Часть вторая
|
Примечание: в крови выявлена РНК вируса гепатита C.
Тактика при неудаче первичного лечения зависит от характера неудачи, противовирусной активности использованной схемы, свойств возбудителя и характеристик больного. Возможны два неблагоприятных исхода первичного лечения - отсутствие ответа на лечение и рецидив.
Отсутствие ответа и частичный ответ на лечение
В целом повторное лечение с использованием пэгинтерферона и рибавирина позволяет добиться успеха у 25-40% больных, резистентных к монотерапии интерфероном а, и приблизительно у 10% больных, резистентных к интерферону а в сочетании с рибавирином [64, 65]. В одном исследовании было показано, что устойчивого вирусологического ответа можно добиться только в том случае, если у больного был частичный ответ на первичное лечение [64]. В отсутствие ответа на первичное лечение повторное лечение тоже оказывалось неэффективным. Согласно результатам исследований с участием ранее не леченных больных, вероятность успеха повторного лечения повышают следующие факторы: генотип вируса, отличный от 1, низкая исходная вирусная нагрузка, слабая выраженность фиброза и принадлежность к европеоидной расе [65].
Рецидив
Лечение рецидива обычно бывает успешным. В исследовании с участием больных, у которых рецидив возник после монотерапии интерфероном, при повторном лечении интерфероном а и рибавирином в течение 24 нед частота устойчивого вирусологического ответа составила почти 50% [66]. Благоприятными прогностическими признаками оказались генотип возбудители 2 или 3 и низкая исходная вирусная нагрузка. Исследования схемы пэгинтерферон + рибавирин при рецидивах еще не завершены, однако ясно, что наилучший результат дадут самые активные схемы.
Поддерживающее лечение
Лечение при хроническом гепатите C назначают прежде всего с целью устранить виремию, но накапливается все больше сведений, что это не единственное благоприятное последствие лечения. По данным исследований, даже при сохранении виремии лечение может улучшить гистологическую картину печени [31, 59] и в ряде случаев замедлить или предотвратить развитие цирроза [67] и снизить риск печеночноклеточного рака [68, 69]. Однако эти многообещающие результаты пока не подтверждены контролируемыми испытаниями. Такие испытания идут, но до их завершения и утверждения схемы поддерживающего лечения целесообразность последнего остается под вопросом.
Рекомендации
17. Повторное лечение пэгинтерфероном и рибавирином в отсутствие ответа на лечение или при рецидиве показано больным с выраженным фиброзом или циррозом печени, ранее получавшим обычный интерферон (II-3).
18. Повторное лечение пэгинтерфероном и рибавирином в отсутствие ответа на лечение или при рецидиве не показано больным, ранее получавшим пэгинтерферон и рибавирин, даже если предполагается использовать другой пэгинтерферон (III).
Особые группы больных
Для участия в исследованиях, посвященных лечению гепатита C, как правило, проводился тщательный отбор больных, что затрудняет прогнозирование безопасности и эффективности лечения при многих сопутствующих заболеваниях. Дальнейшие исследования, вероятно, восполнят недостаток информации о течении гепатита C и его оптимальном лечении в неизученных группах больных, но уже сейчас можно дать некоторые общие рекомендации, основанные на мнениях специалистов.
Лечение больных с нормальной активностью аминотрансфераз
Важность вопроса объясняется тем, что активность аминотрансфераз, согласно статистике, остается в норме примерно у 60% первичных доноров крови, инфицированных гепатитом C, и у такой же доли инфицированных инъекционных наркоманов [70-72]. Составление рекомендаций для больных с нормальной активностью аминотрансфераз осложняется невозможностью четко обозначить границы нормальной активности, прежде всего верхнюю границу, которую каждая лаборатория устанавливает самостоятельно. Кроме того, на активность аминотрансфераз влияют возраст, раса, пол и вес тела [73]. Для удобства будем считать активность аминотрансфераз нормальной, если в имеющей лицензию лаборатории на протяжении 6 мес или более как минимум дважды зафиксированы показатели, соответствующие нормальному диапазону.
На сегодняшний день нет единого мнения, оправданно ли лечение гепатита C при нормальной активности аминотрансфераз [51, 74-76]. С одной стороны, у таких больных преобладают незначительные изменения в печени, и некоторые специалисты полагают, что прогрессирование маловероятно и риск лечения превосходит ожидаемую от него пользу. С другой стороны, при исследовании биоптатов печени больных с нормальной активностью аминотрансфераз у 1-10% обнаруживают мостовидный фиброз или цирроз печени, у еще большего числа — как минимум портальный фиброз [42, 51, 52, 77]. При слабо-выраженном фиброзе заболевание прогрессирует редко, однако возможность нарастания гистологических и клинических изменений на фоне нормальной активности аминотрансфераз не вызывает сомнения [52, 78]. Вероятность исчезновения виремии при лечении интерфероном а и рибавирином, по-видимому, такова же, как и при повышенной активности аминотрансфераз, а первые сообщения о повышении активности АлАТ вследствие монотерапии интерфероном не подтвердились [79].
Рекомендация
19. Независимо от активности аминотрансфераз в сыворотке решение о назначении интерферона и рибавирина принимают индивидуально, учитывая результаты биопсии печени, риск тяжелых побочных эффектов, вероятность излечения и сопутствующие заболевания (III).
Диагностика и лечение гепатита C у детей
В США антитела к вирусу гепатита C имеются примерно у 240 000 детей [11]. Среди тех, кто младше 12 лет, доля серопозитивных составляет 0,2%, в возрастной группе от 12 до 19 лет — 0,4% [80]. По данным популяционных исследований, виремия имеется у 50- 75% инфицированных детей. В группу риска входят дети, родившиеся от инфицированных матерей, а также те, кто получал переливание крови или ее компонентов до 1992 г. Вероятность спонтанного излечения зависит от возраста на момент заражения, обычно это происходит в течение года после острой инфекции. Основной путь заражения детей - вертикальный [81].
Течение гепатита C у детей имеет некоторые особенности. Для детей характерны бессимптомное течение, спонтанное излечение, нормальная или почти нормальная активность аминотрансфераз и медленное развитие печеночной недостаточности [82-86]. Гистологические изменения в печени возникают примерно с той же частотой, что и у взрослых [87-89], но, по данным двух исследований, преобладает пери-портальный фиброз (70% случаев), который, по-видимому, прогрессирует с возрастом при сохранении инфекции [88, 89]. Особого внимания заслуживает течение гепатита C у детей, заразившихся в перинатальном периоде. Считается, что в первые 20 лет после заражения у них отмечается лишь легкое поражение печени, однако о риске тяжелых печеночных осложнений на протяжении жизни и смертности среди этих детей мало что известно. Главная проблема, как и у взрослых, — отбор кандидатов для лечения. Принимая во внимание относительную легкость заболевания у большинства детей в ранний период после заражения и надеясь на улучшение методов лечения в будущем, было бы естественным высказаться против обязательного лечения, однако, если допустить, что в среднем такому больному предстоит прожить с инфекцией более 50 лет, лечение представляется вполне оправданным.
FDA для лечения детей в возрасте от 3 до 17 лет одобрило Rebetron (Ребетрон) — набор из двух препаратов: интерферона α-2b и рибавирина. Основанием послужили исследования, показавшие сопоставимую переносимость и эффективность интерферона и комбинации интерферона с рибавирином у детей (в отличие от взрослых). В первых исследованиях, оценивавших монотерапию интерфероном, доля излеченных детей составляла 33-45% — столько же или больше, чем среди взрослых [90-93]. Анализ результатов 11 исследований показал, что частота устойчивого вирусологического ответа колеблется от 25% у инфицированных генотипом 1 до 70% у остальных и в среднем составляет 35% [94]. Осложнения встречались на удивление редко. Можно сказать, что дети хорошо переносят интерферон, без серьезных побочных эффектов. Возможно замедление прибавки в весе, но после отмены лечения она нормализуется [95, 96].
Проведено несколько исследований комбинированного лечения у детей. В одном из них дети в возрасте от 5 до 11 лет получали интерферон, 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю, и рибавирин в суточной дозе 8, 12 или 15 мг/кг. По предварительным данным, частота устойчивого вирусологического ответа излечений в среднем составила 38%, у инфицированных генотипом 1 - 31% [97]. Дозозависимая гемолитическая анемия отмечалась реже, чем у взрослых. Наиболее эффективной (при одинаковом количестве побочных эффектов) оказалась схема с рибавирином в дозе 15 мг/кг, поэтому ее дополнительно оценили в более крупном испытании [98]. Результаты последнего обнадеживают: у детей стандартная комбинированная терапия приводит к излечению чаще, чем у взрослых, и при меньшем числе побочных эффектов. Не так давно была одобрена жидкая лекарственная форма рибавирина, особенно удобная для маленьких детей, которые не в состоянии глотать капсулы. Ни в коем случае нельзя вскрывать капсулы и высыпать их содержимое.
Поскольку риск заражения во время родов составляет 1-5%, а вирусом гепатита C инфицированы 1,2% женщин детородного возраста, необходимо остановиться на профилактике заражения плода и новорожденного. Некоторые педиатры советуют отказаться от инвазивных методов оценки состояния плода в родах и проводить родоразрешение не позднее чем через 6 ч после излития околоплодных вод, если известно, что беременная инфицирована. Не доказано, что кесарево сечение снижает риск интранатального заражения, поэтому большинство специалистов не рекомендуют этот метод. Кроме того, не доказано, что вирус гепатита C передается с грудным молоком; следовательно, инфицированным матерям не противопоказано кормление грудью. От ребенка к ребенку инфекция передается редко, и Американская академия педиатрии не считает нужным ограничивать посещение ребенком школы и его общение с другими детьми на досуге, включая занятия контактными видами спорта.
Рекомендации
20. При подозрении на хронический гепатит C детям проводят те же обследования (включая биопсию печени), что и взрослым (II-2).
21. Учитывая высокую вероятность спонтанного излечения в первый год жизни и беспокойство, которое доставляют родителям положительные результаты раннего обследования, определять РНК вируса гепатита C всем грудным детям, матери которых инфицированы, не рекомендуется (I). Тест на антитела к вирусу гепатита C можно провести в возрасте 18 мес или позже. Если желательна ранняя диагностика, проводят ПЦР на вирусную РНК во время первого профилактического осмотра в возрасте 1-2 мес или позже ( I).
22. Детям в возрасте 3-17 лет, не имеющим противопоказаний к лечению, можно назначить интерферон α-2b и рибавирин; лечение должен проводить опытный специалист ( I, III).
23. Детям младше 3 лет лечение гепатита C противопоказано (III).
Диагностика, течение и лечение гепатита C у ВИЧ-инфицированных
В западных странах хроническим гепатитом C страдают приблизительно 25% ВИЧ-инфицированных [99]. Если исходить из того, что среди американцев насчитывается 2,7 млн инфицированных вирусом гепатита C и приблизительно 250 000 носителей обоих вирусов, то в США инфицированы ВИЧ около 10% больных хроническим гепатитом C [5, 99]. С появлением в 1996 г. высокоактивной антиретровирусной терапии поражение печени стало одной из ведущих причин заболеваемости и смертности среди ВИЧ-инфицированных [100-102].
Ввиду широкой распространенности одновременного носительства ВИЧ и вируса гепатита C и различий в лечении этих инфекций всем ВИЧ-инфицированным показано обследование на гепатит C, а всем больным гепатитом C из группы риска ВИЧ-инфекции — на ВИЧ. Обследование на гепатит C, как обычно, начинают с выявления антител к вирусу и подтверждения положительного результата определением вирусной РНК. Приблизительно у 6% ВИЧ-инфицированных антитела к вирусу гепатита C не вырабатываются, поэтому серонегативным ВИЧ-инфицированным с заболеванием печени неясной этиологии показано определение РНК вируса гепатита C [103, 104].
Промедление с лечением у ВИЧ-инфицированных имеет более серьезные последствия, чем при изолированном гепатите C, поскольку при ВИЧ-инфекции гепатит прогрессирует быстрее и примерно в 2 раза чаще приводит к циррозу печени [105,106]. Кроме того, на фоне гепатита выше риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов, следовательно, лечение гепатита может улучшить переносимость высокоактивной антиретровирусной терапии [107].
Вероятность устойчивого вирусологического ответа у ВИЧ-инфицированных ниже, чем у больных с изолированным гепатитом C, хотя опубликованных данных по результатам лечения мало [108-110]. Поскольку у ВИЧ-инфицированных чаще встречаются факторы, снижающие эффективность лечения (высокая вирусная нагрузка, цирроз печени, принадлежность к негроидной расе), непонятно, в какой мере сама ВИЧ-инфекция влияет на вероятность излечения и насколько эффективность терапии снижается при тяжелом иммунодефиците (число лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл-1).
FDA пока не одобрило ни одного препарата для лечения гепатита C у ВИЧ-инфицированных, и до февраля 2004 г. включительно не было опубликовано ни одного исследования об использовании при ВИЧ-инфекции самой активной схемы — пэгинтерферона в сочетании с рибавирином. Тем не менее предварительные результаты трех крупных исследований убедительно показывают, что при назначении ВИЧ-инфицированным пэгинтерферона а и рибавирина частота устойчивого вирусологического ответа выше, чем при использовании обычного интерферона а и рибавирина [110-112]. В исследовании, проведенном Группой по клиническим испытаниям при СПИДе, участвовали 133 взрослых, получавших либо интерферон, 3 млн МЕ 3 раза в неделю, либо пэгинтерферон α-2a, 180 мкг/нед, в сочетании с рибавирином (начальная доза 600 мг/сут, при переносимости препарата ее повышали) [110]. Частота устойчивого вирусологического ответа у больных, получавших пэгинтерферон и обычный интерферон, составила: при инфекции, вызванной генотипом 1, — соответственно 14 и 6%; при инфекции, вызванной другими генотипами, — соответственно 73 и 33%. Среди больных, у которых к исходу 24-й недели лечение оказалось неэффективным, 35% имели активный гепатит по данным биопсии. Лечение гепатита C не усиливало репродукцию ВИЧ, отменить его пришлось всего 12% больным. В аналогичном европейском исследовании участвовали 416 ВИЧ-инфицированных с гепатитом C, которые получали рибавирин, 800 мг/сут, в сочетании либо с пэгинтерфероном α-2b, 1,5 мкг/кг/нед, либо с интерфероном α-2b, 3 млн МЕ 3 раза в неделю [111]. Частота устойчивого вирусологического ответа у больных, получавших пэгинтерферон и обычный интерферон, составила 27 и 19% соответственно. Анализ результатов проводился в соответствии с назначаемым вмешательством, и эффективность лечения у инфицированных генотипом 1 отдельно не оценивалась. В исследовании участвовали примерно 40% пациентов с циррозом или мостовидным фиброзом печени, тяжелые побочные эффекты наблюдались у 31% больных, у 16% развилась печеночная недостаточность.
В третьем исследовании 868 участников получали либо интерферон α-2a (3 млн МЕ 3 раза в неделю) в сочетании с рибавирином (800 мг/сут), либо пэгинтерферон α-2a, 180 мкг/нед, в сочетании с плацебо или с рибавирином, 800 мг/сут. Частота устойчивого вирусологического ответа составила 12, 20 и 40% соответственно [112]. У инфицированных генотипом 1 при назначении пэгинтерферона и рибавирина она была 29%, у инфицированных генотипом 2 или 3 - 62%. Лечение пришлось отменить 25% больных, в 15% случаев — вследствие побочных эффектов. Медиана доли лимфоцитов CD4 на протяжении исследования не снизилась. Разница в результатах, полученных в описанных трех исследованиях, вероятно, объясняется особенностями его участников; после полной публикации результатов необходимо будет проанализировать данные еще раз. Предварительные результаты испытаний пэгинтерферона α-2a и пэгинтерферона α-2b говорят о том, что схема пэгинтерферон а + рибавирин является оптимальной при гепатите C у ВИЧ-инфицированных.
Не исключено, что при сопутствующей ВИЧ-инфекции требуются иные дозы рибавирина и пэгинтерферона а или иная длительность курса лечения, нежели при изолированном гепатите C. Однако конкретных рекомендаций пока нет, и в случае переносимости рибавирин и пэгинтерферон а назначают в тех же дозах, что и при изолированном гепатите C. В большинстве исследований ВИЧ-инфицированных лечили в течение 48 нед; в настоящее время испытываются более длительные курсы терапии (например, 18 мес). Сокращенный 24-недельный курс лечения при гепатите C, вызванном генотипами 2 или 3, у ВИЧ-инфицированных практически не испытывался.
Непонятно, надо ли учитывать число лимфоцитов CD4 при определении показаний к лечению гепатита C. Несмотря на то что вероятность устойчивого вирусологического ответа, по данным ряда исследований, была выше при большем числе лимфоцитов CD4 (> 350-500 мкл-1), а во многие исследования больных с числом лимфоцитов CD4 менее 100- 200 мкл-1 просто не включали, порогового числа лимфоцитов CD4, ниже которого лечение гепатита C противопоказано, нет.
ВИЧ-инфекция снижает безопасность лечения гепатита C. Анемия, вызываемая рибавирином, у ВИЧ-инфицированных протекает тяжелее, так как обычно развивается на фоне уже сниженных уровней гемоглобина и эритроцитов и ослабленных компенсаторных возможностей костного мозга [113]. Рибавирин ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, тем самым усиливая антиретровирусное действие диданозина и повышая его токсичность [114, 115]. Сообщалось о клинически выраженной гиперлактатемии, в том числе со смертельным исходом, при приеме рибавирина одновременно с диданозином, поэтому производители не рекомендуют назначать рибавирин больным, получающим диданозин [115-117]. Хотя in vitro рибавирин может выступать как антагонист 2',3'-дидезоксинуклеотидов, например зидовудина, зальцитабина и ставудина, их клинически значимые взаимодействия не описаны [118-120]. Одновременное назначение этих антиретровирусных препаратов с рибавирином требует тщательного наблюдения за состоянием больного.
Интерферон а вызывает дозозависимое снижение числа лейкоцитов, в том числе лимфоцитов CD4, но доля лимфоцитов CD4 обычно остается неизменной, и лечение интерфероном а не способствует развитию оппортунистических инфекций [119-122]. Отмечено, что у некоторых больных пэгинтерферон а примерно в 2,5 раза снижает концентрацию РНК ВИЧ, то есть непосредственно подавляет его репликацию.
До сих пор не решен вопрос о показаниях к лечению гепатита C при ВИЧ-инфекции, поскольку, с одной стороны, больному угрожает ранний цирроз печени, с другой — многочисленные побочные эффекты при низкой вероятности излечения. Решение, как и в отсутствие ВИЧ-инфекции, зависит от результатов биопсии печени, наличия факторов, влияющих на эффективность лечения (например, стадия ВИЧ-инфекции, употребление алкоголя), и сопутствующих заболеваний (например, депрессия), способных снизить безопасность лечения. Перед началом лечения гепатита C нужно пересмотреть и оптимизировать схему антиретровирусной терапии. При декомпенсированном циррозе печени (класс B или C по классификации Чайлда) противовирусное лечение не проводят, а прибегают к трансплантации печени. Ее результаты у ВИЧ-инфицированных изучаются [123].
Рекомендации
24. Всех ВИЧ-инфицированных обследуют на антитела к вирусу гепатита C (III).
25. При обнаружении антител к вирусу гепатита C или при заболевании печени неясной этиологии в отсутствие антител для подтверждения диагноза определяют РНК вируса гепатита C в крови (III).
26. Лечение гепатита C показано, если риск тяжелого поражения печени и вероятность успеха лечения превосходят опасность побочных эффектов (III).
27. Первичное лечение гепатита C у ВИЧ-инфицированных обычно включает пэгинтерферон а и рибавирин в течение 48 нед ( III).
28. Из-за высокого риска побочных эффектов ВИЧ-инфицированным в период лечения гепатита C требуется тщательное наблюдение (III).
29. Рибавирин с осторожностью применяют при угнетении кроветворения, а также одновременно с зидовудином и ставудином. Больных, получающих диданозин, следует до назначения рибавирина по возможности перевести на другой антиретровирусный препарат ( III).
30. ВИЧ-инфицированным с декомпенсированным циррозом печени можно провести ортотопическую трансплантацию печени (III).
Лечение гепатита C при заболеваниях почек
Хорошо известно, что гепатит C угрожает поражением почек, так как он сопровождается криоглобулинемией, которая может привести к мезангиокапиллярному гломерулонефриту [124, 125]. Заболевания почек, в свою очередь, повышают риск гепатита C, поскольку при них требуются переливания крови, гемодиализ, во время которого не исключен контакт с загрязненным оборудованием, изредка — трансплантация почки. Гепатит C — самое распространенное заболевание печени среди больных на гемодиализе. Точное число зараженных, правда, неизвестно. По данным Государственного регистра осложнений гемодиализа США, в 2001 г. доля серопозитивных больных в этой группе составила в среднем 8,6%; по данным некоторых диализных центров — до 40% (Центр по контролю заболеваемости, неопубликованные данные) [126]. Соответствующая статистика в других странах мира дает цифры от 5 до 50% [127]. Гепатит C несколько сокращает продолжительность жизни больных на гемодиализе [128] и, по-видимому, уменьшает долговременную выживаемость реципиентов почки и выживаемость трансплантата [129-133]. Поэтому важнейшая задача в настоящее время — добиваться излечения гепатита C у тех больных на гемодиализе, кому может потребоваться трансплантация почки.
Лечение гепатита C рекомендуется: 1) при мезангиокапиллярном гломерулонефрите, развившемся на фоне гепатита C и не требующем гемодиализа (обычно сопровождается криоглобулинемией); 2) больным на гемодиализе; 3) при легком заболевании почек; 4) при заражении гепатитом C до, во время или после трансплантации почки. Лечение гепатита C у реципиентов внутренних органов будет обсуждаться ниже.
Лечение гепатита C облегчает течение мезангиокапиллярного гломерулонефрита, о чем свидетельствует снижение уровней криоглобулина, ревматоидного фактора и креатинина [134, 135], но нередко сопровождается рецидивами (даже комбинированное лечение) [136, 137]. Более того, сообщалось о нарастании криоглобулинемии и прогрессировании гломерулонефрита под влиянием интерферонов [138, 139, 140]. О комбинированном лечении пэгинтерфероном и рибавирином ничего не известно. При мезангиокапиллярном гломерулонефрите применялись также глюкокортикоиды, циклофосфамид, плазмаферез и ритуксимаб — моноклональные антитела к B-лим-фоцитам [141].
Не менее труден вопрос о лечении больных, находящихся на гемодиализе: у них велика вероятность осложнений биопсии печени, без которой невозможно установить показания к терапии, и повышен риск побочного действия лекарственных средств из-за изменения их клиренса. Лечение, как и при легких заболеваниях почек, направлено либо на замедление прогрессирования гепатита, либо на устранение инфекции, если в дальнейшем может потребоваться трансплантация почки. Исследований, помогающих определить наиболее нуждающихся в лечении больных, очень мало. Нормальная активность АлАТ не исключает тяжелого поражения печени. У больных на гемодиализе при выраженном фиброзе печени (по данным биопсии) повышение активности АлАТ менее вероятно, чем у больных с такими же изменениями в печени, но без поражения почек [142, 143]. Теоретически у получающих гемодиализ велика опасность кровотечения при биопсии печени, но в исследованиях с применением биопсии у таких больных редко отмечались тяжелые осложнения [142, 143]. Следовательно, почечная недостаточность не должна быть препятствием для биопсии печени, если лечение гепатита C имеет первоочередное значение.
Рибавирин больным на гемодиализе противопоказан, поскольку он не удаляется во время диализа, накапливается в значительных количествах и вызывает гемолитическую анемию [144]. В одном исследовании при назначении низкой дозы рибавирина отмечался тяжелый гемолиз [145]. Установлено, что вероятность гемолиза зависит от исходной СКФ [146,147]. Следовательно, при почечной недостаточности рибавирин противопоказан, и допускается только монотерапия интерфероном а. По данным многочисленных небольших исследований, в которых участвовало от 6 до 37 больных и использовались разные интерфероны, частота устойчивого вирусологического ответа колеблется от 14 до 71% [148-153]. У 26% пациентов возникли тяжелые побочные эффекты, потребовавшие снижения дозы или отмены лечения. Возможно, для больных на гемодиализе окажутся полезны пэгинтерфероны (которые при нормальной функции почек эффективнее интерферонов), но доза пэгинтерферона должна быть снижена. Ведутся исследования, посвященные этому вопросу.
При легком и умеренном нарушении функции почек (не требующем гемодиализа) лечение назначают индивидуально. Чем сохраннее функция почек, тем безопаснее использование рибавирина; препарат не рекомендуется при СКФ ниже 50 мл/мин, его применение при легком и умеренном нарушении функции почек остается экспериментальным методом. Что касается пэгинтерферонов, то доза, рекомендуемая при гемодиализе, установлена только для пэгинтерферона α-2a - 135 мкг/нед п/к [141].
Рекомендации
31. Решение о проведении биопсии печени при заболеваниях почек принимают индивидуально, в зависимости от клинических показаний к лечению и от того, насколько важно установить тяжесть поражения печени (III).
32. При почечной недостаточности, в том числе терминальной, больным гепатитом C можно назначить интерферон (II-2).
33. У больных на гемодиализе допускается монотерапия пэгинтерфероном α-2a, 135 мкг/нед п/к, при тщательном наблюдении за побочными эффектами. До окончания контролируемых испытаний других рекомендаций относительно монотерапии пэгинтерфероном дать нельзя (III).
34. Рибавирин при почечной недостаточности не назначают (II-2).
Декомпенсированный цирроз печени
При декомпенсированном циррозе печени, признаком которого служит хотя бы одно из следующих осложнений — асцит, энцефалопатия, недостаточность синтетической функции печени и кровотечения из варикозных вен пищевода вследствие портальной гипертензии, — методом выбора служит трансплантация печени. Трансплантат, как правило, тоже инфицируется вирусом гепатита C; часто наблюдается прогрессирующий посттрансплантационный гепатит. Устранение виремии до трансплантации снижает вероятность посттрансплантационной инфекции, следовательно, лечение гепатита C у кандидатов на трансплантацию при приемлемом риске вполне оправданно [154]. Как и у больных гепатитом B с циррозом печени, устранение виремии в предтрансплантационном периоде может замедлить прогрессирование цирроза и даже уменьшить его тяжесть [155, 156]. При компенсированном циррозе (сохранная синтетическая функция печени и приемлемое число тромбоцитов и лейкоцитов, табл. 7), в отличие от декомпенсированного, лечение гепатита C бесспорно показано. Больные с компенсированным циррозом печени составляли немалую долю участников регистрационных испытаний препаратов для лечения гепатита C, хотя специально на таких больных были рассчитаны лишь единичные исследования.
Очень мало опубликовано данных об успехах и риске противовирусного лечения при декомпенсированном циррозе (когда есть указанные выше осложнения или когда число тромбоцитов и лейкоцитов ниже уровней, указанных в табл. 7). Опасность лечения в таких случаях обусловлена высокой вероятностью угрожающих жизни инфекционных осложнений. Кроме того, лечение может ускорить развитие печеночной недостаточности, как это происходит при использовании интерферона а у больных гепатитом B с декомпенсированным циррозом печени [157]. Имеются результаты двух исследований, посвященных лечению гепатита C при циррозе печени. В первом больным назначали интерферон а и рибавирин, изначально уменьшив обычные дозы обоих препаратов вдвое и постепенно повышая их каждые 2 нед в зависимости от переносимости [154,158]. Несмотря на высокую частоту побочных эффектов (27%), у 39% больных достигнуты хорошие результаты, а у 21% - устойчивый вирусологический ответ (у 11% с инфекцией, вызванной генотипом 1, и у 50% с инфекцией, вызванной генотипами 2 и 3), причем ни у одного из этих пациентов в посттрансплантационном периоде вирусная РНК в крови не появилась. Приблизительно половина из 102 участников исследования страдали печеночной недостаточностью класса A по Чайлду (компенсированным циррозом печени), у другой половины был декомпенсированный цирроз. Средний балл по шкале Чайл-да-Пью составлял 7. Второе исследование дало гораздо менее обнадеживающие результаты [159]. Многих кандидатов на лечение пришлось исключить по причине тяжелых гематологических нарушений; у многих участников результаты лечения оказались плохими, кроме того, отмечались угрожающие жизни побочные эффекты. Большинство участников второго исследования страдали более тяжелой печеночной недостаточностью, преимущественно классов B и C по Чайлду, что, вероятно, стало одной из причин различий в результатах между двумя исследованиями. Ни в одном из исследований не было контрольной группы, и это снизило ценность полученных результатов.
При циррозе печени, особенно декомпенсированном, намного чаще возникают гематологические осложнения - анемия, нейтропения и тромбоцитопения [158-160]. Из-за этого нередко приходится снижать дозы противовирусных препаратов, что сказывается на эффективности лечения. Кроме того, за больными требуется тщательное наблюдение. Для профилактики гематологических осложнений, несмотря на недостаточную обоснованность такого подхода, стали все шире использовать колониестимулируюие факторы - эритропоэтин (эпоэтин), Г-КСФ (филграстим) и ГМ-КСФ (молграстим). Применение эритропоэтина при угрозе анемии у больных, получающих рибавирин, представляется целесообразным, однако о влиянии эритропоэтина на эффективность противовирусного лечения ничего не известно [161-164]. Не изучалась и роль Г-КСФ и ГМ-КСФ в профилактике инфекционных осложнений при лечении гепатита C [164-166].
Рекомендации
35. При декомпенсированном циррозе печени показана консультация специалиста для решения вопроса о трансплантации печени (I, III).
36. При компенсированном циррозе печени, прежде всего у кандидатов на трансплантацию, противовирусная терапия допустима, но лечение должен проводить опытный специалист, а препараты надо назначать в сниженных дозах, тщательно наблюдая за их побочными эффектами (II-3).
37. Если лечение осложнилось анемией или лейкопенией, можно использовать колониестимулирующие факторы - эритропоэтин, Г-КСФ и ГМ-КСФ; при декомпенсированном циррозе печени эти препараты могут избавить от необходимости снижать дозы противовирусных средств (III).
Реципиенты внутренних органов
Распространенность гепатита C среди реципиентов внутренних органов зависит от вида трансплантации: при трансплантации печени доля зараженных достигает 40-50%, при трансплантации сердца, легких и почки этот показатель ниже. У реципиентов печени, заразившихся гепатитом C до трансплантации, вирус обычно сохраняется, что нередко приводит к прогрессирующему посттрансплантационному гепатиту [167]. Виремия сохраняется после трансплантации и у инфицированных реципиентов других органов, что в случае выраженного фиброза может привести к быстрому нарастанию изменений в печени [168]. Реципиенты сердца, легких и костного мозга, у которых вирус гепатита C обнаруживают после трансплантации, могли заразиться им через инфицированные трансплантаты, кровь или препараты крови, особенно до 1992 г., когда обязательное обследование на гепатит C не проводилось [10]. С 1992 г. риск заражения гепатитом C при трансплантации органов резко снизился.
Иммунодепрессанты, назначаемые для профилактики отторжения трансплантата, по-видимому, способствуют посттрансплантационному прогрессированию гепатита C. У инфицированных реципиентов снижена выживаемость печеночного трансплантата (по сравнению с не инфицированными гепатитом C реципиентами) и, по-видимому, через 10 лет после трансплантации повышается смертность [131, 132, 169]. Долгосрочный прогноз для инфицированных реципиентов сердца или легких неизвестен, но имеются сообщения о тяжелом и даже летальном поражении печени, подтверждающие вред иммуносупрессивной терапии. Отторжению почечного трансплантата может способствовать интерферон [148, 170, 171]. Следовательно, ввиду риска ускорить отторжение трансплантата и сомнительной пользы противовирусной терапии реципиентам сердца, легких и почки лечение гепатита C противопоказано.
Риск спровоцировать отторжение печеночного трансплантата интерфероном, по-видимому, невелик. На фоне иммуносупрессивной терапии гепатит C обычно прогрессирует быстрее, поэтому многие специалисты высказываются за противовирусную терапию. Лечение можно начать либо заранее, не дожидаясь рецидива с гистологическими и биохимическими изменениями, либо сразу после выявления рецидива. По предварительным данным, раннее лечение - в первые дни или недели после трансплантации — сопряжено с неприемлемыми побочными эффектами [172]. Источником большинства данных по противовирусной терапии после трансплантации служат не проспективные рандомизированные контролируемые испытания, а неконтролируемые обсервационные исследования [173-175], что затрудняет оценку пользы и риска лечения.
Применение при посттрансплантационном гепатите C схем, включающих интерферон, дало в целом неутешительные результаты. В большинстве завершившихся испытаний использовался интерферон в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином; данных о применении пэгинтерферона сравнительно мало. Как и при других иммунодефицитах, например ВИЧ-инфекции, комбинация интерферона с рибавирином переносится хуже и эффективность ее ниже, чем при нормальном иммунитете. Во время лечения можно добиться исчезновения виремии, но частота устойчивого вирусологического ответа ниже [176, 177]. В одном из первых нерандомизированных исследований частота устойчивого вирусологического ответа после 6 месяцев комбинированной терапии с последующей монотерапией рибавирином составила 25% [176]. Безопасность и переносимость были приемлемыми. Исчезновение вирусной РНК из крови реже, чем при нормальном иммунитете, сопровождается улучшением гистологической картины [178]. Такие результаты отчасти обусловлены обилием у реципиентов печени факторов, снижающих эффективность лечения, например возбудителя с генотипом 1, высокой вирусной нагрузки. Как и при нормальном иммунитете, инфекция, вызванная генотипом 2 или 3, лучше поддается лечению, чем инфекция, вызванная генотипом 1.
Часто возникают побочные эффекты, особенно анемия на фоне лечения рибавирином [179]; вероятнее всего, это результат вызванной ингибиторами кальциневрина почечной недостаточности. С возникновением цирроза печени быстро развивается печеночная недостаточность [180]. Результаты повторной трансплантации печени по поводу гепатита C в большинстве случаев неутешительные [181]. Идут исследования противовирусного лечения после трансплантации, включающего пэгинтерферон и рибавирин.
Рекомендации
38. Лечение гепатита C после трансплантации печени следует проводить под наблюдением опытного трансплантолога и с большой осторожностью, так как высок риск осложнений (II-2).
39. Реципиентам сердца, легких и почки противовирусная терапия, как правило, противопоказана ( III).
Острый гепатит C
Поскольку острый гепатит C часто переходит в хронический, который поддается лечению в лучшем случае у половины больных, выявление и лечение острого гепатита C представляется целесообразным. К сожалению, исследования, посвященные лечению острого гепатита C, характеризуются небольшим числом участников: у большинства больных острый гепатит C протекает бессимптомно, а те, у кого бывают симптомы, обычно выздоравливают самостоятельно [25, 182]. Кроме того, в отсутствие специфических тестов на острый гепатит C точность его диагностики невелика. Все эти факторы затрудняют составление рекомендаций по ведению больных с острым гепатитом C; в литературе можно найти анализ клинических наблюдений за пациентами, получающими самые разные схемы лечения на разных сроках острой инфекции.
Совокупные данные 17 исследований, использовавших разные варианты монотерапии интерфероном а, показывают, что устойчивый вирусологический ответ был достигнут у 62% больных, в то время как у 12% нелеченых пациентов за время наблюдения наступило спонтанное выздоровление [183]. Похожие результаты дал метаанализ: частота устойчивого вирусологического ответа на лечение составила 32%, частота спонтанных выздоровлений в отсутствие лечения — 4% [184]. В исследованиях с применением высоких доз интерферона (5-10 млн МЕ/сут) как минимум в течение 12 нед или до нормализации активности аминотрансфераз частота устойчивого вирусологического ответа достигала 83-100% [185-187]. Это, несомненно, блестящие результаты, но необходимо отметить следующее: в большинстве исследований не было контрольных групп; во многих исследованиях участвовали главным образом больные с желтушной формой гепатита, которая чаще заканчивается спонтанным выздоровлением; некоторым больным лечение назначали сразу после диагностики заболевания, не оставив времени для спонтанного выздоровления; схемы лечения отличались от общепринятого на сегодня стандарта.
Таким образом, для разработки рекомендаций по лечению острого гепатита C надо решить следующие вопросы: 1) когда лучше всего начинать лечение (учитывая, что не так уж редко встречается спонтанное выздоровление); 2) какова оптимальная схема лечения (в опубликованных исследованиях применялись разные схемы); 3) сколько времени следует продолжать лечение.
Некоторую полезную информацию, хотя далеко не всю, предоставило исследование, проведенное в Германии [188]. Различные схемы лечения (в то время наиболее эффективные) - интерферон, интерферон в сочетании с рибавирином, пэгинтерферон, пэгинтерферон в сочетании с рибавирином — испытывались у 60 больным с острым гепатитом C. У большинства (85%) заболевание проявлялось клинически. Шести больным сразу после постановки диагноза был назначен интерферон или интерферон в сочетании с рибавирином. Из 54 оставшихся у 37 (68%) виремия исчезла самостоятельно в среднем через 8,4 нед после постановки диагноза, но у 13 позже наступил рецидив, и выздоровевших осталось 24 человека (44%). При бессимптомном остром гепатите C не отмечено ни одного случая спонтанного выздоровления, в то время как у 52% больных с острым началом заболевания виремия исчезала спонтанно, обычно в течение 12 нед. Тем больным, у которых виремия сохранялась, лечение начали спустя 3-6 мес после постановки диагноза, и частота устойчивого вирусологического ответа составила 81%. В итоге — 91% излечений, спонтанных либо в результате противовирусной терапии. Авторы пришли к выводу, что при наличии симптомов гепатита лечение нужно отложить на 12 нед, чтобы дать время на спонтанное выздоровление и избежать неоправданного вмешательства, однако в отсутствие симптомов лечение следует начинать как можно раньше. Результаты этого неконтролируемого исследования пока не подтверждены. Однако выявленной в нем эффективности интерферона достаточно, чтобы серьезно взглянуть на предложение приступать к лечению, если на протяжении 2- 4 мес не наступило спонтанное выздоровление. Все предложенное, разумеется, лишь перечень предварительных рекомендаций, которые будут изменены с появлением новых данных.
Рекомендации
40. Диагноз острого гепатита C при впервые возникшем заболевании печени неясной этиологии подтверждают путем определения концентрации вирусной РНК в крови (II-2).
41. Несмотря на превосходные результаты монотерапии интерфероном, показанные в неконтролируемых исследованиях, имеет смысл назначать пэгинтерферон из-за простоты применения ( III).
42. Рекомендаций относительно назначения рибавирина нет; следовательно, решение принимают индивидуально (III).
43. В отсутствие результатов контролируемых исследований нельзя дать рекомендации по времени начала лечения; представляется разумным отложить лечение на 2-4 мес с момента постановки диагноза в ожидании самостоятельного выздоровления ( II-3).
44. Продолжительность лечения острого гепатита C не установлена; представляется разумным продолжать лечение как минимум 6 мес (II-3).
Лечение гепатита C у наркоманов
Внутривенные инъекции наркотиков служат основным путем передачи гепатита C в западных странах и причиной 60% вновь выявленных там случаев этого заболевания. Многие заразившиеся отказались от наркотиков за несколько лет до того, как встал вопрос о лечении гепатита C, и к ним применимы рекомендации, изложенные выше. Те, кто продолжает в/в вводить наркотики, представляют собой крайне неоднородную группу. Среди них встречаются люди из самых разных слоев населения; кроме того, используемые наркотики и частота их введения отличаются большим разнообразием и непостоянством. Следовательно, для наркоманов важны не жесткие рекомендации, а индивидуальный подход к решению вопросов, от которых может зависеть польза и риск лечения гепатита C [189].
Эффективные средства борьбы с наркоманией и ее осложнениями - метадон и бупренорфин [190]. Хотя некоторые эксперименты in vitro показали, что опиоиды снижают выработку интерферона а [191], в клинических исследованиях с участием лиц, принимающих метадон, не замечено, чтобы этот препарат сильно снижал частоту устойчивого вирусологического ответа или влиял на дозы интерферона а и рибавирина [192, 193]. Следовательно, заместительная терапия метадоном не оказывает прямого влияния на ведение гепатита C.
Реинфекция значительно снижает пользу от лечения; случаи повторного заражения гепатитом C после спонтанного выздоровления отмечены как у людей, так и в экспериментах на шимпанзе [194, 195]. Есть сведения, что у выздоровевших самостоятельно людей и шимпанзе реинфекция реже переходит в хроническую форму [194, 196]. Однако неизвестно, справедлив ли такой прогноз при повторном заражении гепатитом C ранее излеченных больных [197].
Многие наркоманы не хотят лечиться от гепатита C; маловероятно, что они будут соблюдать врачебные назначения, пользоваться контрацептивами и регулярно являться к врачу. По данным кооперированного исследования, почти половина молодых инъекционных наркоманов, инфицированных вирусом гепатита C, страдают тяжелой или среднетяжелой депрессией [198]. Депрессия и необходимость использования игл для введения интерферона а могут спровоцировать рецидив наркомании. В совокупности все эти факторы способны снизить эффективность лечения и повысить риск осложнений. Тем не менее среди инъекционных наркоманов встречаются и такие, которые хотят и могут лечиться [192, 193, 199, 200].
Существует целый ряд факторов, от которых зависят риск и польза лечения гепатита C при наркомании. Многие из этих факторов, в частности стадия хронического гепатита и генотип вируса, — общие и для наркоманов, и для больных, не употребляющих наркотики. Независимо от употребления наркотиков лечение гепатита C показано только тем больным, которые хотят лечиться, готовы регулярно посещать врача и пользоваться контрацептивами. У наркоманов, особенно пользующихся общими иглами, шпри-цамиипрочимипринадлежностями,осложненияле-чения, вероятно, превзойдут его пользу, даже при желании лечиться. В таких случаях усилия должны быть направлены на лечение наркотической зависимости (хотя уменьшение числа инфицированных вирусом гепатита C, несомненно, благоприятно сказалось бы на здоровье населения). Однако возможны исключения, поскольку большинство факторов, от которых зависит желание лечиться, - тип используемых наркотиков, интенсивность их употребления, тяжесть де-прессии - со временем меняются. Поэтому необходимо продолжать наблюдение за больными. С другой стороны, длительное умеренное употребление наркотиков непосредственно не влияет на пользу и риск лечения гепатита C; следовательно, как и у больных, не страдающих наркоманией, лечение назначают прежде всего с учетом генотипа вируса и стадии хронического гепатита.
Вероятность рецидива наркомании и отказа от противовирусных препаратов снижается по мере удлинения периода воздержания. Учитывая медленное прогрессирование гепатита C, целесообразно отложить лечение до тех пор, пока больной не примет твердое решение отказаться от наркотиков. Перед назначением препаратов для повышения шансов на успех лечения нужно предварительно побеседовать с больным. Сложность лечения гепатита C у наркоманов требует участия в нем опытных наркологов и психиатров, готовых тщательно наблюдать за пациентом и помогать ему бороться с осложнениями.
Рекомендации
45. Употребление наркотиков и заместительная терапия метадоном не являются основанием для отказа от лечения гепатита C, если больной хочет лечиться и готов регулярно посещать врача и пользоваться контрацептивами (III).
46. Решение о лечении принимают индивидуально, с учетом ожидаемой пользы и риска осложнений (III).
47. Лечение гепатита C у наркоманов должно проводиться при постоянной поддержке со стороны наркологических и психиатрических служб (III).
Общие вопросы
Больным хроническим гепатитом C необходимо знать, как помимо лечения можно замедлить и даже остановить прогрессирование фиброза. Наибольшего внимания заслуживает вопрос о вредном влиянии алкоголя.
Рис. 5. Тактика при хроническом гепатите C, вызванном вирусом генотипа 1.
Многочисленные исследования сообщают о тесной связи между злоупотреблением алкоголем и возникновением или прогрессированием фиброза печени и даже развитием печеночноклеточного рака [57, 58, 201-204]. Кроме того, злоупотребление алкоголем может стимулировать репликацию вирусной РНК и тем самым снизить эффективность лечения [205, 206]. Однако вопрос о том, в каком количестве алкоголь несомненно вреден при гепатите C, окончательно не решен. Распространено мнение, что прогрессирование фиброза наиболее вероятно при ежедневном употреблении 50 мл, но есть сообщения, что и меньшие дозы алкоголя ухудшают течение хронического гепатита [207]. Очевидно, что при пьянстве и алкоголизме необходимо вначале отучить больного от алкоголя, а потом приступать к лечению гепатита C; алкоголизм в анамнезе и редкое употребление алкогольных напитков не служат противопоказаниями к лечению. Представляется целесообразным либо полностью отказаться от алкоголя, либо максимально ограничить его потребление в период лечения, хотя единого мнения по этому вопросу нет.
В прогрессировании фиброза печени при гепатите C предположительно играют роль ожирение и часто сопутствующая ему жировая дистрофия печени [208, 209]. Следовательно, при избыточном весе (индекс массы тела более 25 кг/м2) показано похудание, что не только благоприятно отразится на течении гепатита, но и ослабит многие неблагоприятные последствия ожирения.
Сообщалось, что присоединение гепатита A приводит к молниеносному обострению хронического гепатита, особенно гепатита C [210, 211]. Следовательно, отсутствие антител к вирусу гепатита A у больного хроническим гепатитом C служит показанием к вакцинации против гепатита A [212]. Специальных рекомендаций относительно вакцинации против гепатита B нет, но поскольку при сочетании гепатитов B и C прогноз хуже, чем при изолированном гепатите C [213], вакцинацию против гепатита B следует провести, если высок риск заражения и нет антител к вирусу гепатита B.
Заключение
Настоящие рекомендации содержат самые последние данные о хроническом гепатите C, включая обследование, диагностику, тактику ведения и рекомендуемые препараты. На рис. 5 и 6 показаны алгоритм обследования при подозрении на гепатит C и схема ведения. Как отмечалось ранее, здесь даны современные рекомендации, допускающие, однако, обоснованные отступления в рамках стандартов лечения.
Лечение хронического гепатита C постоянно совершенствуется. Источником новой информации служат интенсивные клинические исследования. Настоящие рекомендации содержат самые последние сведения о лечении хронического гепатита C. Тем не менее в дальнейшем, с появлением дополнительных сведений, эти рекомендации неизбежно будут пересматриваться и обновляться.
Рис.6. Тактика при хроническом гепатите C, вызванном вирусом генотипа 2 или 3.
Авторы. Doris B. Strader (Fletcher Allen Health Care University of Vermont College of Medicine, Burlington, VA); Teresa Wright (University of California, San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA; Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, CA); David L. Thomas (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD); Leonard B. Seeff (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD; Veterans Affairs Medical Center, Washington, DC). Доктор Thomas входит в Консультативный совет компании Roche Pharmaceuticals. Доктор Wright входит в консультативные советы компаний Hoffmann-La Roc- heи Amgen, получает финансовую поддержку для исследований от компаний Hoffmann- La Roche, Ortho-biotec и Научно-исследовательского института Sche- ring Plough и является членом лекторской группы компании Hoffmann-La Roche.
Благодарности. Авторы благодарят членов Комитета по практическим рекомендациям за помощь и консультации: K. Rajender Reddy, M.D. (председателя); Henry C. Bodenheimer, Jr., M.D.; Robert L. Carit-hers, Jr., M. D.; JamesE. Everhart, M.D.; ThomasW. Fa-ust, M.D.; Elizabeth Hespenheide, RN, BSN; Maureen Jonas, M. D.; Michael R. Lucey, M.D.; F. Fred Poordad, M.D.; Robert Reindollar, M.D.; Timothy M. McCash- land, M.D.; Margaret C. Shuhart, M. D., M.S.; Brent A. Tetri, M.D. и Zobair M. Younossi, M.D., MPH. Авторы хотят отдельно поблагодарить доктора Maureen Jonas за огромный вклад в раздел, посвященный лечению гепатита C у детей.