлено мутаций устойчивости вируса, а у 16% вирусная нагрузка была недостаточной для проведения секвенирования.
Все участники этого открытого, продолжающегося в настоящий момент неконтролируемого исследования получали повторное лечение, включающее 1 мг энтекавира и 300 мг тенофовира по одному разу в день, в течение 96 недель. По прошествии 96 недель пациенты и исследователи имели возможность выбрать для дальнейшего лечения доступные на рынке препараты против гепатита В.
Результаты
Более чем у половины участников (54%) был отмечен уровень ДНК ВГВ
Первичный анализ на 48 неделе показал, что у 76% участников вирусная нагрузка составила
У участников с частичным первичным ответом наблюдалась наибольшая вероятность вирусной нагрузки ВГВ
У пациентов, ранее получавших тенофовир, вероятность ответа на повторное лечение была наименьшей (55%) в сравнении с ранее получавшими энтекавир (77%), ламивудин (85%) или адефовир (100%).
У 5 пациентов, у которых повторное лечение оказалось неэффективным (у всех этих пациентов наблюдалось также и отсутствие первичного ответа на предыдущую терапию), отмечено совпадение критериев теста на устойчивость к терапии, однако не было выявлено мутаций генотипической резистентности, появившихся во время лечения.
Уровень серологического ответа был значительно ниже уровня вирусологического: только у 5% участников было достигнуто исчезновение HBeAg, у 4% наблюдалась сероконверсия HBeAg и ни у одного пациента не наблюдалось исчезновение или сероконверсия поверхностного антигена гепатита В (HBsAg).
Терапия комбинацией энтекавира и тенофовира в целом хорошо переносилась и была безопасна.
Только у 3% пациентов наблюдались серьезные нежелательные явления, ни одно из которых не было признано связанным с проводимым лечением, и только один участник прекратил лечение досрочно в связи с нежелательными явлениями.
Наиболее распространенными побочными эффектами стали желудочно-кишечные симптомы, утомляемость и тошнота. О серьезных нежелательных явлениях со стороны почек в исследовании не сообщалось.
На основании этих результатов ученые сделали вывод, что «комбинация энтекавира и тенофовира в течение 48 недель обладает высокой эффективностью в качестве терапии хронического гепатита В второй линии», вне зависимости от типа предшествующего лечения аналогами нуклеотидов/нуклеозидов.