Нередко пациенты с нормальным уровнем аминотрансфераз и ХВГС запуганы средствами массовой информации и настаивают на немедленном лечении, а у врача порой не хватает объективных аргументов и информации, чтобы убедить пациента в правильности своей позиции. Особую важность этой проблеме придает то обстоятельство, что в последние годы среди специалистов развернулась дискуссия о том, что существующие нормальные значения активности аминотрансфераз в сыворотке крови завышены и должны быть пересмотрены в сторону уменьшения. Следовательно, в недалеком будущем те пациенты, которые сегодня расцениваются нами как лица с нормальным уровнем аминотрансфераз, попадут в другую категорию, и если они при этом окажутся инфицированными вирусом гепатита С (HCV), то им будет показано проведение противовирусной терапии.
Согласно данным проспективных исследований, примерно у 30% пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) активность аминотрансфераз сохраняется в пределах нормальных значений. Однако учитывая то обстоятельство, что в течение болезни активность аминотрансфераз может изменяться, Национальный институт здоровья США определил, что среди больных ХВГС (в крови выявляется РНК HCV более 6 мес.) лицами с нормальной активностью аминотрасфераз могут считаться лишь те, у кого они сохраняли нормальные значения на протяжении как минимум шести месяцев при не менее чем трех определениях. Биопсия печени у таких пациентов обычно выявляет невысокую активность воспаления в ткани печени и различную степень фиброза (таблица 1). В этой дискордантности активности воспаления и выраженности фиброза нет противоречия, поскольку для прогрессирования фиброза важна не столько выраженность воспалительного процесса, сколько его длительность, которую установить чрезвычайно сложно, если вообще возможно. Большинство пациентов с ХВГС точно не знают, когда и при каких обстоятельствах они были инфицированы, а врач при сборе анамнеза может лишь предположить примерные сроки течения болезни, которые можно рассматривать только как гипотетические и поэтому не имеющие клинического значения. Из представленных в таблице 1 данных видно, что доля пациентов с выраженной степенью фиброза или переходом в цирроз составляет от 0,5 до 10%. Очевидно, что на величину данного показателя существенно влияла давность заболевания. Вероятно многолетним, клинически не проявлявшимся течением заболевания могут быть обусловлены данные, полученные в отдельных исследованиях, в которых среди больных с нормальным уровнем активности аминотрансфераз почти у 1/3 при биопсии был выявлен выраженный фиброз печени.
Возникает вопрос: если согласно критериям Национального института здоровья, о которых мы писали выше, больной отнесен к пациентам со стойко нормальным уровнем аминотрансфераз, какова вероятность, что болезнь с течением времени изменит характер на более агрессивный и больной перейдет в другую категорию — с повышенной активностью аминотрансфераз?
В одном из исследований за период наблюдения 26 мес. у 9% пациентов, отнесенных к этой категории, сформировалось стойкое повышение активности аминотрансфераз, что в целом совпадает с данными, полученными ранее, но входит в противоречие с данными, представленными в статье, в которой показано, что в течение 72 нед наблюдения активность АлАТ выше нормы регистрировалась хотя бы 1 раз у 52% пациентов. Таким образом, если у больного ХВГС имеется стойко нормальный уровень активности аминотрансфераз, то шансы, что болезнь изменит свое течение и он станет стойко высоким, невелики, однако эпизодические повышения активности АлАТ могут наблюдаться у каждого второго. Тем не менее, если это происходит, то выраженность фиброза или, вернее, его риск изменяется кардинально: выраженный фиброз будет отмечаться у каждого четвертого больного, умеренный — у 70%, а минимальный или отсутствие фиброза — всего лишь у 5%. Однако если ничего подобного не произошло и активность аминотрансфераз остается в пределах нормы, каков прогноз у такого больного? Существует не так много проспективных исследований, в которых можно было бы найти ответ на этот вопрос. Одно из них, в котором изучались исходы ХВГС после заражения группы женщин в Ирландии в 1977 г. при переливании иммуноглобулина D. Особое значение этого исследования состоит в том, что момент заражения был точно известен. Все женщины инфицированы HCV генотипа 1, и им были выполнены парные биопсии печени, первая в 1994 г. и следующая через 5 лет.
Таблица 1. Выраженность фиброза у больных ХВГС с нормальной активностью аминотрансфераз
| Исследования | Степень фиброза, % больных | |||
| Автор, год | Число больных | отсутствует–минимальная | легкая–умеренная | выраженная |
| Hoofnagle et al.,1997 | 223 | 37 | 63 | 0.5 |
| Shif man et al., 2000 | 37 | 63 | 31 | 6 |
| Pradat et al., 2002 | 66 | 35 | 63 | 2 |
| Shif man et al., 2006 | 480 | 27 | 64 | 10 |
И хотя авторы обнаружили корреляцию между исходным уровнем АлАТ и прогрессированием фиброза, полученные результаты парадоксальны. Им удалось показать, что в течение 5-летнего
периода наблюдения у 24% пациентов выраженность фиброза уменьшилась, у 27% — увеличилась, а у подавляющего большинства не изменилась. При этом выраженность фиброза
уменьшалась, в том числе и независимо от активности АлАТ. В целом за 27 лет наблюдения этой группы женщин с ХВГС цирроз печени развился у 3,1% из них. Таким образом, понятно, что ХВГС в целом имеет благоприятное течение у женщин, инфицированных в молодом возрасте, при этом формирование цирроза печени является не дорогой с односторонним фатальным движением, а результатом фиброгенеза и фибролиза — двух противоположно направленных процессов, в соотношении которых активность аминотрансфераз имеет значение, но, тем не менее, не является определяющей. Получается, что используя активность АлАТ в качестве одного из критериев определения показаний к противовирусной терапии, мы пользуемся суррогатным маркером? В определенной мере это так, поскольку увеличенная активность АлАТ позволяет выделить в группе лиц с ХВГС тех, у кого риск прогрессирования в цирроз печени в целом выше, в тоже время нормальные показатели активности АлАТ не исключают этот риск полностью. Таким образом, сформировавшаяся сегодня точка зрения относительно лечения пациентов со стойко нормальным уровнем АлАТ состоит в том, что у подавляющего большинства таких больных имеет место медленно прогрессирующая, если не стабильная форма болезни, с минимальным или умеренным фиброзом печени. Учитывая это обстоятельство, современная противовирусная терапия с ее неоптимальной эффективностью и спектром побочных действий им не показана. Они вполне могут подождать до лучших времен, когда появятся более эффективные и безопасные схемы лечения. С другой стороны, некоторые пациенты, попавшие в эту категорию (например, работники здравоохранения — хирург, процедурная медсестра, молодая женщина, планирующая беременность, или пациент с внепеченочными проявлениями ХВГС, такими как криоглобулинемия), не могут ждать; им может быть назначена противовирусная терапия независимо от выраженности фиброза печени и активности АлАТ.
В 2002 г. во втором консенсусе Национального института здоровья США по лечению гепатита С было указано, что в целом у пациентов со стойко нормальной активностью АлАТ и минимальным фиброзом печени по данным биопсии прогноз болезни благоприятный; им необходим мониторинг ряда показателей, а в терапии, скорее всего, они не нуждаются в виду связанных с ней побочных эффектов.
Однако в Европейском консенсусе по лечению ХВГС, напротив, отмечено, что решение о лечении таких пациентов должно приниматься индивидуально и основываться на выборе пациента в пользу терапии и желании или нежелании перенести начальные и/или последующие биопсии печени, чтобы оценить степень прогрессирования заболевания. Очень показательны в этом отношении оказались рекомендации Американской Ассоциации по изучению болезней печени (AASLD), в пункте 19 которых говорится, что «независимо от активности аминотрансфераз в сыворотке крови, решение о начале терапии препаратом интерферона и рибавирином принимается индивидуально в зависимости от выраженности поражения печени по данным биопсии, возможных серьезных побочных эффектов, вероятности ответа больного на терапию и сопутствующих заболеваний». Какие же факторы при прочих равных условиях влияют на эффективность противовирусной терапии у больных со стойко нормальной активностью АлАТ? Сегодня уже ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что нормальная активность АлАТ сама по себе не может служить фактором, снижающим эффективность современной противовирусной терапии. Кроме того, при решении вопроса о начале противовирусной терапии таким пациентам врачу следует принять во внимание следующие факторы:
• генотип HCV (эффективность терапии при генотипе 2 или 3 — 80%, при генотипе 1 — менее 50%);
• вирусная нагрузка (эффективность при вирусной нагрузке более 600 000 МЕ/мл достоверно ниже, чем при меньших ее величинах, особенно при генотипе 1);
• стадия гепатита (при выраженности фиброза печени 0–1 балл эффективность терапии выше, чем при фиброзе 3–4 балла);
•предпочтение и мотивация пациента (большая приверженность пациента лечению, приводит к достоверно лучшим результатам противовирусной терапии);
• возраст (эффективность противовирусной терапии у пациентов моложе 45 лет выше, чем в более старших возрастных группах);
• наличие сопутствующих заболеваний;
• длительность заболевания.
С учетом накопленных к сегодняшнему дню знаний может быть предложен следующий алгоритм обследования и лечения пациентов с нормальной активностью АлАТ (рисунок 1).
Рисунок 1. Алгоритм обследования и лечения больных хроническим вирусным гепатитом С с нормальным уровнем АлАТ.
Следует отметить еще один немаловажный факт, заключающийся в том, что среднее значение активности АлАТ у вылеченных лиц снизилось с 24 Ед/л до начала противовирусной терапии до 15 ЕД/л после ее окончания, т. е. очевидно, что для данных лиц установленные нормы (до 40 Ед/л) не являлись нормой на самом деле. Ведь, по сути, активность АлАТ в значительно степени связана с выраженностью цитолиза, и это динамический показатель. Если после успешной противовирусной терапии активность АлАТ установилась на вдвое более низком уровне, значит, для кого-то активность АлАТ 30 ЕД/л не являлась нормой, а отражала определенную степень цитолиза, связанную с вирусной инфекцией, Другой вопрос, смог ли столь низкоуровневый цитолиз реализоваться у данного индивидуума в такое прогрессирование фиброза печени, которое б спустя 30–50 лет течения заболевания привело бы к формированию цирроза печени? Ответ на него, скорее всего, скрыт в тонких механизмах фиброгенеза и фибролиза, которые сейчас интенсивно изучаются.
Выводы:
Нормальная активность АлАТ наблюдается у каждого третьего больного ХВГС. Необходимо динамическое наблюдение за пациентами, чтобы убедится, что активность АлАТ стойко нормальная; таковой она является всего лишь у половины пациентов. Среди факторов, на основе которых определяются показания к назначению противовирусной терапии, АлАТ является одним из нескольких факторов, значение которого меняется в зависимости от степени фиброза печени, возраста больного и факторов вируса (генотип, вирусная нагрузка). Эффективность современной комбинированной противовирусной терапии (пегилированным интерфероном-α2а и рибавирином) у больных с нормальным уровнем аминотрансфераз не отличается от таковой у больных с их повышенным уровнем.
Clinical Gastroenterology and Hepatology №1/2008 В. А. Исаков.