В последние несколько лет особое внимание привлекает к себе HCV-инфекция у ВИЧ-инфицированных больных. Хронический гепатит С сегодня является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности больных с ВИЧ-инфекцией в регионах, где широко распространена внутривенная наркомания.
Увеличение частоты печеночных осложнений у ВИЧ-инфицированных больных объясняется несколькими факторами: значительным снижением частоты оппортунистических инфекций в результате широкого использования высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), быстрым прогрессированием гепатита С при ВИЧ-инфекции и гепатотоксичностью антиретровирусных средств. Взаимодействие между двумя вирусами существенно затрудняет ведение больных с ко-инфекцией. Многие вопросы, касающиеся лечения таких пациентов, по-прежнему остаются открытыми. В связи с этим эксперты предпринимают большие усилия, чтобы достичь согласия и разработать практические рекомендации по ведению ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С. В данной статье рассматриваются современные представления об этой проблеме и перспективы ее дальнейшего изучения. Хотя имеются определенные достижения, возникли и новые проблемы.
В США примерно 30% из 1 млн ВИЧ-инфицированных пациентов страдают HCV-инфекцией. Сходными показатели являются в Западной Европе (33%). Оба вируса передаются с кровью и продуктами крови, а HCV по контагиозности в 10 раз превосходит ВИЧ. В связи с этим ко-инфекция часто встречается у людей, имеющих контакт с чужой кровью, например, у внутривенных наркоманов и больных гемофилией, у которых ее частота достигает 70-90%. В то же время HCV редко передается половым путем, что объясняет низкую частоту гепатита С у ВИЧ-позитивных гомосексуалистов. Тем не менее, в Лондоне, Париже и Берлине недавно наблюдались вспышки острой HCV-инфекции у гомосексуалистов.
В современных руководствах всем ВИЧ-инфицированным рекомендуется проводить скрининг на антитела к HCV. По нашим данным, более чем у 85% анти-HCV-позитивных больных с ВИЧ-инфекцией определяется HCV RNA. При повторном повышении активности аминотрансфераз неясной природы (при отсутствии анти-HCV) также рекомендуется определять HCV RNA, так как описаны редкие случаи скрытой HCV-инфекции, прежде всего у больных с выраженным иммунодефицитом. Прежде, чем принимать решение о лечении, у всех HCV RNA-позитивных больных необходимо определить генотип HCV. И наконец, более чем у 20% ВИЧ-инфицированных больных с репликацией HCV активность аминотрансфераз при повторных исследованиях остается нормальной. Тактика ведения таких пациентов в настоящее время не определена. Больных с ко-инфекцией целесообразно вакцинировать от гепатита А, если они в прошлом не имели контакта с этим вирусом и не были вакцинированы, так как острый гепатит А у больных хроническим гепатитом С может протекать тяжелее. Кроме того, ВИЧ-инфицированным больным показана вакцинация от HBV, так как у 20% из них могут отсутствовать маркеры активной и/или перенесенной HBV-инфекции.
Сложное взаимодействие между ВИЧ и HCV приводит к изменению естественного течения двух инфекций. На фоне ВААРТ хронический гепатит С может прогрессировать медленнее, чем у больных с тяжелым иммунодефицитом, у которых продолжается активная репликация ВИЧ.
Результаты клинических исследований, в которых изучалось влияние HCV на прогрессирование ВИЧ-инфекции, оказались противоречивыми. В некоторых из них продемонстрирована ассоциация между HCV-инфекцией и более быстрым прогрессированием иммунодефицита, однако в других исследованиях такая связь отсутствовала. В швейцарском когортном исследовании у ВИЧ-позитивных больных гепатитом С развитие СПИДа и смерти происходило быстрее, чем у HCV-негативных пациентов, в то время как в американской когорте частота развития СПИДа и выживаемость в двух группах больных оказались сходными.
Некоторые авторы показали, что HCV-1 оказывает более выраженное неблагоприятное влияние на течение ВИЧ-инфекции, чем другие генотипы вируса. У больных гемофилией выявлена обратная корреляция между уровнями HCV RNA в плазме и выживаемостью. Гипотетически, иммунная активация, вызванная хронической HCV-инфекцией, может способствовать транскрипции ВИЧ в Т-лимфоцитах и более быстрому уничтожению Т-клеток. Инфицирование Т-лимфоцитов HCV также может привести к их гибели. В пользу последней гипотезы свидетельствует значительное усиление апоптоза периферических лимфоцитов у больных с ко-инфекцией по сравнению с таковым у пациентов с ВИЧ-инфекцией.Сведения о возможном негативном влиянии HCV-инфекции на результаты антиретровирусной терапии также противоречивы. Хотя в некоторых исследованиях наблюдалось их ухудшение у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С, тем не менее, в других число CD4-клеток увеличивалось в одинаковой степени у HCV-позитивных и негативных больных. Если подобный неблагоприятный эффект существует, то успешное лечение гепатита С может способствовать более значительному увеличению числа CD4 клеток на фоне ВААРТ у больных с ко-инфекцией.
HCV может оказывать непрямое негативное влияние на течение ВИЧ-инфекции, например, за счет более частой отмены антиретровирусных средств из-за повышенного риска гепатотоксичности . ВААРТ приходиться прекращать из-за лекарственной гепатотоксичности примерно в 1/4 случаев. В одном исследовании риск ее развития был повышен в 3,7 раза. Хотя гепатотоксичность чаще всего протекает бессимптомно, иногда она приводит к острой печеночной недостаточности. В одном исследовании у 2% ВИЧ-инфицированных больных, умерших от заболевания печени, на вскрытии выявили острый некроз, связанный с токсическим действием антиретровирусных средств; у многих из них имелся хронический гепатит С.
Острая HCV-инфекция у ВИЧ-инфицированных чаще трансформируется в хронический гепатит, особенно на фоне более выраженного иммунодефицита. Персистирующая репликация HCV после появления антител к вирусу наблюдается в основном у больных, утративших специфический анти-HCV иммунный ответ. У ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С уровни HCV RNA значительно выше, чем у пациентов, инфицированных только HCV, как в плазме, так и в ткани печени. Причина усиленной репликации HCV у больных с ко-инфекцией, по-видимому, связана с ухудшением контроля HCV-инфекции, в основном за счет снижения анти-HCV специфического CD8 ответа, которое более выражено у больных с низким число CD4 клеток. Хотя клиническое значение этих данных не установлено, тем не менее, известно, что у больных с более выраженной репликацией HCV ниже шанс ответа на интерферонотерапию.
Хотя более высокие титры HCV RNA только в отдельных случаях ассоциировались с более тяжелым поражением печени, прогрессирование фиброза печени у больных с ко-инфекцией ускоряется, особенно при более выраженном угнетении иммунного ответа. В многоцентровом европейском исследовании, в котором изучались биоптаты печени у 914 ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, они следующим образом распределялись по стадии фиброза по классификации METAVIR: F0 – 10%, F1 – 33%, F2 – 22%, F3 – 22%, F4 – 13%. Эти данные свидетельствовали о наличии выраженного фиброза печени в данной выборке. В возрасте более 40 лет далеко зашедший фиброз печени (F3-F4) имелся почти у половины больных. Очевидно, что терминальная стадия болезни печени развивается быстрее у ВИЧ-инфицированных больных, в частности гепатоцеллюлярная карцинома формируется в более молодом возрасте. В целом в течение 15 лет после инфицирования HCV цирроз печени развивается у 25% ВИЧ-инфицированных больных и только 5% больных, не страдающих ВИЧ-инфекцией.
Ускоренное прогрессирование заболевания печени у больных с ко-инфекцией сопровождается ухудшением прогноза, которое было продемонстрировано в когорте больных гемофилией в Великобритании. В этом исследовании у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С увеличение печеночной смертности было отмечено за 10 лет до ее увеличения у ВИЧ-негативных пациентов. Параллельно с резким увеличением выживаемости больных с ВИЧ-инфекцией в результате широкого использования ВААРТ наблюдалось увеличение смертности от печеночных причин, прежде всего цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, у пациентов, инфицированных вирусами гепатита В и С. Следовательно, в таких случаях необходимо особенно тщательно наблюдать больных и как можно раньше решать вопрос о лечении вирусного гепатита.
В нескольких сообщениях подчеркивается, что ВААРТ может сопровождаться улучшением выживаемости за счет уменьшения смертности от ВИЧ-инфекции и заболеваний печени. Улучшение прогноза под влиянием ВААРТ у пациентов с ко-инфекцией можно объяснить замедленным прогрессированием фиброза печени. В ряде исследований было продемонстрировано значительное снижение индексов фиброза у больных, получавших ВААРТ на основе ингибиторов протеазы. ВААРТ может по крайней мере частично нивелировать негативный эффект ВИЧ на течение хронического гепатита С, особенно при наличии более выраженного иммунодефицита.
До внедрения ВААРТ хронический гепатит С оказывал минимальное влияние на исходы ВИЧ-инфекции. Основное беспокойство вызывали оппортунистические инфекции, особенно при наличии более выраженного иммунодефицита. Однако после 1996 года мощная антиретровирусная терапия сделала возможным восстановление иммунной функции у большинства ВИЧ-инфицированных больных и привела к снижению риска развития оппортунистических инфекций. В результате возросло значение других заболеваний, таких как хронический вирусный гепатит, которые до этого не играли большой роли у больных с ВИЧ-инфекцией.
Лечение гепатита С у ВИЧ-позитивных больных стало приоритетным в основном по двум причинам. Во-первых, при наличии ВИЧ-инфекции быстрее происходит прогрессирование гепатита С и развитие терминального поражения печени. Во-вторых, у больных гепатитом С значительно ухудшается переносимость антиретровирусных средств и повышается риск гепатотоксичности .
За последние 3 года были завершены несколько исследований, в которых изучались эффективность и безопасность пегилированных интерферонов и рибавирина у больных с ко-инфекцией. В большинстве из них противовирусную терапию продолжали в течение 12 месяцев независимо от генотипа HCV. Кроме того, рибавирин использовали в пониженной дозе (800 мг/сут) из-за опасений по поводу взаимодействия с антиретровирусными агентами и усиления токсичности. В исследования включали только больных с относительно адекватной иммунной функцией. В табл. 1 приведены использованные схемы лечения и основные результаты главных исследований.
Таблица 1. Результаты лечения пегинтерферонами и рибавирином у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С
| Исследование | ACTG A5071 | APRICOT | Perez-Olmeda et al. | Laguno et al. | RIBAVIC |
| Число больных | 66 | 289 | 68 | 52 | 205 |
| Тип пегинтерферона | альфа-2а | альфа-2а | альфа-2b | альфа-2b | aльфа-2b |
| Доза рибавирина, мг/сут | 600-1000 | 800 | 800 | 800-1200 | 800 |
| Внутривенные наркоманы | 80% | 62% | 94% | 75% | 81% |
| Цирроз | 11% | 15% | 14% | 11% | 18% |
| Генотипы 1-4 | 77% | 67% | 70% | 63% | 69% |
| Медиана CD4 | 492 | 520 | 546 | 624 | 525 |
| Антиретровирусная терапия | 85% | 84% | 94% | 94% | 82% |
| Преждевременная отммена | 12% | 25% | 22% | 25% | 36% |
| Ответ в конце курса (ITT) | 41% | 49% | 50% | 52% | 36% |
| Стойкий вирусологический ответ (ITT) | 27% | 40% | 28% | 44% | 27% |
В исследование ACTG A5071 были включенны 66 ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С, которых наблюдали в нескольких американских центрах . Они получали пегилированный интерферон альфа-2а в фиксированной дозе 180 мкг/нед и рибавирин. Последний назначали в дозе 600 мг/сут, которую увеличивали до 1000 мг через 12 недель в случае хорошей переносимости. В этом исследовании у 77% больных имелся генотип 1 HCV, который хуже отвечает на лечение. Частота ответа в конце курса лечения составила 41%, однако стойкий вирусологический ответ наблюдался всего у 27% больных (у 14% больных с генотипом 1 и 73% больных с другими генотипами).
В многоцентровое французскоое исследование RIBAVIC были включены 205 ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, которые получали пегинтерферон альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед и рибавирин в фиксированной дозе 800 мг/сут. В целом частота стойкого вирусологического ответа составила 27% и была сопоставимой с таковой в американском исследования, хотя доля больных с генотипами 2 и 3, достигших стойкого ответа, оказалась значительно ниже. В исследовании RIBAVIC была достаточно высокой частота прекращения лечения (38%), в основном из-за побочных эффектов.
APRICOT – это самое крупное исследование, проводившееся у больных с ко-инфекцией. В него были включены 289 больных, которые получали пегинтерферон альфа-2а в дозе 180 мкг/нед и рибавирин в дозе 800 мг/сут. В отличие от двух предыдущих исследований, спонсором его была фармацевтическая компания, а исследование проводилось в разных странах. Отражением этого факта стал меньший процент больных с генотипом 1 (60%), хуже отвечающих на лечение. Общая частота стойкого вирусологического ответа составила 40%, в том числе всего 29% у больных с HCV-1. Тщательное мониторирование больных и жесткие критерии включения привели к относительной невысокой (25%) частоте исключения пациентов из исследования.
Более высокая частота ответа в исследовании APRICOT по сравнению с другими исследованиями может объясняться разницей выборок больных. Определенное значение могла иметь более низкая стартовая доза рибавирина (600 мг/сут) в исследовании ACTG A5071. Во всех исследованиях частота стойкого вирусологического ответа у больных с генотипами 2 и 3 была значительно выше, чем у пациентов с HCV-1. Например, в исследовании APRICOT у таких пациентов была сходной частота ответа в конце курса терапии (64%) и стойкого вирусологического ответа (62%). Следует отметить низкую частоту рецидивов. Можно предположить, что у больных с ко-инфекцией и генотипами 2 и 3 HCV целесообразно продолжать лечение более 24 недель, чтобы избежать рецидивов инфекции. В настоящее время остается неясным, может ли более длительная противовирусная терапия (более 12 мес) привести к снижению частоты рецидивов у больных с генотипами 1 и 4 HCV, однако нельзя исключить, что это соответствует действительности у больных с ранним вирусологическим ответом и высокой исходной концентрацией HCV RNA.
Установлено, что комбинированная терапия пегинтерфероном и рибавирином по эффективности превосходит другие схемы у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, поэтому ее следует считать стандартом лечения у таких пациентов. Тем не менее, частота ответа на лечение все равно ниже, чем у больных, инфицированных только HCV. Причины этого факта не установлены, однако, вероятно, являются многочисленными. В табл.2 перечислены факторы, которые могут снижать эффективность анти-HCV терапии у больных с ко-инфекцией. Как пегинтерферон, так и рибавирин обладают иммуномодулирующей активностью, поэтому иммунодефицит при ВИЧ-инфекции может оказывать нежелательное действие на результаты их применения, даже у больных с высоким числом CD4 клеток, у которых не определяется РНК вируса иммунодефицита человека в плазме. В пользу этого свидетельствуют результаты недавнего исследования, в котором увеличение числа CD8 в ткани печени ассоциировалось с ответом на интерферонотерапию.
Таблица 2. Факторы, снижающие частоту ответа на анти-HCV терапию у ВИЧ-инфицированных больных
- Иммунодефицит
- Более выраженный фиброз печени
- Стеатоз печени, вызванный алкоголем и антиретровирусными средствами
- Высокие титры HCV RNA и частое наличие HCV-1
- Замедленная кинетика уровня HCV RNA
- Более частые рецидивы после прекращения лечения
- Повышенная частота побочных эффектов и низкая приверженность к лечению
Не следует игнорировать высокую частоту прекращения анти-HCV терапии в некоторых исследованиях у больных с ВИЧ-инфекцией, которая иногда превышала 30%. Хотя отмена терапии может отражать более высокую частоту серьезных побочных эффектов по сравнению с таковой у ВИЧ-негативных больных, у которых она обычно ниже 15%, однако нельзя исключить, что некоторые врачи, занимающиеся ведением пациентов с ВИЧ-инфекцией, — недостаточно знакомы с возможными мерами борьбы с нежелательными явлениями, возникающими на фоне лечения гепатита С. Таким образом, ключевое значение для завершения противовирусной терапии имеют меры, направленные на уменьшение побочных эффектов.
Биопсия печени перед назначением анти-HCV терапии утратила свое значение по мере повышения эффективности противовирусной терапии. Многие эксперты полагают, что она в большинстве случаев не является необходимой вне рамок научных исследований. Гистологическое исследование позволяет оценить степень поражения печени и оценить возможные сроки развития цирроза. Кроме того, она дает возможность исключить другие причины заболевания печени. Однако воспроизводимость исследования достаточно низкая и в значительной степени зависит от величины биоптата и опыта морфолога.
У больных с ко-инфекцией скорость прогрессирования фиброза значительно выше, чем у ВИЧ-негативных больных гепатитом С. По данным одного исследования, у 28% больных с минимальным фиброзом при второй биопсии печени, выполненной через 3 года, выявили увеличение его выраженности по крайней мере на две стадии (индекс Ishak). Более того, почти у половины больных с ко-инфекцией можно неожиданно обнаружить формирующийся или сформировавшийся цирроз печени в возрасте старше 40 лет. Следует отметить, что средний возраст больных с ко-инфекцией, которые в настоящее время наблюдаются в клиниках США и Западной Европы, превышает 40 лет. Следовательно, анти-HCV терапия оправдана практически во всех случаях, учитывая степень гистологических изменений у больных с ко-инфекцией.
Доводом в пользу биопсии печени перед началом анти-HCV терапии могут служить ограниченная эффективность и серьезные побочные эффекты интерферонотерапии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Они определяют целесообразность оценки степени гистологических изменений и назначения терапии только больным, которые реально в ней нуждаются и могут ответить на лечение. Однако учитывая динамичность эволюции поражения печени и ускоренное развитие фиброза у больных с ко-инфекцией, биопсию печени следует повторять каждые 2-4 года, если лечение не проводится больным, у которых фиброз отсутствует или является минимальным. Препятствиями к такому подходу могут служить затраты и нежелание больных выполнять повторную биопсию печени.
Недавно проведенный анализ продемонстрировал эффективность затрат на анти-HCV терапию, начатую без предварительной биопсии печени, у больных с ко-инфекцией . И наконец, сегодня быстро развиваются новые неинвазивные методы, включая эластометрию (FibroScan) и анализ сывороточных маркеров фиброза (Fibro-test, FIB-4 и др.), которые в большинстве случаев позволяют точно оценить выраженность фиброза без биопсии печени.
Эффективность анти-HCV терапии зависит от исходного числа CD4 клеток. Перед началом анти-HCV терапии оно в идеале должно превышать 200-350 в мм3, что является приемлемым порогом для большинства больных, получающих адекватную антиретровирусную терапию. Этот показатель является также иммунологическим порогом для назначения ВААРТ первичным больным.
У больных с числом СD4 клеток менее 200 в мм3, получающих ВААРТ, решение о лечении HCV-инфекции следует принимать с учетом других факторов, таких как рассчетная длительность гепатита С, тяжесть поражения печени, степень подавления репликации ВИЧ и классические предикторы ответа на анти-HCV терапию (генотип HCV и вирусная нагрузка). Следует учитывать возможность усиления токсичности интерферона и/или рибавирина и ухудшение ответа на лечение у таких больных. У больных с числом CD4 клеток менее 200 в мм3, как правило, следует откладывать анти-HCV терапию, в основном из-за выраженной токсичности и низкой эффективности. Хорошо известно, что интерферонотерапия вызывает снижение числа CD4 клеток, что повышает риск развития оппортунистических инфекций при низком исходном их числе. Следовательно, у первичных больных с ко-инфекцией в первую очередь следует обсуждать вопрос об антиретровирусной терапии. Когда повысится число СD4 клеток и снизится концентрация РНК ВИЧ, можно вернуться к вопросу о назначении анти-HCV терапии
Если у первичных больных с ко-инфекцией число CD4 клеток не является основанием для немедленной антиретровирусной терапии, то в первую очередь проводят лечение гепатита С. Вопрос о том, следует ли у больных с числом CD4 клеток более 350 в мм3, но высокой концентрацией РНК ВИЧ, в первую очередь добиться подавления репликации ВИЧ и отложить анти-HCV терапию, остается спорным . Кроме того, следует взвешивать более высокую эффективность анти-HCV терапии у больных с высоким числом CD4 клеток и повышенный риск взаимодействия между антиретровирусными и анти-HCV препаратами.
Противопоказания и особые группы Больным с декомпенсированным заболеванием печени (асцит, желудочно-кишечное кровотечение, печеночная энцефалопатия и т.д.) не следует назначать интерферон, учитывая высокий риск развития серьезных побочных эффектов. В таких случаях следует обсудить вопрос о трансплантации печени. Однако больные с компенсированным циррозом (класс А по Чайлд-Пью) должны получать лечение, так как шанс ответа на него достаточно высокий (25-30%) и в конечном итоге такие пациенты получают больше пользы от клиренса HCV. В отличие от ВИЧ-инфекции гепатит С может быть излечен. Имеются данные, которые достаточно убедительно свидетельствуют о том, что отсутствие HCV RNA в сыворотке через 6 мес после завершения противовирусной терапии на самом деле отражает эрадикацию вируса.
У больных с серьезными нейропсихиатрическими расстройствами в анамнезе не следует проводить лечение, так как интерферон может вызвать их прогрессирование. У пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или пользующихся наркотиками, следует отложить терапию и начать программу детоксификации.
Анти-HCV терапия может быть назначена больным, получающим метадон. Однако у 1/3 из них может потребоваться коррекция дозы этого препарата . Это обычно является следствием психологических проблем, а не фармакологического взаимодействия между анти-HCV препаратами и метадоном. В идеале такие больные должны находиться под наблюдением группы специалистов, включая наркологов и психологов/псхиатров.
Анти-HCV терапия может оказаться полезной у больных с нормальной активностью печеночных ферментов, особенно инфицированных генотипами 2 или 3. Однако необходимо иметь больше информации о повреждении печени в этой выборке больных с ко-инфекцией, чтобы оценить пользу затрат на лечение гепатита С. В исследовании RIBAVIC у значительного числа больных с нормальной активностью аминотрансфераз был выявлен выраженный фиброз печени, однако эффективность лечения оказалась ниже.
Таким образом, всех ВИЧ-позитивных больных хроническим гепатитом С следует считать потенциальным кандидатами на анти-HCV терапию, учитывая более высокий риск развития терминального заболевания печени по сравнению с ВИЧ-негативными пациентами и повышенную гепатотоксичность антиретровирусной терапии. Сроки начала анти-HCV терапии следует определять индивидуально. Тяжелые нейропсихиатрические расстройства, алкоголизм и наркомания обычно являются противопоказаниями к лечению хронического гепатита С. Однако прием метадона и компенсированный цирроз печени не могут служить основанием для отказа от лечения. Лечение больных с числом CD4 клеток ниже 200 в мм3 рискованно и обычно не рекомендуется.
Мониторирование и длительность анти-HCV терапии у больных с ко-инфекцией Практически у всех больных гепатитом С, у которых противовирусная терапия приводит к клиренсу вируса, вирусологический ответ наблюдается вскоре после начала лечения. В связи с этим мониторирование титров HCV RNA позволяет выделить больных, у которых целесообразно и нецелесообразно продолжение терапии. Снижение концентрации HCV RNA более чем на 2 log и/или ниже порога определения через 12 недель после начала лечения позволяет предсказать стойкий вирусологический ответ у больных хроническим гепатитом С. При отсутствии раннего вирусологического ответа очень редко удается достичь этой цели, что является основанием для прекращения анти-HCV терапии.
Данное правило имеет важное значение, так как у больных, не отвечающих на лечение, можно избежать побочных эффектов и затрат на продолжение терапии. При изучении кинетики вирусной нагрузки в некоторых исследованиях было показано, что эффект интерферонотерапии у больных с ВИЧ-инфекцией может быть замедленным. В связи с этим высказывались сомнения по поводу возможности использования правила «2 log» у больных с ко-инфекцией. Тем не менее, результаты последних исследований, включая ACTG A5071, RIBAVIC и APRICOT свидетельствуют о том, что несмотря на возможное замедление снижения уровня HCV RNA у ВИЧ-инфицированных больных, у всех пациентов, достигших стойкого вирусологического ответа, концентрация HCV RNA снижалась более чем на 2 log через 12 недель. Кроме того, в одном исследовании подтверждено отрицательное предсказательное значение правила «2 log» у больных с ко-инфекцией. Таким образом, единственное различие между ВИЧ-позитивными и негативными больными хроническим гепатитом С заключается в том, что пациенты с ко-инфекцией значительно реже достигают вирусологического ответа в любые сроки после начала лечения, хотя это могло быть следствием относительно низкой дозы рибавирина в этом исследовании. При использовании адекватных доз препарата кинетика HCV существенно не отличалась у ВИЧ-позитивных и негативных больных, хотя исходно концентрация HCV RNA была значительно выше у больных с ко-инфекцией, поэтому для ее снижения могло потребоваться больше времени. Таким образом, принципы лечения гепатита С у ВИЧ-негативных больных распространяются и на пациентов с ко-инфекцией. У больных с высокой концентрацией HCV RNA может наблюдаться хороший ранний вирусологический ответ, но у них не всегда удается добиться клиренса вируса через 24 недели. Доля таких пациентов составляет менее 3% среди больных с HCV-моноинфекцией, однако она выше среди ВИЧ-инфицированных пациентов, учитывая более высокие уровни HCV RNA и возможное замедление кинетики вируса. В связи с этим может быть оправданным увеличение длительности лечения более 6 месяцев у больных, у которых уровень HCV RNA снижается более чем на 2 log через 12 недель, с повторным определением концентрации HCV RNA в более поздние сроки. Если она определяется через 9 мес, лечение следует прекратить.
При лечении гепатита С существует вторая фаза клиренса HCV RNA, во время которой происходит постоянная деструкция инфицированных печеночных клеток. Эта фаза также может оказаться замедленной у ВИЧ-инфицированных больных. Медленное снижение уровня HCV RNA на фоне ВИЧ-инфекции позволяет объяснить более частые рецидивы у больных с ранним вирусологическим ответом. Следовательно, представляется необходимым пересмотреть адекватную длительность лечения больных с ВИЧ-инфекцией. В последних исследованиях, таких как RIBAVIC и APRICOT, в которых лечение больных с генотипами 2 и 3 продолжали в течение 12 месяцев, было продемонстрировано резкое снижение частоты рецидивов после более длительной терапии. Таким образом, ВИЧ-инфицированные больные с генотипами 2 и 3 должны продолжать лечение в течение 12 мес. Частота рецидивов инфекции у ВИЧ-позитивных пациентов с генотипами 1 и 4 HCV, получавших 12-месячную противовирусную терапию, составляет 20-35%. В этой выборке польза более длительной терапии, по крайней мере при наличии раннего вирусологического ответа, нуждается в изучении. Результаты у больных с HCV-моноинфекцией оказались обнадеживающими (частота рецидивов после 18-месячной терапии менее 15%). В настоящее время проводится крупное испанское исследование PRESCO, в которое включены 401 ВИЧ-инфицированные больные хроническим гепатитом С. В нем сравнивается эффективность стандартной и более длительной терапии: 6 и 12 месяцев у больных с генотипами 2 и 3; 12 и 18 месяцев у больных с генотипами 1 и 4. Окончательные результаты исследования станут известными в начале следующего года.
Применение высоких доз рибавирина приводит к значительному увеличению частоты вирусологического ответа. Эффект препарата может оказаться даже более значительным при наличии ВИЧ-инфекции . В связи с этим следует предпринимать все возможные меры, чтобы продолжать применение рибавирина в адекватных дозах. Для борьбы с анемией, вызванной рибавирином, предложено применять рекомбинантный эритропоэтин.
Очень важным в этом контексте является разработках новых препаратов, таких как вирамидин, который является пролекарственной формой рибавирина и реже вызывает анемию. Если противовирусная терапия не приводит к эрадикации HCV, то может оказаться полезной длительная терапия одним пегилированным интерфероном. Поддерживающая терапия этим препаратом приводит к гистологическому улучшению и даже снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы; эффективность ее в настоящее время изучается в крупных исследованиях (HALT-C и EPIC) у больных с HCV-моноинфекцией. Вопрос о том, оправдан ли такой же подход у больных с ко-инфекцией и выраженным фиброзом печени, не отвечающих на лечение, нуждается в изучении. Однако его возможная польза может нивелироваться ухудшением качества жизни и снижением числа CD4 клеток под действием пегинтерферона. Взаимодействие между антиретровирусными и анти-HCV препаратами Лечение гепатита С у ВИЧ-инфицированных больных представляет собой более трудную задачу, учитывая взаимодействие между рибавирином и некоторыми антиретровирусными средствами. Внутриклеточные уровни некоторых аналогов нуклеозидов могут снизиться под влиянием рибавирина, хотя это, по-видимому, не имеет клинического значения. Однако продемонстрирована более высокая токсичность при одновременном использовании диданозина (ddI) и рибавирина. Она оказалась еще более выраженной при применении ставудина (d4T), ddI и рибавирина. Ухудшение переносимости терапии отражает усиление митохондриальной токсичности. Вирусы гепатита С и иммунодефицита человека, рибавирин и аналоги нуклеозидов вызывают дисфункцию митохондрий и проявляют синергизм. У больных циррозом печени, получавших эти препараты одновременно, описаны случаи декомпенсации заболевания печени, иногда с летальным исходом. При применении рибавирина и ddI зарегистрированы случаи лактацидоза и панкреатита, поэтому больным, получающим анти-HCV терапию, не следует назначать диданозин.
Кроме того, рекомендуется по возможности избегать применения зидовудина (AZT), так как у больных, получающих его в комбинации с рибавирином, анемия встречалась чаще и была более тяжелой. Недавно была продемонстрирована корреляция между уровнями рибавирина в плазме и анемией; у больных, получавших AZT, концентрации рибавирина были выше, чем при лечении другими нуклеозидными аналогами.
Побочные эффекты анти-HCV препаратов можно разделить на 5 основных категорий: гриппоподобные симптомы (головная боль, лихорадка, астения, миалгии, снижение аппетита), гематологические нарушения, нейропсихиатрические расстройства (депрессия, раздражительность, бессонница), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, диарея) и воспаление в месте инъекции. В редких случаях развиваются другие побочные реакции, такие как алопеция и нарушение функции щитовидной железы . Они влекут за собой прекращение лечения примерно у 15% больных с HCV-моноинфекцией и снижение дозы пегилированного интерферона и/или рибавирина у 20-25% больных. В некоторых исследованиях у больных с ко-инфекцией зарегистрирована более высокая частота прекращения анти-HCV терапии.
Одним из главных побочных эффектов анти-HCV терапии является гематологическая токсичность, особенно анемия. Хотя иногда ее вызывает интерферон, в большинстве случаев анемия является следствием терапии рибавирином и чаще всего обусловлена внесосудистым гемолизом. Снижение дозы рибавирина и его временная отмена позволяют справиться с анемией. Учитывая важность адекватного применения рибавирина для достижения высокой частоты стойкого вирусологического ответа, особенно у больных с генотипом 1 HCV, необходимо предпринимать все возможные меры, чтобы продолжить лечение рибавирином в адекватных дозах. В качестве одного из подходов к лечению анемии, вызванной рибавирином, предложено применение рекомбинантного эритропоэтина. Хотя в некоторых исследованиях у больных с HCV-моноинфекцией он вызывал увеличение уровней гемоглобина и качество жизни и обеспечивал возможность продолжения приема рибавирина в адекватных дозах, тем не менее, пока не доказано, что терапия эритропоэтином ассоциируется с увеличением частоты вирусологического ответа. Более перспективным может оказаться применение вирамидина, который является пролекарственной формой рибавирина и реже вызывает анемию. Лечение пегинтерфероном может привести к снижению числа лейкоцитов. Частым побочным эффектом терапии является нейтропения. В некоторых случаях возможно применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), хотя его польза не доказана. Кроме того, бактериальные инфекции на фоне интерферонотерапии развиваются редко (менее 2% в исследовании APRICOT). Возможно также снижение числа CD4 клеток до уровня, повышающего риск развития оппортунистических инфекций. Однако частота их у больных с контролируемой ВИЧ-инфекцией на фоне анти-HCV терапии низкая . Тем не менее, целесообразно профилактическое применение котримоксазола, если число CD4 клеток снижается менее 200 в мм3.
Особое внимание следует уделять симптомам депрессии, которая достаточно часто встречается у ВИЧ-инфицированных больных и может возникнуть или усилиться под влиянием интерферонотерапии. Своевременное назначение антидепрессантов позволяет справиться с депрессией и продолжить анти-HCV терапию . Иногда может оказаться полезным снижение дозы пегилированного интерферона. Некоторые авторы рекомендуют профилактическое назначение антидепрессантов больным с депрессией в анамнезе, однако такой подход нуждается в дополнительном изучении.
Как улучшить ответ на лечениею В табл.3 перечислены некоторые стратегии, которые могут привести к улучшению результатов лечения хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных больных. Уже обсуждались проблемы, возникающие при анти-HCV терапии у больных с ВИЧ-инфекцией. В первую очередь необходимо попытаться увеличить число кандидатов на лечение. В некоторых исследованиях низкая приверженность была одной из основных причин отказа от лечения гепатита С у больных с ко-инфекцией. Другими барьерами являются наркомания и употребление алкоголя. Предварительные данные продемонстрировали пользу участия различных специалистов в лечении больных с ко-инфекцией.
Таблица 3. Риск и предикторы гепатотоксичности антиретровирусных агентов.
| Автор | N | АРТ | HCV/HBV | CD4a | Частота | Предикторы |
| Rodriguez-Rosado [41] | 187 | На основе ИП | 58% | 0 | 26 (14%)b | HCV |
| Saves [42] | 748 1249 | На основе ИП 2 НИОП | 41% 44% | 144 234 | 67 (9%) 71 (6%) | HCV, HBV, повышение АЛТ HCV, HBV, повышение АЛТ |
| Sulkowski [43] | 211 87 | На основе ИП 2 НИОП | 51% 61% | 109 215 | 26 (12%) 5 (6%) | HCV, HBV, CD4, RTV HCV, HBV, CD4 |
| Den Brinker [44] | 394 | На основе ИП | 22% | 150 | 70 (18%) | HCV, HBV |
| Saver [45] | 1080 | На основе ИП | 30% | 290 | 23 (2%) | HCV, HBV |
| Nunez [46] | 222 | ВААРТ (ИП, ННИОТ) | 40% | 337 | 21 (9%) | HCV, возраст, алкоголь |
| Bonfani [47] | 1477 | На основе ИП | 50% | 265с | нпd | HCV, RTV, повышение АЛТ |
| D’Arminio Monforte [48] | 1255 | ВААРТ (в основном ИП) | 57% | 327 | 61 (5%) | HCV, HBV, повышение АЛТ, не-ВААРТ в анамнезе |
| Aceti [49] | 1325 | На основе ИП | 584 | 200 | 42 (3%) | HCV, HBV, RTV, отсутствие ответа на ВААРТе |
| Wit [50] | 560 | ВААРТ (ИП, ННИОТ) | 19% | 170 | 35 (6%)f | HCV, HBV, повышение АЛТ, NVP, RTV (полная доза), женский пол, первичные больные |
a – медианы,
b - увеличение активности АЛТ/АСТ по крайней мере в 2 раза по сравнению с исходными значениями
с – средние значения
d – частота тяжелой гепатотоксичности: 2,7 (95% ДИ 2,6, 2,8); частота гепатотоксичности любой степени: 8,4
е – наблюдали через 12 мес после лечения
f – гепатотоксичность 4 степени
Не следует забывать о высокой частоте прекращения анти-HCV терапии в некоторых исследованиях у ВИЧ-инфицированных больных, которая иногда превышала 30%. Этот показатель может отражать более высокую частоту серьезных нежелательных явлений в этой выборке пациентов по сравнению с ВИЧ-негативными больными, у которых она обычно менее 15% . Однако нельзя исключить, что некоторые специалисты, занимающиеся ведением больных с ВИЧ-инфекцией, недостаточно знакомы с побочными эффектами анти-HCV терапии. Необходимо тщательно контролировать побочные эффекты анти-HCV средств и предпринимать соответствующие меры, чтобы избежать досрочного прекращения лечения. В более высоких дозах (1000-1200 мг/сут по сравнению с 800 мг/сут) рибавирин оказался эффективнее у ВИЧ-негативных больных с генотипом 1 HCV. Сведения о безопасности и эффективности рибавирина в дозах более 800 мг/сут у пациентов с ко-инфекцией ограничены, однако в одном исследовании применение рибавирина в дозе, подобранной по массе тела (800-1200 мг/сут), не сопровождалось ухудшением безопасности. В последних исследованиях продемонстрировано увеличение частоты раннего и стойкого вирусологического ответа при более высоких уровнях рибавирина в плазме у больных с ко-инфекцией. Эти данные указывают на важность применения рибавирина в более высоких дозах. Ранее было указано, что в отличие от ВИЧ-негативных больных, у пациентов с ко-инфекцией, инфицированных генотипом 3 HCV, лечение следует продолжать в течение 48 недель. Более длительная терапия позволяет снизить частоту рецидивов HCV-иннфекции. У ВИЧ-инфицированных больных с генотипами 1 или 4, получающих 12-месячную противовирусную терапию, рецидивы развиваются в 20-30% случаев. В этой выборке польза более длительной терапии, по крайней мере у пациентов с ранним вирусологическим ответом, нуждается в изучении, так как результаты такого подхода у ВИЧ-негативных больных оказались обнадеживающими (после 18-месячной терапии частота рецидивов составила менее 15%). Другим подходом к увеличению частоты стойкого вирусологического ответа является индивидуальный выбор длительности противовирусной терапии с учетом кинетики вирусной нагрузки в начале лечения. В случае замедленного снижения уровня HCV RNA в первые недели длительная терапия может быть более обоснованной, чем при быстром снижении вирусной нагрузки. Однако увеличение длительности терапии у больных с ко-инфекцией, не достигших адекватного вирусологического ответа через 12 недель, не приводило к увеличению частоты стойкого вирусологического ответа.
В настоящее время изучаются несколько подходов к улучшению ответа на лечение у больных с ко-инфекцией. В Испании проводится исследование PRESCO, в которое включен 401 больной, получающие лечение пегинтерфероном в дозе 180 мкг/нед в сочетании с рибавирином в дозе 1000-1200 мг/сут . В этом исследовании сравниваются результаты более длительной (48 недель у больных с генотипами 2 и 3 и 72 недель у больных с генотипами 1 и 4) и стандартной (24 недели у больных с генотипами 2 и 3 и 48 недель у больных с генотипами 1 и 4) противовирусной терапии. В другом рандомизированном контролируемом исследовании изучаются безопасность и эффективность применения пегинтерферона два раза в неделю в комбинации с рибавирином. И наконец, в одном исследовании изучаются безопасность, переносимость и эффективность ежедневного применения интерлейкина-2 в низкой дозе у больных, получающих стандартные анти-HCV препараты. Однако в пилотном исследовании последняя стратегия оказалась неэффективной.
Лечение больных, не ответивших на первый курс анти-HCV терапии, является проблематичным. В небольшом исследовании 32 ВИЧ-инфицированным больных гепатитом С, которым ранее проводился курс лечения стандартным интерфероном±рибавирином, получали 48-недельную терапию пегилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином. Частота прекращения лечения из-за побочных эффектов оказалась высокой (47%), а частота стойкого вирусологического ответа составила всего 16%. Все больные с мостовидным фиброзом или циррозом не ответили на лечение. В это исследование включали как больных, не ответивших на терапию, так и пациентов с рецидивом HCV-инфекции. У больных, получавших ранее монотерапию стандартным интерфероном, был самый высокий шанс клиренса вируса при повторном курсе лечения. Другими факторами, повышавшими вероятность ответа на второй курс терапии, были применение низких доз рибавирина и/или короткая длительность первого курса. Напротив, у больных, не ответивших на адекватную терапию пегинтерфероном и рибавирином, не следует ждать большой пользы от повторного курса, особенно в случае отсутствия ответа. Пациенты с рецидивом инфекции лучше отвечают на повторную терапию.
При отсутствии ответа эксперты рекомендуют наблюдать больных с минимальными изменениями печени, в то время как у пациентов с выраженным фиброзом может быть обоснован повторный курс противовирусной терапии. В настоящее время изучается возможность применения более высоких индукционных доз пегинтерферона и рибавирина с целью увеличения частоты раннего вирусологического ответа и эффективность поддерживающей терапии малыми дозами пегинтерферона, направленной на профилактику прогрессирования поражения печени. Основанием для длительной поддерживающей монотерапии пегинтерфероном являются результаты исследования, в котором она привела к гистологическому улучшению у 35% ВИЧ-инфицированных больных, не ответивших на анти-HCV терапию. В исследовании SLAM-C, которое проводится ACTG, планируется сравнение результатов поддерживающей терапии и отсутствия лечения у больных, не достигших раннего вирусологического ответа через 12 недель. Ключевой конечной точкой является профилактика гистологического прогрессирования. Возможными подходами к лечению рецидива HCV-инфекции являются более длительная терапия, более высокие дозы рибавирина или наблюдение в ожидании разработки новых препаратов.
После начала антиретровирусной терапии часто наблюдается повышение активности печеночных ферментов. Гепатотоксичность является важной причиной заболеваемости, смертности и прекращения антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных больных. В недавно завершенном исследовании было обращено внимание на повышение в эру ВААРТ числа случаев фульминантной печеночно-клеточной недостаточности, особенно у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С, даже после внесения поправки на исходное наличие выраженного поражения печени и употребление алкоголя. Лекарственная гепатотоксичность оказала влияние на рекомендации по применению антиретровирусной терапии в определенных ситуациях, например, с профилактической целью после контакта с вирусом [148]. Однако, хотя некоторые антиретровирусные средства вызывали фатальный острый гепатит, чаще всего их применение сопровождается только бессимптомным повышением активности печеночных ферментов.
Критерии оценки тяжести гепатотоксичности значительно отличаются в разных исследованиях. Мы рекомендуем использовать шкалу ACTG (AIDS Clinical Trial Group) . В соответствии с этой шкалой, критерием гепатотоксичности у больных с нормальной исходной активностью аминотрансфераз является повышение уровня АЛТ и/или АСТ выше нормы. Критерием тяжелого поражения печени на фоне антиретровирусной терапии считается повышение активности АСТ и/или АЛТ 3 или 4 степени (более чем в 5 и 10 раз по сравнению с верхней границей нормы соответственно).
Чтобы избежать завышенной оценки гепатоксичности у больных хроническим гепатитом, некоторые авторы рекомендуют оценивать динамику активности аминотрансфераз по сравнению с исходным значением [43], хотя по этому вопросу согласие не достигнуто. В соответствии с этими рекомендациями, у больных с исходно повышенной активностью печеночных ферментов выделяют их дальнейшее увеличение 1 степени (в 1,25-2,5 раза по сравнению с исходным значением), 2 степени (в 2,6-3,5 раза), 3 степени (в 3,6-5 раз) и 4 степени (более чем 5 раз).
Частота тяжелой гепатотоксичности на фоне ВААРТ варьируется от 2 до 18%, что определяется разницей выборок больных, а также критериев оценки. В табл. 3 и 4, в которых суммированы результаты изучения гепатоксичности антиретровирусной терапии, указаны основные ее факторы риска.
Таблица 4. Тяжелая гепатотоксичность у больных, получающих ННИОТ: частота, сроки и факторы риска
| Автор | ННИОТ | N | HCV/HBV | Частота | Сроки | Факторы риска |
| Martinez [169] | NVP | 610 | 46.9% | 12,5%a | 4% через 3 мес | HCV, длительная АРТ |
| Palmon [171] | NVP EFZ DLV | 141 91 40 | 12/9% | 1,4% 1,1% 0% |
(N=3): через 16, 98 и 468 дней | |
| De Maat [172] | NVP | 174 | 3,4% | HBV, ИП | ||
| Sulkowski [173] | NVP EFZ | 256 312 | 43/8% | 15,6% 8%b | Медиана 137 дней Медиана 100 дней | NVP, HCV, HBV, ИП, повышение CD4 |
| Martin-Carbonero [174] | NVP EFZ | 162 136 | 45% | 12% vs 4%b | Медиана 5,5 мес Медиана 5,5 мес | NVP, HCV, женских пол, алкоголь |
NVP – невирапин, EFZ – ифавиренц, DLV – делавирдин, ИП – ингибиторы протеазы
a – критерием гепатотоксичности было увеличение активности АЛТ или АСТ в 3 раза по сравнению с исходным уровнем; b – статистически значимая разница
У больных хроническим гепатитом С и/или В частота гепатотоксичности выше, чем у пациентов, не страдающих заболеванием печени. В одном исследовании риск гепатотоксичности у больных с генотипом 3 HCV оказался выше, чем у пациентов с другими генотипами. В последующем этот результат был подтвержден другими авторами.
Результаты исследований, в которых изучался риск гепатотоксичности при применении антиретровирусных средств или их классов, оказались противоречивыми. Неоднородное или недостаточное применение определенных антиретровирусных агентов в этих исследованиях затрудняет оценку их роли в развитии гепатотоксических эффектов. Еще труднее связать повышение активности аминотрансфераз с конкретным препаратом, если больной получает комбинированную антиретровирусную терапию.
Среди ингибиторов протеазы (ИП) ритонавир в полной дозе по гепатотоксичности превосходил другие препараты. Частота гепатотоксичности при применении лопинавира, который сочетают с низкими дозами ритонавира (200 мг/сут), оказалась низкой . Недавно зарегистрированный атазанавир также характеризуется относительной безопасностью для печени, даже в сочетании с низкими дозами ритонавира [158,159]. Типранавир, по-видимому, обладает более высокой гепатотоксичностью, вероятно, вследствие его применения с более высокими дозами ритонавира (400 мг/сут).
Некоторые нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), такие как ламивудин и тенофовир, редко оказывают гепатотоксичное действие. Механизмом поражения печени при применении других НИОТ считают повреждение митохондрий. Случаи печеночной недостаточности были описаны при лечении зидовудином, хотя чаще всего тяжелая гепатотоксичность наблюдается при применении диданозина и ставудина. Абакавир и тенофовир, оказывающие слабое влияние на митохондрии, характеризуются более высокой безопасностью для печени.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) могут вызвать гепатотоксичность за счет нескольких механизмов. Описаны случаи тяжелого поражения печени, в том числе с летальным исходом, у больных, получавших невирапин с профилактической целью. В исследовании, в котором изучался НИОТ эмтрицитабин, более высокая частота гепатотоксичности была отмечена у больных, получавших невирапин. Обращало на себя внимание то, что в обоих исследованиях гепатотоксичность развивалась вскоре после начала лечения, а в исследовании эмтрицитабина в основном наблюдалась у афроамериканок. Эти данные свидетельствуют о том, что причиной изменений печени были реакции гиперчувствительности. Однако в других исследованиях гепатотоксичность при лечении невирапином проявлялась позднее (более чем через 4 мес), а частота ее со временем увеличивалась. Соответственно, нельзя исключить существование другого механизма гепатотоксического действия невирапина, который имеет большее значение, чем гиперчувствительность. Хотя гепатит В или С не должен способствовать развитию аллергических реакций, частота кумулятивной гепатотоксичности может увеличиться у пациентов с хроническим вирусным гепатитом.
В нескольких ретроспективных исследованиях изучалось развитие гепатоксичности при лечении ННИОТ (табл.4). В некоторых из них частота поражения печени не отличалась от таковой при применении других антиретровирусных средств. Это в первую очередь касалось популяций с низкой частотой хронической HCV-инфекции. Хотя некоторые авторы выявили более высокий риск гепатотоксичности невирапина по сравнению с ифавиренцем, другие исследователи не подтвердили этот факт. Недавно в рандомизированном клиническом исследовании, в котором сравнивали невирапин (два или один раз в день) и ифавиренц, частота тяжелой гепатоксичности оказалась выше в группах невирапамина (один раз в день — 13,8%, два раза в день — 7,2%). Однако разница достигла статистической значимости только между группами больных, получавших невирапин один раз в день и ифавиренц. Механизмы гепатотоксичности Возможные механизмы развития гепатотоксичности при лечении антиретровирусными средствами перечислены в табл. 5, однако некоторые вопросы остаются без ответа. Установить конкретный механизм поражения печени бывает трудно, так как оно может быть одновременно обусловлено разными причинами. Выделяют 4 основных механизма развития гепатотоксичности, которые включают в себя прямое токсическое действие лекарственных средств, усиление иммунной функции под действием HCV и/или HBV, реакции гиперчувствительности с вовлечением печени и митохондриальную токсичность. Могут иметь значение и другие механизмы, такие как инсулинорезистентность, которая развивается под влиянием нескольких антиретровирусных агентов и может способствовать развитию стеатогепатита.
Таблица 5. Механизмы гепатотоксичности антиретровирусных средств Митохондиальная токсичность
- Характерна только для НИОТ, особенно d4T и ddI
- Усиливается при увеличении длительности лечения
- Реакции гиперчувствительности
- Описаны при лечении невирапином и абакавиром
- Наблюдаются рано, часто в первые 12 недель
- Ассоциация с HLA
- Часто проявляются сыпью и лихорадкой
- Не зависят от наличия HCV или HBV
- Прямое повреждение
- ИП и ННИОТ
- Усиливается при наличии HCV и/или HBV
- Два механизма:
- Собственная токсичность: дозозависимость, раннее появление
- Идиосинкразия: не зависит от дозы, часто длительный латентный период
- Восстановление иммунной функции
- В основном у больных с низким числом CD4 клеток и высокой вирусной нагрузкой
- Только у больных с HCV и/или HBV
Ведение больных При выборе тактики ведения больных, у которых после начала ВААРТ повышается активность аминотрансфераз, необходимо учитывать тяжесть, клиническое значение и этиологию выявленных изменений. Если предполагается реакция гиперчувствительности или лактацидоз и имеется декомпенсация заболевания печени, необходимо немедленно прекратить лечение. Тяжелая гепатотоксичность (3 и 4 степени), даже при отсутствии симптомов, также является основанием для отмены антиретровирусной терапии. В остальных случаях решение принимают индивидуально. Если имеется стеатоз печени, целесообразно постараться ликвидировать факторы риска. Если больной получает антиретровирусный препарат, обладающий более высокой гепатотоксичностью (например, невирапин), его можно заменить другим средством. В случае восс тановления иммунной функции описаны случаи спонтанного снижения активности аминотрансфераз при продолжении той же схемы терапии. Однако у некоторых больных повышение активности аминотрансфераз может персистировать. Отдаленные последствия таких изменений не установлены, хотя недавно были описаны отдельные случаи тяжелого поражения печени, которое было возможно связано с длительной антиретровирусной терапией. С этой точки зрения вызывает беспокойство ассоциация между применением невирапина и развитием более тяжелого фиброза печени. Лечение терминального заболевания печени у больных с ко-инфекцией Цирроз – это серьезное заболевание печени, характеризующееся развитием необратимых рубцовых изменений, которые приводят к печеночно-клеточной недостаточности и смерти. У ВИЧ-инфицированных больных поражение печени прогрессирует быстрее, а сроки формирования терминального заболевания печени у пациентов с ко-инфекцией сокращаются. У больных декомпенсированным циррозом прогноз крайне неблагоприятный, а единственным путем его улучшения является трансплантация печени. Результаты исследований свидетельствуют о том, что ВИЧ-инфекцию сегодня уже нельзя считать абсолютным противопоказанием к ортотопической трансплантации печени. Ключевое значение имеет ранний отбор кандидатов на операцию. У больных с терминальным заболеванием печени вирусной этиологии имеется также высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Гепатоцеллюлярная карцинома. Сопутствующая ВИЧ-инфекция может привести к повышению частоты ГЦК у больных циррозом печени, вызванный HBV и/или HCV. В одном исследовании были выявлены 6 случаев ГЦК в когорте из 2383 ВИЧ-инфицированных. Этот показатель в 13,95 раз выше, чем в общей популяции. ГЦК у ВИЧ-инфицированных больных в основном развивается на фоне хронического гепатита С. В наиболее крупной серии случаев ГЦК у больных с ко-инфекцией было продемонстрировано более агрессивное течение опухоли по сравнению с таковым у ВИЧ-негативных больных. При многофакторном анализе с поправкой на возраст и пол была выявлена тесная ассоциация между ВИЧ-инфекцией и наличием инфильтративного роста и/или отдаленных метастазов при первом обследовании (отношение шансов 11,8). Более того, ВИЧ-инфекция была независимым предиктором снижения выживаемости (отношение шансов 1,63). У ВИЧ-инфицированных больных циррозом каждые 6 мес следует проводить скрининг на ГЦК с помощью ультразвукового исследования и измерения уровня альфа-фетопротеина. При небольших опухолях возможно чрескожное введение этанола, если больной не является кандидатом на операцию. Химиоэмболизация может улучшить выживаемость больных с поздней стадией ГЦК. ВИЧ-инфицированным больным с ГЦК обычно не проводят ортотопическую трансплантацию печени.
Трансплантация печени у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С. Обоснование. Учитывая улучшение выживаемости и качества жизни больных на фоне ВААРТ, в настоящее время ВИЧ-инфицированным больным с терминальным поражением печени, вызванным HCV, рекомендуют проводить ортотопическую трансплантацию печени. Первые попытки ее оказались очень плохими, а положительные результаты достигались только у небольшого процента ВИЧ-инфицированных больных. Однако поздний, ближайший и среднесрочный прогноз у ВИЧ-позитивных реципиентов печени значительно улучшился, хотя ведение таких больных представляет большие трудности. По данным последних исследований, выживаемость больных и трансплантата сходная у ВИЧ-позитивных и негативных больных. Эти данные являются обнадеживающими для ВИЧ-инфицированных пациентов с терминальным заболеванием печени. В табл. 6 суммирован опыт ортотопической трансплантации печени у ВИЧ-инфицированных больных в эру ВААРТ. Показания к ортотопической трансплантации печени были сходными в разных учреждениях, включая число CD4 клеток более 100 в мм3, отсутствие ВИЧ РНК в плазме или возможность применения антиретровирусных средств после трансплантации печени, если определяется ВИЧ, и отсутствие проявлений СПИДа в анамнезе (помимо туберкулеза легких). В Испании к августу 2005 году трансплантация печени была выполнена у 40 ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С. Все они живы, за исключением одного пациента. Медиана наблюдения составляет 1 год после трансплантации. Риск развития оппортунистических инфекций после трансплантации низкий, если удается контролировать репликацию ВИЧ с помощью антиретровирусных средств. Кроме того, число CD4 клеток после операции остается стабильным или даже увеличивается. Следовательно, применение стандартных иммуносупрессивных средств у больных с адекватно контролируемой ВИЧ-инфекцией представляется безопасным и не должно увеличивать риск развития оппортунистических инфекций.
Таблица 6. Трансплантация печени у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С в эру ВААРТ
| Автор | Число случаев | Наблюдение, мес | Статус | |
| Ragni et al. | 1999 | 1 | 5 | Жив |
| Gow et al. | 2001 | 1 | 12 | Жив |
| Paschalias et al. Boyd et al. | 2001 | 4 | 3-25 | Все умерли |
| Bonham et al. | 2001 | 5 | 18 (в среднем) | 2 умерли, 3 живы |
| Samuel et al. | 2002 | 7 | 12,8 (в среднем) | 1 умер, 6 живы |
| Neft et al. ] | 2002 | 3 | 12, 19, 20 | Все живы |
| Radecke et al. | 2002 | 3 | 15,6 (в среднем) | 1 умер, 4 живы |
| Roland et al. | 2002 | 18 | 10,5 (в среднем) | 4 умерли, 14 живы |
| Ragni et al. | 2003 | 23 | 36 | 5 умерли, 18 живы |
| Rufi et al. | 2002 | 5 | 1, 3, 4, 5,, 11 | 1 умер, 4 живы |
| Vogel | 2003 | 4 | 13 (в среднем) | 1 умер, 3 живы |
| Telcher | 2004 | 11 | 18 (медиана) | 3 умерли, 8 живы |
Особые проблемы, связанные с трансплантацией печени у больных с ко-инфекцией. Существует ряд факторов как до, так и после трансплантации, которые ухудшают результаты вмешательства у ВИЧ-инфицированных больных. Претрансплантационный период. Во-первых, отбор ВИЧ-инфицированных больных для трансплантации печени является трудной задачей, учитывая состояние пациентов с терминальным заболеванием печени. В Итальянском исследовании 2/3 ВИЧ-инфицированных больных, соответствовавших критериям отбора UNOS (United Network for Organ Sharing), было отказано в операции из-за общего состояния, злоупотребления алкоголем, наркомании и проявлений СПИДа в анамнезе. Предварительные данные свидетельствуют о том, что большинство ВИЧ-инфицированных больных не долживают до трансплантации (если она не проводится в приоритетном порядке) из-за быстрого ухудшения их состояния. Следовательно, необходимо изучать новые подходы, которые позволят быстрее выполнять трансплантацию печени после включения ВИЧ-инфицированных больных в лист ожидания. Посттрансплантационный период. Непереносимость ВААРТ и взаимодействие антиретровирусных и иммуносупрессивных средств создают дополнительные проблемы в лечении таких больных. Некоторые антиретровирусные препараты оказывают токсическое действие на печень, что затрудняет интерпретацию повышения активности печеночных ферментов. Ритонавир в низких дозах или ненуклеозидные аналоги (невираппин или ифавиренц) следует использовать осторожно, учитывая их эффекты на цитохром Р450 и р-гликопротеин, которые могут способствовать фармакокинетическому взаимодействию с иммуносупрессивными агентами, такими как циклоспорин А и такролимус. У больных, получающих ИП, необходимо применять более низкие дозы ингибиторов кальциневрина и/или циклоспорина и тщательно мониторировать их уровни в плазме. Описаны случаи острого отторжения трансплантата у больных, прекращавших прием ИП без модификации дозы ингибиторов кальциневрина. С другой стороны при лечении ННИОТ возможно снижение уровней иммуносупрессивных средств в плазме, что повышает риск отторжения трансплантата. Иммуносупрессивные средства в более высоких дозах могут способствовать развитию фиброхолестатического гепатита С и вызвать быстрое прогрессирование заболевания у больных с рецидивом HCV-инфекции после трансплантации, которая наблюдается практически всегда. Учитывая сложность этих лекарственных взаимодействий, при лечении антиретровирусными препаратами необходимо мониторировать уровни иммуносупрессивных средств. Иммуносупрессивные агенты могут оказать положительное влияние на ВИЧ-инфекцию и результаты ее лечения. Циклоспорин и такролимус ингибируют репликацию ВИЧ in vitro, а микофенолат мофетил усиливает противовирусную активность некоторых нуклеозидных аналогов, таких как абакавир, ddI и тенофовир. Однако клиническое значение подобного взаимодействия остается недоказанным. И наконец, бывает сложно дифференцировать рецидив гепатита С и отторжение трансплантата, хотя это имеет ключевое значение, так как лечение отторжения может привести к активации репликации как HCV, так и ВИЧ.
После трансплантации печени практически всегда наблюдается рецидив HCV-инфекции, который приводит к развитию цирроза в течение 5 лет почти у 20% больных. Быстрое прогрессирование гепатита С у ВИЧ-инфицированных реципиентов печени представляет собой главную проблему и является основной причиной снижения ожидаемой продолжительности жизни. В течение 10 лет рецидив гепатита С является причиной смерти у 9% больных, перенесших трансплантацию печени, и у 36% больных с HCV-моноинфекцией. Соответственно, некоторые авторы полагают, что трансплантацию печени в первую очередь следует проводить ВИЧ-инфицированным больным, не страдающим гепатитом С, или пациентам, у которых удалось подавить репликацию HCV с помощью противовирусных средств. И наконец, недавно был продемонстрирован хороший ответ на пегинтерферон у достаточно большого процента больных с рецидивом HCV-инфекции после трансплантации печени. Заключение Несмотря на значительный прогресс в лечении хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных больных, многие вопросы остаются нерешенными. Комбинированная терапия пегинтерфероном и рибавирином является методом выбора у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С. Однако ограниченная ее эффективность делает необходимым разработку новых стратегий лечения и/или новых лекарственных средств, предназначенных для лечения HCV-инфекции. В настоящее время изучаются несколько анти-HCV препаратов, хотя они пока находятся на ранних этапах разработки. Существует достаточно большая группа больных, которым нельзя проводить современную анти-HCV терапию. Однако при отсутствии противопоказаний лечение следует проводить без ограничений, оценивая ранний вирусологический ответ через 12 недель после начала терапии. И наконец, результаты последних исследований свидетельствуют о том, что наличие гепатита С является доводом в пользу раннего назначения антиретровирусной терапии, учитывая неблагоприятное влияние иммунодефицита на прогрессирование поражения печени. Более раннее назначение антиретровирусных может обсуждаться у некоторых больных с ко-инфекцией.