Стеатоз печени и гепатит С

Стеатоз печени часто встречается у больных с HCV-инфекцией и может сочетаться с метаболическим синдромом. Мы изучали стеатоз печени у больных, получавших пэгинтерферон-α-2a и рибавирин. Исходно стеатоз (>5%) выявили у 45 (22%) из 207 пациентов. У больных стеатозом печени были выше частота генотипа 3 HCV (51% и 14%; р<0,0001), вирусная нагрузка (р=0,0045), масса тела (р=0,0176), индекс массы тела (ИМТ; р=0,0352) и сывороточные уровни триглицеридов (ТГ; р=0,0364), частота гипертриглицеридемии (р=0,0009), артериальной гипертонии (р=0,0229) и ниже уровень холестерина (р=0,0009). 
   Предикторами выраженного стеатоза были генотип 3 (относительный риск [ОР] 9,04, 95% ДИ 3,85-21,21, р<0,0001), уровень HCV RNA (ОР 2,96, 1,49-5,88, р=0,0019) и концентрация триглицеридов (ОР 1,06, 1,02-1,11, р=0,0071). У больных с генотипом 3 единственным достоверным предиктором стеатоза была вирусная нагрузка (ОР 11,15, 2,60-47,81, р=0,0012), а у пациентов с другими генотипами — гипертриглицеридемия (ОР 1,07, 1,02-1,12, р=0,0041). У 134 (65%) из 207 пациентов был достигнут стойкий вирусологический ответ на лечение пэгинтерфероном-a-2a и рибавирином. У больных с генотипом 3, ответивших на лечение, частота стеатоза уменьшилась с 48% до 13%, в то время как у пациентов с другими генотипами частота стеатоза существенно не изменилась, несмотря на стойкий вирусологический ответ. Результаты анализа международного исследования подтвердили, что стеатоз печени развивается примерно у 1/5 больных хроническим гепатитом С. У большинства пациентов стеатоз сочетался с другими проявлениями метаболического синдрома. Стеатоз значительно чаще встречается у больных с генотипом 3. Стойкий вирусологический ответ у таких пациентов сопровождается уменьшением стеатоза. 
  Стеатоз печени — это характерное проявление многих заболеваний, включая неалкогольный стеатогепатит и хронический гепатит С. При HCV-инфекции стеатоз может быть проявлением метаболического синдрома, в частности у пациентов, инфицированных не генотипом 3, или следствием специфического действия вируса, как у больных с генотипом 3. Частота стеатоза печени у больных с HCV-инфекцией повышена примерно в 2,5 раза. Это свидетельствует о том, что HCV способствует развитию жировой инфильтрации печени.   В нескольких исследованиях наличие стеатоза печени ассоциировалось с более тяжелым фиброзом у больных хроническим гепатитом С. Однако когда были учтены другие факторы, ассоциирующиеся со стеатозом, связь между ним и фиброзом утратила достоверность. В целом эти данные свидетельствуют о том, что стеатоз служит кофактором, а не первичной причиной ускоренного прогрессирования фиброза.
У больных хроническим гепатитом С стеатоз печени ассоциировался с генотипом 3 HCV, повышенным индексом массы тела (ИМТ) и возрастом. У пациентов с генотипом 3 вируса стеатоз коррелировал с внутрипеченочным уровнем HCV RNA. Элиминация генотипа 3 вируса сопровождалась уменьшением стеатоза. У больных с генотипом 1 и стеатозом печени было отмечено снижение частоты раннего вирусологического ответа и стойкого вирусологического ответа. Ниже приведены результаты ретроспективного анализа части пациентов, включенных в рандомизированное международное исследование влияния стеатоза на частоту стойкого вирусологического ответа и влияние противовирусной терапии на жировую инфильтрацию печени.
   Настоящий анализ основывался на результатах международного исследования III фазы, в котором первичным больным хроническим гепатитом С проводили комбинированную терапию пэгинтерфероном a-2a (Пегасис, «Roche») в дозе 180 мкг/нед и рибавирином в низкой (800 мг/сут) или стандартной (1000 или1200 мг/сут в зависимости от массы тела) дозах (Копегус, «Roche») в течение 24 или 48 недель. Критериями включения в исследование были наличие HCV RNA в сыворотке (COBAS AMPLICOR HCV MONITOR Test, v2.0, Roche Diagnostics, чувствительность 2000 копий/мл, или 600 МЕ/мл), повышенная сывороточная активность АЛТ и гистологические признаки хронического гепатита при биопсии печени, выполненной в течение предыдущих 15 месяцев. Критериями исключения служили ВИЧ-инфекция, декомпенсация заболевания печени или серьезные сопутствующие заболевания. Критерии включения и исключения и основные результаты исследования были опубликованы ранее. В начале исследования всем центрам предлагали выполнить биопсию печени в конце периода наблюдения, т.е. через 24 недели после завершения лечения. Соответственно, парная биопсия печени была выполнена у части больных. В парных биоптатах печени оценивали выраженность стеатоза, а также воспалительную активность и фиброз, которые анализировали с помощью модифицированного индекса Кноделля. Биоптат изучал один независимый патологоанатом слепым методом. Стеатоз классифицировали на основании доли гепатоцитов, содержавших включения жира: <=5%, >5-33%, 34-66%, >66%. Критерием наличия стеатоза печени считали наличие >5% гепатоцитов, инфильтрированных жиром.
   В начале исследования всем центрам предлагали выполнить биопсию печени в конце периода наблюдения, т.е. через 24 недели после завершения лечения. Соответственно, парная биопсия печени была выполнена у части больных. В парных биоптатах печени оценивали выраженность стеатоза, а также воспалительную активность и фиброз, которые анализировали с помощью модифицированного индекса Кноделля. Биоптат изучал один независимый патологоанатом слепым методом. Стеатоз классифицировали на основании доли гепатоцитов, содержавших включения жира: <=5%, >5-33%, 34-66%, >66%. Критерием наличия стеатоза печени считали наличие >5% гепатоцитов, инфильтрированных жиром. Критерием стойкого вирусологического ответа был отрицательный результат качественной ПЦР на HCV RNA (COBAS AMPLICOR HCV MONITOR Test, v2.0, Roche Diagnostics, чувствительность 100 копий/мл, мере на 2 log10 через 12 недель (COBAS AMPLICOR HCV MONITOR Test, v2.0, Roche Diagnostics) или клиренса HCV RNA (COBAS AMPLICOR HCV MONITOR Test, v2.0, Roche Diagnostics). В анализ включали пациентов, у которых была выполнена парная биопсия печени исходно и в конце периода наблюдения. Для выделения независимых предикторов стеатоза печени проводили множественный логистический регрессионный анализ. Для оценки связи между исходными показателями и стеатозом печени использовали критерий хи-квадрат Вальда. Переменную включали в модель, если скорректированное значение хи-квадрат было статистически значимым. Анализировали следующие исходные факторы хозяина и вируса: возраст, пол, масса тела, ИМТ, степень повышения активности АЛТ по сравнению с верхней границей нормы, сахарный диабет, гипертриглицеридемия и/или гиперхолестеринемия, цирроз печени, индекс некровоспалительных изменений, индекс фиброза, генотип HCV и сывороточный уровень HCV RNA, а также ранний вирусологический ответ. Сахарный диабет диагностировали при наличии анамнеза диабета и/или повышенного уровня глюкозы. Критериями диагностики артериальной гипертонии были анамнез гипертонии или исходное систолическое и/или диастолическое АД >130/85 мм рт. ст. Гипертриглицеридемию диагностировали, если сывороточный уровень триглицеридов превышал 150 мг/дл. Критерием диагностики гиперхолестеринемии был исходный уровень холестерина >200 мг/дл. Изменения доли больных стеатозом анализировали с помощью теста Мак-Немара. Все статистические методы были двусторонними при уровне значимости 0,05. Спонсором исследования была компания Roche (Швейцария), которая отвечала за сбор и статистический анализ данных. Главный исследователь имел неограниченный доступ к данным и интерпретировал результаты. Публикации не ограничивались. Первый автор принимал окончательное решение по поводу всех аспектов публикации, а все перечисленные авторы принимали участие в интерпретации результатов и написании статьи.
 В исследовании приняли участие 36 из 99 центров. Парные биопсии печени были выполнены у 207 из 1311 больных. Исходно стеатоз печени выявили у 45 (22%) из 207 больных. Исходные показатели пациентов с учетом выраженности стеатоза приведены в табл.1.
Примечание: * критерий хи-квадратгенотипом 3 встречалась значительно чаще, чем у больных с другими генотипами (51% и 14%, соответственно; р<0,0001). Кроме того, у больных стеатозом печени были выше уровни HCV RNA (р=0,0045), масса тела (р=0,0176) и сывороточные уровни триглицеридов (р=0,0364), чаще встречались ИМТ>25 кг/м2 (р=0,0352), гипертриглицеридемия >150 мг/дл (р=0,0009), а также повышенное АД или гипертония в анамнезе (р=0,0229), в то время как исходные уровни холестерина были ниже (р=0,0009), чем у пациентов без стеатоза (табл. 1).
Таблица 1. Исходная характеристика пациентов в зависимости от выраженности стеатоза

Рис. 1. Независимые предикторы стеатоза печени (>5%)

  По данным множественного регрессионного логистического анализа, три исходных фактора были независимыми предикторами стеатоза печени: генотип 3 HCV, высокая вирусная нагрузка и гипертриглицеридемия (рис. 1). Следует отметить, что вероятность наличия стеатоза печени у больных с генотипом 3 вируса была значительно выше, чем у пациентов с другими генотипами (р<0,0001). У больных с генотипом 3 HCV единственным предиктором стеатоза печени был исходный уровень HCV RNA (рис. 1), а у пациентов с другими генотипами вируса - уровень триглицеридов (рис. 1). Стойкий вирусологический ответ на лечение пэгинтерфероном a-2a и рибавирином был достигнут у 134 (65%) из 207 пациентов. К концу периода наблюдения доля пациентов со стеатозом печени снизилась с 22% до 12% (р=0,0004). У больных, достигших стойкого вирусологического ответа, этот эффект был более выраженным (с 22% до 9%), чем у пациентов, не ответивших на лечение (с 22% до 17%; табл. 2). У пациентов, инфицированных не генотипом 3 HCV, наличие стойкого вирусологического ответа не ассоциировалось со значительными изменениями доли больных со стеатозом печени (рис. 2). Она снизилась на 4% у пациентов, ответивших на лечение (с 11% до 7%), и на 3% у больных, у которых не был достигнут стойкий вирусологический ответ (с 18% до 15%) (рис. 2). Напротив, среди больных с генотипом 3, ответивших на противовирусную терапию, доля пациентов со стеатозом печени снизилась с 48% до 13%. Число больных с генотипом 3, у которых отсутствовал стойкий вирусологический ответ, было небольшим (6), что не позволяло надежно оценить динамику стеатоза печени. Связи между исходными показателями и изменениями стеатоза печени приведены в табл. 2. Частота стеатоза печени значительно снизилась после лечения независимо от пола, возраста и наличия гипертриглицеридемии или артериальной гипертонии. Среди больных без цирроза частота стеатоза печени значительно снизилась по сравнению с исходной у пациентов с генотипом 3 и высокой вирусной нагрузкой (>600000 МЕ/мл). У пациентов с нормальным ИМТ и избыточной массой тела частота стеатоза печени также значительно снизилась, в то время как у больных с ожирением она не изменилась. Значительное уменьшение частоты стеатоза печени было выявлено у больных с гистологическим индексом активности <9 и индексом фиброза <2.

Рис. 2. Зависимость изменений частоты стеатоза печени
в зависимости от наличия стойкого вирусологического ответа
на лечение пэгинтерфероном-α-2a и рибавирином·

Рис.3. Изменения частоты стеатоза печени у пациентов,
ответивших и не ответивших на лечение
пэгинтерфероном -a-2a и рибавирином
(объединены все 4 группы)

      Таблица 2. Факторы, оказывавшие влияние наизменения частоты  стеатоза печени после лечения  

  Были проанализировали изменения стеатоза печени в зависимости от стойкого вирусологического ответа. В конце периода наблюдения стеатоз сохранялся у 50% пациентов, не ответивших на лечение, и 31% больных, у которых был достигнут стойкий вирусологический ответ (рис. 3). Выявлена статистически значимая связь (р>0,001) между стойким вирусологическим ответом и уменьшением доли пациентов со стеатозом печени (табл. 2). Ранний вирусологический ответ (через 12 недель) также ассоциировался (р>0,001) с уменьшением числа больных со стеатозом печени (табл. 2). По данным множественного регрессионного логистического анализа, нормальный ИМТ или избыточная масса тела и ранний вирусологический ответ были независимыми предикторами отсутствия стеатоза печени после завершения лечения (рис. 4).

  Частота стеатоза печени в когорте из 207 больных, которым была проведена парная биопсия печени, составила 22%. Этот показатель ниже такового в крупном мета-анализе (50%) и других исследованиях, в которых стеатоз печени диагностировали в 40% и 65% случаев. Эти различия могут отражать особенности пациентов и критериев включения/исключения, критериев диагностики ожирения и избыточной массы тела, классификации стеатоза. Например, в исследовании, в котором частота стеатоза составила 40%, его диагностировали, если жиром были инфильтрированы более 3% гепатоцитов (в нашем исследовании - >5%), что могло способствовать более частому выявлению стеатоза. Связь между фиброзом и стеатозом остается неясной. В некоторых исследованиях была выявлена ассоциация между ними, в то время как в других она отсутствовала.

  Мы не выявили связи между двумя факторами, когда была сопоставлена степень фиброза у пациентов со стеатозом печени <5% и >5%. Более информативным было бы сравнение степени фиброза у больных с любым стеатозом и пациентов, у которых гистологические признаки стеатоза отсутствовали. Однако объем выборки нашего исследования был недостаточным для такого сравнения. Результаты нашего исследования продемонстрировали тесную связь стеатоза с генотипом 3 HCV, высокой вирусной нагрузкой, повышенными массой тела и ИМТ, гипертриглицеридемией и низким сывороточным уровнем холестерина. У пациентов с генотипом 3 вероятность наличия стеатоза была значительно выше, чем у больных с другими генотипами вируса. Этот факт согласуется с результатами других исследований, в которых изучался стеатоз у больных хроническим гепатитом С.

  Некоторые исследователи отметили статистически значимую связь между повышением ИМТ и частотой стеатоза печени; однако другие авторы не выявили ассоциацию между стеатозом и ИМТ у больных с генотипом 3. Кроме того, у больных хроническим гепатитом С наблюдали связь между стеатозом и висцеральным ожирением, которое оценивали на основании окружности талии. Другие авторы, как и мы, выявили связь между увеличением вирусной нагрузки и стеатозом печени, особенно у больных с генотипом 3 HCV. У многих пациентов со стеатозом печени имелись признаки метаболического синдрома, включая повышенный ИМТ, гипертриглицеридемию и артериальную гипертонию. Мы не обнаружили связь между уровнями глюкозы или наличием сахарного диабета в анамнезе и стеатозом, однако мы не оценивали инсулинорезистентность, которая может наблюдаться при отсутствии явного сахарного диабета. Ранее была отмечена ассоциация между проявлениями метаболического синдрома и HCV-инфекцией. У больных хроническим гепатитом С выявлена достоверная корреляция между сахарным диабетом 2 типа, ИМТ и стеатозом, а также между инсулинорезистентностью или высокой гликемией и выраженностью фиброза печени . Следует отметить, что в одном исследовании генотип 3 ассоциировался со значительно более низкой инсулинорезистентностью, чем другие генотипы HCV. Этот факт согласуется с более высокой частотой сахарного диабета у больных, инфицированных генотипами 1 и 2 вируса. Низкий уровень сывороточного холестерина у больных стеатозом соответствует результатам предыдущих исследований. Сывороточные концентрации холестерина и аполипопротеина В значительно повышались у больных с генотипом 3, достигших стойкого вирусологического ответа, и не менялись у пациентов, у которых сохранялась HCV RNA после лечения. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что у больных хроническим гепатитом С и стеатозом могут быть нарушены синтез и/или транспорт холестерина. Элиминация HCV с генотипом 3 после лечения пэгинтерфероном-α-2a и рибавирином сопровождалась уменьшением стеатоза. Напротив, у пациентов с другими генотипами вируса частота стеатоза существенно не менялась после противовирусной терапии. Уменьшение стеатоза на фоне стойкого вирусологического ответа у больных с генотипом 3 HCV, наблюдавшееся во многих исследованиях, подтверждает гипотезу о том, что этот генотип вируса является причиной жировой инфильтрации печени. Напротив, у пациентов с другими генотипами элиминация вируса не оказывала влияние на степень стеатоза. Однако у больных с генотипом 1, не ответивших на лечение, стеатоз был более выраженным, чем у пациентов, достигших стойкого вирусологического ответа. Связь между стеатозом и пониженной частотой вирусологического ответа у больных с генотипом 1 имеет значение для выбора метода лечения при наличии метаболического синдрома у таких пациентов. Перед назначением противовирусной терапии желательно добиться уменьшения метаболического синдрома, например, путем снижения массы тела. Оно приводило к значительному снижению распространенности стеатоза и выраженности фиброза у больных хроническим гепатитом С как с генотипом 3, так и другими генотипами вируса, хотя польза подобного подхода окончательно не установлена . Недостаток нашего исследования заключается в том, что мы не определяли инсулинорезистентность на основании индекса HOMA. Однако она не имела отношения к первичной конечной точке нашего исследования. Кроме того, парная биопсия печени была выполнена не всем пациентам. Однако в исследовании приняли участие больные из 36 центров. Мы полагаем, что они были репрезентативными по отношению к выборке всего исследования. Таким образом, результаты крупного рандомизированного международного исследования III фазы подтвердили, что стеатоз печени у пациентов с генотипом 3 встречается чаще, чем у пациентов с другими генотипами, а элиминация вируса с генотипом 3 при лечении пэгинтерфероном-α-2a и рибавирином сопровождается уменьшением стеатоза. Стеатоз печени ассоциируется с признаками метаболического синдрома, в том числе высоким ИМТ, гипертриглицеридемией и повышенным АД. Соответственно, лечение метаболического синдрома может привести к уменьшению тяжести стеатоза и задержать прогрессирование фиброза, а у больных с генотипом 1 может улучшить результаты противовирусной терапии.

Клиническая гепатология, 2008, 4