Настоящие рекомендации опираются на:
обзор и анализ тематических публикаций в научной литературе за последние несколько лет (поиск в базе данных Medline);
«Руководство по оценке методов лечения и разработке практических рекомендаций» ( Manual for Assessing Health Practices and Designing Practice Guidelines) Американской коллегии терапевтов [1];
нормативные документы, в том числе «Правила разработки и использования практических рекомендаций» Американской гепатологической ассоциации и Американской гастроэнтерологической ассоциации [2] и методические рекомендации Американского общества по борьбе с инфекционными заболеваниями [3];
опыт специалистов в данной области. Настоящие рекомендации одобрены Американской гепатологической ассоциацией, Американским обществом по борьбе с инфекционными заболеваниями и Американской коллегией гастроэнтерологов.
Рекомендации предназначены для врачей и описывают предпочтительные методы диагностики, лечения и профилактики гепатита C. В основе рекомендаций лежат научные данные. Это не стандарты лечения, выполнять которые следует неукоснительно. Согласно требованиям Комитета по практическим рекомендациям Американской гепатологической ассоциации, для каждой рекомендации указан класс ее обоснованности (табл. 1)
| I | Данные рандомизированных контролируемых испытаний |
| II-1 | Данные нерандомизированных контролируемых испытаний |
| II-2 | Данные когортных исследований и исследований «случай-контроль» |
| II-3 | Данные исследований «до-после», впечатляющие результаты неконтролируемых испытаний |
| III | Мнения экспертов, данные описательных эпидемиологнческих исследований |
Введение
Гепатит C представляет собой серьезную проблему для здравоохранения и служит ведущей причиной хронической патологии печени. Согласно данным Центра по контролю заболеваемости, в США число больных гепатитом C превышает 2,7 млн [5], кроме того, гепатит C занимает первое место в структуре смертности от заболеваний печени [6]. Цель настоящей статьи - помочь врачам в диагностике, лечении и профилактике гепатита C.
Выявление и консультирование
Выявление
Лучший метод выявления гепатита C — поиск факторов риска путем опроса с последующим целенаправленным обследованием тех, у кого такие факторы обнаружились. При тщательном опросе фактор риска удается выявить более чем у 90% инфицированных [7]. Главный источник инфекции - зараженная кровь и ее компоненты. В США основным путем заражения служит в/в введение наркотиков, и любой, кто хоть раз прибегал к нему, подлежит обследованию [5, 7].
Обследованию подлежат также те, кто перенес переливание крови или ее компонентов либо трансплантацию органов до 1992 г. Впоследствии доноров стали обследовать на антитела к вирусу гепатита C с использованием чувствительных методов, что резко снизило частоту заражения при переливании крови [8]. В группу риска входят также медицинские работники, так как они часто контактируют с инфицированной кровью. Среди прочих путей передачи инфекции следует отметить вертикальный (заражение ребенка от матери в перинатальном периоде) и половой [9-11].
Беспорядочная половая жизнь повышает вероятность заражения, но постоянные половые партнеры носителей вируса гепатита C заражаются половым путем редко [7]. Поэтому, рекомендуя носителям вируса гепатита C ставить в известность об инфекции своих половых партнеров, следует подчеркнуть, что риск ее передачи при половом контакте настолько мал [12], что некоторые специалисты считают использование презервативов необязательным. Обследование половых партнеров, таким образом, проводится скорее для их собственного спокойствия.
Нет необходимости ограничивать и бытовые контакты, за исключением тех, которые могут повлечь за собой контакт с инфицированной кровью (например, пользование общей зубной щеткой или бритвой). Вирус гепатита C не передается через руки и кухонную утварь.
Как уже говорилось, риск передачи гепатита C постоянному половому партнеру низок, но при большом числе половых партнеров вероятность заражения возрастает. Больным гемофилией обследование на гепатит C показано в том случае, если они получали препараты крови до 1987 г., то есть до того времени, когда появились методы инактивации вирусов. Кроме того, обследование на гепатит C показано при необъяснимом повышении активности аминотрансфераз (АлАТ или АсАТ) в сыворотке, при гемодиализе в анамнезе, а также при ВИЧ-инфекции.Инъекционная наркомания, в том числе в анамнезе (включая лиц, хотя бы однажды вводивших в/в наркотики и не считающих себя наркоманами)
Таблица 2. Высокая вероятность заражения гепатитом C
|
Ряд исследований подтвердили возможность заражения при татуировке [18-20]. Что касается пирсинга, то в большинстве исследований оценивался риск инфицирования без учета вида пирсинга (прокалывание ушей и т. д.). Различия в структуре этих исследований не позволяют сделать окончательный вывод относительно опасности этих вмешательств, но риск, если он есть, скорее всего низкий. Следовательно, татуировка и пирсинге служат абсолютным показанием к обследованию, особенно если они сделаны лицензированным специалистом. Ниже перечислены показания к обязательному обследованию на гепатит C. Частота носительства среди разных категорий обследуемых неодинакова: у инъекционных наркоманов и больных гемофилией она высокая (примерно 90%); у тех, кому переливали кровь до 1992 г., — умеренная (около 10%), у лиц, случайно уколовшихся грязной иглой, и половых партнеров больных гепатитом C — довольно низкая (2-5%).
Консультирование
При выявлении гепатита C необходимо дать рекомендации по профилактике распространения инфекции. Больному объясняют, что заражение окружающих возможно при контакте с его кровью и что надо всячески избегать таких контактов. Особенно важно внушить это инъекционным наркоманам, так как они служат основным источником инфекции. Все необходимые рекомендации приведены в табл. 3.
Рекомендация
2. Всем инфицированным вирусом гепатита C необходимо в соответствии с табл. 3 рассказать о профилактике распространения инфекции (III).
Лабораторная диагностика
Тактика обследования
В табл. 4 перечислены наборы, используемые для диагностики гепатита C. В клинической практике обычно сначала определяют антитела к вирусу, затем — вирусную РНК. Поскольку при гепатите C у большинства пациентов виремия поддается количественной оценке и поскольку от концентрации вирусной РНК зависит тактика ведения [21], многие специалисты пользуются количественными методами определения РНК вируса [22]. Однако качественные методы обычно более чувствительны и, по мнению некоторых специалистов, предпочтительнее как для первичного обследования, так и для подтверждения положительного теста на антитела при отрицательном результате количественного определения РНК [23, 24].
Отрицательный результат качественного определения РНК при наличии антител, вероятнее всего, указывает на перенесенный гепатит C, хотя возможны и другие объяснения - ложно-положительный результат ИФА на антитела, ложно-отрицательный результат определения вирусной РНК либо, изредка, преходящая или стабильно низкая виремия.
Для выяснения причины положительного теста на антитела в отсутствие вирусной РНК используется иммуноблоттингс рекомбинантными вирусными антигенами [24]. Отрицательный результат иммуноблоттинга говорит о том, что тест на антитела дал ложно-положительный результат и что дальнейшее обследование излишне. Положительный результат иммуноблоттинга при двух и более отрицательных качественных определениях вирусной РНК с использованием лицензированных наборов указывает на выздоровление и возможность прекратить обследование.
Таблица 3. Рекомендации по профилактике распространения гепатита C
|
Приводится с изменениями по: Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus ( HCV) infection and HCV-related chronic disease (Рекомендации по профилактике и лечению гепатита C и его осложнений). Centers for Disease Control and Prevention MMWR Recomm Rep 1998; 47(RR-19):1–39.
В ряде случаев отрицательный тест на антитела не исключает инфекции. К таким случаям относятся острый гепатит C и иммунодефициты. Для диагностики острого гепатита C можно прибегнуть к определению вирусной РНК, так как она выявляется уже в первые 1-2 нед заболевания, в то время как антитела появляются в среднем через 8 нед [25-27]. Определение вирусной РНК подходит и для обследования лиц, у которых антитела к вирусу не обнаружены, но в силу сопутствующих заболеваний или других причин (ВИЧ-инфекция, постоянный гемодиализ) снижена выработка антител [23].
Методы определения вирусной РНК
Качественные методы
Для качественного определения РНК вируса гепатита C в крови подходят методы, основанные на амплификации нуклеиновых кислот, например ПЦР или транскрипционная амплификация ( TMA) [28]. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств ( FDA) одобрило три набора:
два на основе ПЦР - Amplicor Hepatitis C Virus Test, версия 2.0, и Cobas Amplicor® Hepatitis C Virus Test, версия 2.0 (Roche Molecular Systems, Бранчбург, Нью-Джерси), оба с порогом чувствительности 50 МЕ/мл,
и VERSANT® HCV RNA, качественный метод ( Bayer Diagnostics, Тэрритаун, Нью-Йорк) с порогом чувствительности 9,6 МЕ/мл, основанный на транскрипционной амплификации. В некоторых лабораториях используются другие, не одобренные официально, наборы.
| Набор1 | Множитель для пере- счета концентрации из МЕ/мл в копии/мл | Характеристика метода | Рабочий диапазон концентраций, МЕ/мл |
| Amplicor HCV Monitor, версия 10 | 0.9 | Ручной ПЦР с обратной транскрипцией | 600—500 ООО |
| Cobas Amplicor Monitor HCV. версия 2.0 | 2.7 | Полуавтоматический, ПЦР с обратной транскрипцией | 600—500 ООО |
| VERSANT HCVRNA. версия 3.0, количественный метол | 5.2 | Полуавтоматический, метод разветвленной ДНК | 615—7 700 ООО |
| LCx HCV RNA, количественный ме- тод | 3.8 | Полуавтоматический, ПЦР с обратной транскрипцией | 25-2 630 ООО |
| SuperQuant | 5.4 | Полуавтоматический, ПЦР с обратной транскрипцией |
1 Amplicor HCV Monitor, версия 2.0, и Cobas Amplicor Monitor HCV, версия 2.0 ( Roche Molecular Systems, Бранчбург, Нью-Джерси); VERSANT® HCV RNA, версия 3.0 ( Bayer Diagnostics, Тэрритаун, Нью-Йорк); LCx HCV RNA (Abbott Diagnostics, Чикаго, Иллинойс); SuperQuant ( National Genetics Institute, Лос-Анджелес, Калифорния).
Pawlotsky JM. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C. Hepatology 2002; 36(suppl 1):565-573
Количественные методы
В наборах для количественного определения вирусной РНК (табл. 4) используется либо амплификация нуклеиновых кислот (ПЦР, транскрипционная амплификация), либо амплификация сигнала (метод разветвленной ДНК). Концентрацию вирусной РНК в целях стандартизации выражают в МЕ/мл [29]. Однако рабочие диапазоны концентраций у разных наборов неодинаковы (табл. 4), и сравнение результатов, полученных разными методами, не всегда возможно. Уровень виремии служит не только важным прогностическим признаком, но и показателем эффективности лечения, поэтому точное определение исходной концентрации вирусной РНК имеет исключительно большое значение. Если с помощью выбранного набора удалось лишь констатировать, что концентрация вирусной РНК превышает верхний предел рабочего диапазона, берут другой набор, с более широким диапазоном концентраций, и до конца лечения пользуются уже только им. Пока FDA одобрен один набор - VERSANT® HCV RNA, версия 3.0 (Bayer Diagnostics, Тэрритаун, Нью-Йорк) (табл. 4).
Генотипирование вируса гепатита С
Выделяют шесть основных генотипов вируса гепа-титаC [30]. Генотип не влияет на исход инфекции, но позволяет предсказать эффективность лечения и во многих случаях определяет его длительность [31-33]. Для генотипирования можно использовать прямое определение нуклеотидной последовательности, обратную гибридизацию с генотипспецифическими олигонуклеотидными зондами либо анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.
В настоящее время в распоряжении врачей имеются два набора, пока не одобренные FDA, — Trugene HCV 5'NC Genotyping Kit (Visible Genetics, Торонто, Канада), основанный на прямом определении нуклеотидной последовательности с последующим поиском генов по базе данных, и Inno LiPA HCV II ( Innogenetics, Гент, Бельгия), который основан на гибридизации продукта ПЦР с генотипспецифическими олигонуклеотидными зондами, нанесенными в виде параллельных линий на нитроцеллюлозную полоску [34- 36]. После того как генотип определен, исследование необходимо повторить. У небольшой доли (менее 3%) инфицированных определить генотип вируса современными методами не удается [37]; примерно с той же частотой (1-4%) обнаруживают сразу два генотипа [37, 38].
Рекомендации
3. При подозрении на хронический гепатит C определяют антитела к вирусу (II-2).
4. Определение вирусной РНК показано:
а) при обнаружении антител к вирусу ( II-2);
б) при наличии показаний к противовирусной терапии (в таких случаях вирусную РНК определяютколичественным методом) (II-2);
в) при подозрении на острый гепатит C или при поражении печени неясной этиологии на фоне иммунодефицита и отсутствии антител к вирусу (II-2).
5. До начала лечения обязательно определяют генотип вируса, чтобы установить продолжительность терапии и вероятность успеха (I).
Биопсия печени
Роль биопсии печени в ведении больных с хроническим гепатитом C неясна. В первых исследованиях, посвященных лечению гепатита C, без биопсии ведение больных представлялось почти невозможным, особенно с учетом низкой эффективности противовирусных препаратов. Появление более действенных методов лечения породило сомнения в целесообразности биопсии, при которой возможны осложнения и лабораторные ошибки [39]. Особенно сомнительной показалась необходимость биопсии перед началом лечения. Однако современные методы лечения дороги, небезопасны и лишь в половине случаев приводят к успеху, поэтому отсрочка лечения в большинстве случаев не должна принести ни малейшего вреда.
Биопсия печени позволяет установить выраженность воспаления (активность гепатита) и фиброза (стадию гепатита) - гистологические показатели, по которым прогнозируют течение заболевания и судят о неотложности лечения [40-42]. Существуют три количественные системы оценки гистологических изменений в печени (то есть активности и стадии гепатита); наибольшее распространение получили две из них - система, разработанная в ходе исследования METAVIR [43], и система Исхака [44].
Лечение обычно рекомендуют при стадии гепатита ≥ 2 по системе METAVIR или стадии гепатита ≥ 3 по системе Исхака (табл. 5). Некоторые специалисты при определении показаний к лечению учитывают также активность гепатита. Однако общепринятых рекомендаций о том, как пользоваться одновременно обоими показателями, в настоящее время нет. Кроме того, оценка выраженности фиброза и воспаления бывает ошибочной из-за неудачно взятого материала и трудностей в интерпретации гистологических изменений.
В большинстве исследований независимым прогностическим фактором эффективности лечения оказалась выраженность фиброза (стадия гепатита). При легком фиброзе лечение обычно гораздо результативнее, чем при тяжелом (мостовидном фиброзе и циррозе печени) [45, 46], однако потребность в лечении при легком фиброзе меньше, чем при тяжелом. В отсутствие фиброза эффективность затрат на лечение представляется невысокой, поскольку и без него прогноз у таких больных благоприятный; это еще раз подчеркивает важность точного определения стадии гепатита [47]. Цирроз печени, в противоположность легкому фиброзу, обычно имеет клинические, лабораторные и рентгенологические проявления [48].
Таким образом, в отсутствие признаков цирроза для оп ределения важнейшего прогностического фактора - степени гистологических изменений в печени - полезно использовать биопсию. Разработаны биохимические методы выявления фиброза печени, но они недостаточно точны, чтобы рекомендовать их для широкого применения [49]. До появления чувствительных сывороточных маркеров, позволяющих установить выраженность фиброза, биопсия будет оставаться практически единственным методом, с помощью которого можно определить тяжесть поражения печени при гепатите C.
|
Стадия | Система METAV1R | Система METAV1R |
|
0 | Нет фиброза | Нет фиброза |
| 1 |
Перипортальный фиброз | Фиброз некоторых портальных трактов с короткими фиброзными септами или без них |
|
2 | Порто портальные септы (> 1 септы) | Фиброз большинства портальных трактов с короткими фиброзными септами или без них |
|
3 | Портально-центральные септы | Фиброз большинства портальных трактов с редкими портопортальными септами (мостовидный фиброз) |
|
4 | Цирроз | Фиброз портальных трактов с выраженным мостовидным фиброзом (портопортальные или портально- центральные септы) |
|
5 | — | Выраженный мостовидный фиброз (портопортальные или портально- иентральные септы) с единичными узлами (ранний цирроз) |
|
6 | — | Цирроз |
Принимая во внимание риск осложнений, пользу и стоимость как противовирусной терапии, так и биопсии печени, большинство опытных врачей проводят биопсию всем больным, инфицированным вирусом генотипа 1, для определения показаний к лечению. Если возбудитель имеет генотип 2 или 3, вероятность успеха лечения высока, поэтому некоторые специалисты высказываются за обязательное лечение независимо от стадии гепатита и без биопсии печени. В отсутствие фиброза и при легком фиброзе (стадия < 2 по системе METAVIR или стадия < 3 по системе Исхака), когда лечение обычно еще не показано, биопсию можно использовать для наблюдения за динамикой изменений в печени. Для этого биопсию проводят каждые 4-5 лет [50].
При повышенной активности аминотрансфераз поражение печени обычно выражено сильнее, чем при нормальной [51]. Однако у 14-24% больных с нормальной активностью аминотрансфераз в сыворотке биопсия печени выявляет мостовидный фиброз или цирроз, который со временем может прогрессировать, хотя активность аминотрансфераз остается в норме [51, 52]. При нормальной активности аминотрансфераз и мостовидном фиброзе или циррозе лечение необходимо, а биопсия печени - единственный метод, позволяющий принять верное решение. Исключение составляют случаи, когда цирроз печени проявляется клинически:утаких больных биопсия добавляет мало информации к клинической картине и угрожает тяжелыми осложнениями.
Рекомендации 6. Биопсию печени проводят независимо от активности АлАТ, если ее результат повлияет на тактику ведения пациента; в то же время проводить биопсию перед началом лечения необязательно (III). 7. К биопсии печени можно прибегнуть для определения прогноза (III).
Первичное лечение
Целесообразность
Наблюдения за естественным течением инфекции показывают, что у 55-85% больных, перенесших острый гепатит C, вирус не элиминируется. У 5-20% из них через 20-25 лет развивается цирроз печени [53, 54]. Цифра 20%, возможно, несколько завышена, так как отражает в основном статистику специализированных клиник (ошибка из-за различий в критериях отбора больных).
Цирроз печени, развившийся вследствие гепатита C, угрожает печеночной недостаточностью (риск составляет около 30% в течение 10 лет) и печеночноклеточным раком (риск около 1-2% в год) [55]. Излечившиеся от острого гепатита C (те 15-45%, у которых вирусная РНК в крови не определяется) не подвержены поздним осложнениям, и лечение им не требуется. Однако острую инфекцию выявляют редко, у большинства обнаруживают уже хронический гепатит C.
При хроническом гепатите главную опасность представляет цирроз печени, к факторам риска которого относятся заражение в старшем возрасте (особенно у мужчин), ежедневное употребление более 50 мл алкоголя, ожирение или жировая дистрофия печени, ВИЧ-инфекция [56-58]. Мостовидный фиброз или цирроз печени, подтвержденный биопсией (стадия гепатита ≥ 2 по системе METAVIR или ≥ 3 по системе Исхака), указывает на высокую вероятность прогрессирования заболевания и необходимость противовирусной терапии [40, 41, 57].
Гепатит C имеет, кроме того, множество внепеченочных проявлений, главное из которых — появление в крови криоглобулинов (аномальных белков). Они вызывают смешанную криоглобулинемию — васкулит, для которого характерны поражения кожи и внутренних органов, преимущественно почек. Смешанная криоглобулинемия служит показанием к противовирусной терапии независимо от стадии хронического гепатита.
Цели и результаты
Цель лечения — избежать осложнений гепатита C, что наиболее вероятно при элиминации вируса. Поэтому эффективность лечения нередко оценивают по концентрации вируса гепатита C в крови. Гепатит считается излеченным, если достигается устойчивый вирусологический ответ, то есть через 6 мес после завершения противовирусной терапии качественный тест на вирусную РНК остается отрицательным. Предвестником излечения служит ранний вирусологический ответ — уменьшение концентрации вирусной РНК в 100 раз или исчезновение вируса из крови в первые 12 нед лечения.
Если отрицательный результат теста на вирусную РНК зафиксирован по завершении терапии, говорят об ответе в конце лечения. Когда вирусная РНК вновь появляется после отмены препаратов, считается, что у больного рецидив. Если в ходе лечения концентрация вируса гепатита C остается неизменной, говорят об отсутствии ответа на лечение; если виремия снижается (например, более чем в 100 раз), но вирус продолжает определяться в крови — о частичном ответе на лечение. У больных, прошедших курс лечения интерфероном или пэгинтерфероном в сочетании с рибавирином (особенно у достигших устойчивого вирусологического ответа), улучшается гистологическая картина печени и уменьшается выраженность фиброза [59].
Оптимальная схема: пэгинтерферон α и рибавирин
В лечении вирусного гепатита C достигнуты значительные успехи; несколько схем терапии к настоящему времени одобрены FDA (табл. 6). В рандомизированных клинических испытаниях наибольшая частота устойчивого вирусологического ответа была получена при использовании препарата длительного действия пэгинтерферона α, п/к 1 раз в неделю, в сочетании с приемом рибавирина внутрь. Эта схема в настоящее время считается стандартом лечения.
Пэгинтерфероны получают путем присоединения к интерферонам инертного полимера полиэтиленгликоля, в результате чего уменьшается почечный клиренс и увеличивается T1/2 препарата [60]. В США разрешены к применению два пэгинтерферона - пэгинтерферон α-2b с молекулярной массой 12 000 (ПегИнтрон, Schering- Plough Corporation, Кенилуэрт, Нью-Джерси) и пэгинтерферон α-2a с молекулярной массой 40 000 (Пегасис, Hoffmann-La Roche, Натли, Нью-Джерси). Благодаря длинному T1/2 пэгинтерфероны можно вводить 1 раз в неделю.
По данным двух крупных рандомизированных контролируемых испытаний, назначение пэгинтерферона α 1 раз в неделю в сочетании с рибавирином (внутрь дважды в сутки) приводит к излечению чаще, чем назначение интерферона а 3 раза в неделю в сочетании с рибавирином или назначение одного пэгинтерферона α [31, 32]. В этих исследованиях доза пэгинтерферона α-2b рассчитывалась на килограмм веса тела (1,5 мкг/кг, согласно FDA), рибавирин в сочетании с пэгинтерфероном α-2 b назначали в дозе 800 мг; пэгинтерферон α-2a применяли в фиксированной дозе 180 мкг, в комбинации с ним использовали более высокие дозы рибавирина — 1000 мг при весе 75 кг и ниже и 1200 мг при весе более 75 кг.
В третьем рандомизированном контролируемом испытании пэгинтерферон α-2a в дозе 180 мкг сочетали с разными дозами рибавирина — обычной (800 мг) или высокой (1000 мг при весе 75 кг и ниже и 1200 мг при весе более 75 кг) [33]. Сравнительные испытания двух препаратов пэгинтерферона α в комбинации с одинаковой дозой рибавирина не проводились, поэтому неизвестно, какой из пэгинтерферонов α эффективнее.
| Между народное (торговое) название | Рекомендуемая доза |
|
Комбинация пэгинтерферона с рибавирином Пэгинтерферон а-2а, 40 кДа (Пегаснс, Hoffmann-La Roche, Натли, Нью-Джерси) |
180 мкг п/к I раз в неделю независимо от веса
|
|
Пэгинтерферон а-2Ь, 12 кДа (ПегИнтрон, Schering-Plough Corporation. Кенилуэрт, Нью-Джерси) |
1,5 мкг/кг п/к I раз в неделю
|
|
Рибаиирин (Ребетол, Schering-Plough Corporation. Кенилуэрт, Нью-Джерси; Copegus [Koneiyc], Hoffmann-La Roche) |
800—1200 мг/сут внутрь (в 2 приема), доза зависит от ге-нотипа вируса и веса больного
|
|
Схемы, применяемые в некоторых клинических ситуациях Пэгинтерферон а-2а, 40 кДа (Пегаснс) в виде монотерапии
| 180 мкг п/к 1 раз в неделю независимо от веса |
| Пэгинтерферон а-2Ь, 12 кДа (ПегИнтрон) в виде монотерапии | 1.0 мкг/кг п/к 1 раз в неделю |
| Интерферон а-2Ь + рибавирнн (набор из двух препаратов, | Интерферон а-2Ь, 3 млн ME п/к 3 раза в неделю. |
| Rebetron [Ребетрон), Schering-Plough Corporation) | Рибавирнн. 1000 мг/сут (при весе < 75 кг) или 1200 мг/сут (при весе > 75 кг) вну трь (в 2 приема) |
|
Интерфероны Интерферон а-2а (Роферон-А, Hoffmann-La Roche)
| 3 млн М Е п/к 3 раза в неделю |
| Интерферон a-2b (Интрон A, Schering-Plough Corporation) | 3 млн М Е п/к 3 раза в неделю |
|
Интерферон альфакон-1 (Infergcn [Инферген], InterMun, Брисбейн. Калифорния) | 9 мкг п/к 3 раза в неделю, в отсутствие ответа на лечение — 15 мкг 3 раза в неделю |
В то же время для оценки эффективности лечения и побочных эффектов в исследованиях использовались одинаковые критерии. Следует отметить, что не все результаты, на основании которых составлялись рекомендации по лечению, воспроизводились для обоих пэгинтерферонов. Например, только протокол исследования пэгинтерферона α-2a позволил установить, что у инфицированныхвирусом генотипа 2 или 3 лечение достаточно продолжать 6 мес [33]. Несмотря на это, предлагаемые рекомендации относятся к обоим пэгинтерферонам.
Эффективность и предпосылки успеха
Общая эффективность лечения гепатита C комбинацией пэгинтерферон + рибавирин, а также эффективность лечения в зависимости от генотипа вируса и исходной концентрации вирусной РНК показаны на рис. 2, 3 и 4. По исходным показателям, а также по раннему вирусологическому ответу можно оценить вероятность успеха лечения. Согласно всем проспективным исследованиям, самый надежный прогностический фактор — генотип вируса. По данным упомянутых выше рандомизированных контролируемых испытаний комбинации пэгинтерферон α-2b + рибавирин, частота устойчивого вирусологического ответа выше при генотипе вируса 2 или 3, низкой исходной концентрации вирусной РНК (рис. 2), у молодых больных, при меньшем весе тела и в отсутствие мостовидного фиброза или цирроза печени [31-33]. При использовании пэгинтерферона α-2a и рибавирина независимые прогностические факторы излечения включали: любой генотип вируса, кроме 1 (рис. 3), возраст моложе 40 лет и вес менее 75 кг[32]. По данным первых двух исследований, среди тех, у кого гепатит C не был вызван генотипом 1 [31, 32], большинство были инфицированы генотипом 2 или 3 и лишь некоторые — генотипами 4,5 и 6. Среди инфицированных генотипом 1 частота устойчивого вирусологического ответа составила 42-46%, среди инфицированных генотипом 2 или 3 — 76-82%. При анализе результатов по пэгинтерферону α-2a принимали во внимание одновременно генотип вируса и исходную концентрацию вирусной РНК [32]. У больных, инфицированных вирусом генотипа 1 и имевших высокую исходную вирусную нагрузку (> 2 х 10^6 копий/мл, или примерно 800 000 МЕ/мл), частота устойчивого вирусологического ответа при терапии пэгинтерфероном α-2a и рибавирином составила 41%; у инфицированных вирусом генотипа 1 и имевших низкую исходную вирусную нагрузку (< 2 х 10^6 копий/мл) — 56%. Напротив, среди больных, инфицированных вирусом генотипа 2 или 3, частота устойчивого вирусологического ответа при высокой исходной вирусной нагрузке была 74%, при низкой — 81%.
У американских негров, инфицированных вирусом генотипа 1, частота устойчивого вирусологического ответа обычно ниже, чем у белых [61,62], однако для комбинации пэгинтерферон а + рибавирин точных данных по этому вопросу пока нет.
Ранний вирусологический ответ
В испытании схемы пэгинтерферон α-2a + рибавирин оценивалась предсказательная ценность раннего вирусологического ответа [32]. У 65% больных с ранним вирусологическим ответом (то есть со снижением исходной концентрации вирусной РНК в 100 раз и более через 12 нед лечения) впоследствии развивался и устойчивый вирусологический ответ. Напротив, если раннего вирусологического ответа не было, то в 97% случаев не было и устойчивого вирусологического ответа. Сходные результаты были получены в испытаниях схемы пэгинтерферон α-2b + рибавирин [63]: устойчивый вирусологический ответ был констатирован у 72% больных с ранним вирусологическим ответом и ни у одного больного без раннего вирусологического ответа.
Продолжительность лечения и доза рибавирина
Отдельное кооперированное рандомизированное контролируемое испытание было посвящено определению длительности лечения и выяснению оптимальной дозы рибавирина. Все участники получали пэгинтерферон α-2a в дозе 180 мкг в четырех разных комбинациях с рибавирином (рис. 4). Комбинации различались либо дозой рибавирина — 800 мг/сут против 1000 или 1200 мг/сут (в зависимости от веса тела), либо длительностью лечения — 24 нед против 48 нед [33]. Результаты анализировали с учетом генотипа вируса, у инфицированных генотипом 1 принимали во внимание уровень исходной вирусной нагрузки (выше или ниже 2 х 10^6 копий/мл). При инфекции, вызванной генотипом 1, и низкой исходной вирусной нагрузке частота устойчивого вирусологического ответа была максимальной - 61% — у тех, кто получал высокую дозу рибавирина в течение 48 нед. Эта схема оказалась оптимальной и при высокой исходной вирусной нагрузке: частота устойчивого вирусологического ответа составила 46%. Напротив, у инфицированных генотипом 2 или 3, независимо от исходной вирусной нагрузки, результаты лечения в разных группах практически не различались. Следовательно, при инфекции, вызванной генотипом 2 или 3, рибавирин можно назначать в дозе 800 мг на 24 нед [33].
Побочные эффекты
Частота и характер побочных эффектов при лечении пэгинтерфероном и рибавирином сходны с таковыми при назначении интерферона в комбинации с рибавирином. Примерно у 75% больных отмечаются один или несколько из следующих побочных эффектов.
1. Побочные эффекты, свойственные интерферону α: нейтропения, тромбоцитопения, депрессия, гипотиреоз и гипертиреоз, раздражительность, нарушения памяти и концентрации внимания, нарушения зрения, утомляемость, боль в мышцах, головная боль, тошнота и рвота, раздражение кожи, субфебрильная температура, похудание, бессонница, ухудшение слуха, шум в ушах, интерстициальный фиброз, алопеция. При лечении пэгинтерфероном α-2a гриппоподобный синдром и депрессия возникали гораздо реже, чем при использовании интерферона α-2b [32].
2. Побочные эффекты, свойственные рибавирину: гемолитическая анемия, утомляемость, зуд, сыпь, синуситы, подагра. Кроме того, из-за тератогенного действия рибавирина женщинам детородного возраста необходимо пользоваться надежными методами контрацепции не только во время лечения, но и в течение 6 мес после его отмены.
Причинами летальных исходов, описанных при лечении интерфероном а и рибавирином, служат самоубийство, инфаркт миокарда, сепсис и инсульт.
Для борьбы с некоторыми побочными эффектами рибавирина и интерферона применяют колониестимулирующие факторы — эпоэтин и филграстим соответственно. Тем не менее пока мало данных, чтобы рекомендовать колониестимулирующие факторы в качестве средств, избавляющих от необходимости снижать дозы пэгинтерферона и рибавирина.
Побочные эффекты обычно сильнее выражены в первые недели лечения и нередко устраняются с помощью анальгетиков, например парацетамола (до 2,0 г/сут), НПВС, антидепрессантов, например ингибиторов обратного захвата серотонина, и изредка колониестимулирующих факторов.
Отбор больных
Современные рекомендации по лечению хронического гепатита C основаны на данных, полученных в рандомизированных контролируемых регистрационных испытаниях (см. выше). Однако стремление исследователей исключить факторы, снижающие эффективность лечения, привело к тому, что полученные результаты практически неприменимы к больным с такими распространенными при хроническом гепатите C сопутствующими заболеваниями, как депрессия и наркомания, а также к отдельным группам больных, непривлеченных к испытаниям, например к детям. Исключение из испытаний, проводимых перед регистрацией препарата, лиц с отягощающими факторами затрудняет отбор больных для противовирусного лечения - отбор, всегда требующий тщательной оценки риска и пользы. В ряде случаев рекомендации, составленные по результатам таких испытаний, становятся практически бесполезными, тем более что целесообразность лечения значительно различается в зависимости от ситуации (табл. 7, 8 и 9).
Пока нет официальных рекомендаций по лечению гепатита C, вызванного генотипами 4, 5 или 6. В этих случаях вопрос о лечении решается индивидуально.
Рекомендации
8. Схема выбора - пэгинтерферон + рибавирин (I).
9. Если проводилась биопсия печени, показаниями к лечению служат мостовидный фиброз и цирроз ( III).
10. Вопрос о лечении решается индивидуально, с учетом тяжести поражения печени, сопутствующих заболеваний, риска тяжелых побочных эффектов и вероятности успеха лечения (III).
Гепатит C, вызванный вирусом генотипа 1
11. Лечение пэгинтерфероном и рибавирином проводят в течение 48 нед, рибавирин назначают в дозе 1000 мг при весе 75 кг и ниже и 1200 мг при весе более 75 кг (I).
12. Концентрацию вирусной РНК в крови определяют в начале лечения (или незадолго до начала) и через 12 нед терапии (I).
13. Если через 12 нед ранний вирусологический ответ отсутствует, лечение можно отменить, однако решение принимают индивидуально, с учетом переносимости лечения, тяжести поражения печени и положительной динамики биохимических или вирусологических показателей (I, III).
14. Если через 48 нед лечения вирусная РНК в крови не определяется качественными методами, исследование необходимо повторить через 24 нед для констатации устойчивого вирусологического ответа (II-1).
Гепатит C, вызванный вирусом генотипа 2 или 3
15. Лечение пэгинтерфероном и рибавирином проводят в течение 24 нед, рибавирин назначают в дозе 800 мг (I).
16. Если через 24 нед лечения вирусная РНК в крови не определяется качественными методами, исследование необходимо повторить еще через 24 нед для констатации устойчивого вирусологического ответа (II-1).
|
Примечание: в крови выявлена РНК вируса гепатита C.
|
Примечание: в крови выявлена РНК вируса гепатита C.
Продолжение=> Часть вторая