Хронический вирусный гепатит C (ХВГС) — это серьезная вирусная инфекция, которая может приводить к циррозу печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярному раку (ГЦР). Со времени открытия вируса гепатита C (HCV) в 1989 г. наши знания об этом заболевании быстро расширялись, что, в свою очередь, обусловило заметные изменения в лечении. За последнее десятилетие опубликовано около 25 000 статей о гепатите C, из них более 3000 — в течение прошлого года.
В этой статье приводятся итоги работы совета по гепатиту C (далее — Совет) — группы клинических исследователей, встретившихся весной 2008 г. с тем, чтобы оценить качество данных, подкрепляющих основные клинические характеристики гепатита C и его лечения. Председатель Совета (DRN) и 2 лидера рабочих групп (IJ и GLD) подготовили 10 черновых тезисов, касающихся клинической практики в лечении гепатита C. Перед проведением совещания всем членам Американской гастроэнтерологической ассоциации — AGA (точнее, тем из них, кто выразил готовность участвовать в таких мероприятиях) по электронной почте были направлены приглашения к участию в онлайн исследовании с целью выяснить отношение к проблеме у практикующих врачей. Свою оценку 10 тезисам, которые рассматривались в ходе совещаниям, дали 289 членов AGA. Электронное исследование было устроено для того, чтобы сравнить оценку тезисов членами Совета, которые опирались на опубликованные данные, и врачами, занимающимися лечением больных вирусным гепатитом С (ВГС). Онлайн исследование позволило определить преобладающие мнения по поводу лечения ВГС и выявить пробелы в знаниях, а также области, в которых необходимы дополнительные исследования. В век быстрого накопления знаний по вирусологии, эпидемиологии, естественному течению и терапии ВГС лечение этого заболевания становится все более сложным. В приведенных ниже кратких докладах мы постарались прояснить, где заканчивается доказательная медицина и в принятии решений по лечению ВГС начинает преобладать мнение экспертов.
Тезис 1. Устойчивый вирусологический ответ равноценен полному пожизненному излечению и улучшает прогноз заболевания в целом.
В целом под устойчивым вирусологическим ответом (УВО) понимают, что через 6 мес. после окончания лечения РНК HCV в крови больного не определяется. Этого состояния удается достичь более чем у 50 % больных, получающих комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном (ПЭГ-ИФН), и оно означает клиническое излечение инфекции. Но данные об излечении ВГС и связанном с ним снижении риска тяжелых осложнений (ГЦР и цирроз печени) со стороны печени немногочисленны. Чтобы подтвердить или опровергнуть первую часть тезиса — о полном излечении ВГС, были изучены данные о том, как долго длится состояние, когда в крови больного не определяется РНК HCV, о клинических и вирусологических рецидивах на фоне иммунодефицита, устойчивости клинической ремиссии, сохранении вируса в печеночных и внепеченочных резервуарах. В отношении прогноза мы ориентировались на литературу, посвященную длительным гистологическим изменениям и таким клиническим исходам, как декомпенсированная печеночная недостаточность (ДПН) и ГЦР.
Пожизненное излечение (стойкость элиминации вируса).
При оценке рассмотрены 7 опубликованных ретроспективных исследований (клинических наблюдений). Из них в 4 участвовали только больные с нормальным иммунитетом, а в 3 — больные с иммунодефицитом (2 исследования включали пациентов после трансплантации печени, а 1 — ВИЧ-инфицированных). Всего в этих исследованиях наблюдали 554 больных, средний период наблюдения после достижения УВО составил 3,5 года. Среди этих пациентов имело место только 2 случая поздних рецидивов, при этом частота рецидивов увеличивалась на 0,1 % в год. Иммунодефицитное состояние больных, по-видимому, не повышало риск рецидивов.
Стойкость ремиссии.
Стойкость клинической ремиссии изучалась в 5 исследованиях путем повторных биопсий печени
после достижения УВО. В 2 из них рассматривались исходы у больных с УВО после трансплантации печени. В исследованиях приняло участие 747 больных, у всех из них наблюдалось гистологическое улучшение. Наиболее явное улучшение отмечалось на фоне противовирусной терапии с постепенным восстановлением печени после ее окончания. В 2 исследованиях ученые предположили, что у лиц с УВО после трансплантации печени воспаление может уменьшаться медленнее. В конечном счете, почти у 62 % больных, наблюдаемых Marcellin et al., гистологическая картина нормализовалась после достижения УВО. Abdelmalek et al. сообщили об уменьшении фиброза до 0,8 балла по шкале Metavir в год, причем у 67 % больных через 3–5 лет наблюдения фиброз уменьшился как минимум на 1 балл.
Остаточные резервуары вируса.
В период активной инфекции, обычно при выраженной виремии, вне печени, в т. ч. в циркулирующих мононуклеарах, дендритных клетках, лимфоузлах, кишечном эпителии, клетках головного мозга, обнаруживались как вирусные белки, так и минус-цепи РНК HCV. Считается, что в этих местах могут сохраняться остаточные количества HCV, а это, как полагают, приводит к устойчивости гепатита к лечению и к поздним рецидивам. В одном из ранних исследований установлено наличие вирусной РНК в ткани печени у 7 из 400 больных, у которых через 6 мес. после окончания лечения в крови она не определялась. Из этих 7 больных у 2 возникли рецидивы. Из двух других лабораторий поступили сообщения о стойком присутствии вирусной РНК в образцах ткани печени, мононуклеарах крови, лимфоцитах и дендритных клетках спустя длительное время после достижения больными УВО. В еще одном сообщении говорилось об обнаружении РНК HCV в печени и мононуклеарах крови больных, у которых не было сывороточных маркеров ВГС или присутствовали антитела к HCV в отсутствие вирусной РНК в крови. С другой стороны, в недавнем исследовании с использованием высокочувствительного метода транскрипционной амплификации выявить РНК HCV в мононуклеарах крови больных, у которых вирусная РНК в крови не определялась, не удалось.
Хотя данных об остаточной виремии во внепеченочных резервуарах у больных, у которых вирусная РНК в крови не определяется, недостаточно, доступные свидетельства говорят о том, что в редких случаях это возможно.
Улучшение прогноза.
Несмотря на описанное выше гистологическое улучшение, в нескольких исследованиях получены данные о риске поздних осложнений со стороны печени у больных с УВО. При оценке рассматривалось 9 исследований, в которых участвовал в целом 5381 больной, среднее взвешенное периода наблюдения составило 5,4 ± 0,5 года.
У 53 % больных имел место фиброз II, III или IV стадии, примерно у 32 % был цирроз на момент начала противовирусной терапии. Эти исследования отражают четкую картину разительного снижения риска осложнений со стороны печени после достижения УВО. В исследовании Veldt et al. участвовали пациенты с мостовидным фиброзом или циррозом печени, в исследовании Bruno et al. — только с циррозом. У больных с циррозом риск ДПН после достижения УВО снизился с 1,88 % в год до 0 (p < 0,001),риск ГЦР — с 2,1 до 0,66 % в год (p < 0,001), а смертность от заболеваний печени — с 1,44 до 0,19 % (p 99 %) вирусная РНК в крови длительное время не определяется, а убедительных сведений о наличии остаточных количеств РНК HCV в печени или вне ее по достижении УВО нет. Кроме того, имеются четкие и обширные данные, свидетельствующие о том, что УВО улучшает прогноз.
Тезис 2. Если УВО достичь не удается, лечение ПЭГ-ИФН все же следует продолжать, поскольку это ведет к гистологическому и клиническому улучшению.
ХГС может приводить к печеночной недостаточности, ГЦР и смерти. У больных, у которых комбинированная терапия ПЭГ-ИФН и рибавирином не позволяет достичь УВО, длительное лечение ПЭГ-ИФН в низких дозах может замедлить прогрессирование фиброза печени и улучшить прогноз.
Эффективность длительного введения ПЭГ-ИФН в низких дозах больным, которым не помогает комбинированная терапия ПЭГ-ИФН и рибавирином, рассматривалась в 2 крупных рандомизированных контролируемых исследованиях. В исследовании «Длительная противовирусная терапия против цирроза печени у больных гепатитом C» (HALT-C) 34 больных, которым не помогало обычное лечение и имевших фиброз печени III стадии по шкале Ishak и выше, оценку по шкале Чайлда—Пью 6 баллов и менее, но в анамнезе отсутствовали асцит, энцефалопатия и кровотечение из расширенных вен пищевода, рандомизировали на две группы: одна получала ПЭГ-ИФН альфа-2a в дозе 90 мкг/нед., другая никакого лечения не получала. Исследование длилось 3,5 года, больных обследовали 1 раз в 3 мес. Перед его началом, а также через 1,5 и 3,5 года проводили биопсию печени. Отрицательными исходами считали смерть, ГЦР, ДПН (т. е. кровотечение из расширенных вен пищевода, асцит, спонтанный бактериальный перитонит, энцефалопатия, оценка по шкале Чайлда—Пью 7 баллов и выше). У больных, находившихся в начале исследования на прецирротической стадии (III–IV стадия по шкале Ishak), о прогрессировании фиброза говорили, если оценка его выраженности возрастала на 2 пункта и более. В исследовании участвовало 1050 пациентов (517 — в группе ПЭГ-ИФН и 533 — в контрольной группе). К концу периода наблюдения частота отрицательных исходов в обеих группах практически не отличалась (34,1 % — в группе ПЭГ-ИФН и 33,8 % — в контрольной группе; отношение рисков 1,1; p = 0,91). Несмотря на значительное снижение активности сывороточной АлАТ, концентрации вирусной РНК, выраженности некроза и воспаления в группе ПЭГ-ИФН по сравнению с контрольной, отличий между группами по основным критериям не отмечалось (смерть — 6,6 vs 4,6 %; ДПН — 14,3 vs 13,2 %; ГЦР — 2,8 vs 3,2 %; усиление выраженности фиброза — 28,2 vs 31,9 % соответственно). В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании COPILOT36 участвовало 555 пациентов, у которых лечение интерфероном (ИФН) оказалось безуспешным, имелся фиброз III–VI стадии по шкале Ishak, оценка по шкале Чайлда—Пью составляла 7 баллов и ниже, признаков ГЦР или ДПН не отмечалось. Больных рандомизировали на две группы: одна получала ПЭГ-ИФН альфа-2b в дозе 0,5 мкг/кг/нед. (n = 286), другая — колхицин по 0,6 мг 2 раза в сутки (n = 269). Исследование продлилось 4 года. Участников обследовали 1 раз в 3 мес., а 1 раз в полгода им выполняли УЗИ печени, чтобы исключить ГЦР. К основным критериям относились: повышение оценки по шкале Чайлда—Пью на более чем 2 пункта в сочетании с желтухой, энцефалопатией или асцитом; кровотечение из расширенных вен пищевода, портальная гипертензия, трансплантация печени, ГЦР, смерть. В начале исследования цирроз печени был у 83 % больных в каждой группе, портальная гипертензия имела место у 48 % больных в группе колхицина и у 42 % — в группе ПЭГ-ИФН. Спустя 4 года заметных различий в клинических исходах и выживаемости без осложнений между группами не было (p = 0,311). Степень снижения вирусной нагрузки на фоне лечения ПЭГ-ИФН и рибавирином до начала исследования и уровень РНК HCV во время исследования пока неизвестны.
По результатам этих исследований, длительное лечение ПЭГ-ИФН в низких дозах не дает клинического улучшения и не уменьшает фиброза у больных ХГС с компенсированным поражением печени, которым ранее не помогла терапия ПЭГ-ИФН в сочетании с рибавирином. Но поскольку снижение вирусной нагрузки не было критерием ни в одном из этих исследований, вопрос, уменьшает ли длительное снижение концентрации РНК HCV воспаление в печени, фиброз и частоту отрицательных исходов, связанных с тяжелым поражением печени, остается открытым. Данные исследования HALT-C свидетельствуют о снижении вирусной нагрузки. При анализе данных 764 рандомизированных больных, получавших ПЭГ-ИФН альфа-2a в дозе 180 мкг/нед. и рибавирин 1,0–1,2 г/сут в начальном периоде исследования и не достигших УВО, выяснилось, что у 425 (56 %) из них к 20-й неделе комбинированной терапии вирусная нагрузка снизилась более чем на 2 порядка. У 178 (23 %) больных вирусная нагрузка снизилась более чем
на 4 порядка и РНК HCV перестала определяться. В дальнейшем, после возникновения рецидива (несмотря на продолжающееся лечение ПЭГ-ИФН и рибавирином), этих пациентов рандомизировали на поддерживающую терапию ПЭГ-ИФН. Лишь у 30 (34 %) из 88 больных, у которых вирусная нагрузка снизилась более чем на 4 порядка в I фазе исследования, эти показатели сохранялись и в дальнейшем, на фоне поддерживающей терапии ПЭГ-ИФН. В то же время больные со снижением вирусной нагрузки более чем на 4 порядка в I фазе имели наименьшую вероятность отрицательного исхода (т. е. прогрессирования фиброза) независимо от того, попадал ли пациент в группу поддерживающей терапии или в контрольную группу.
Кроме того, у больных со снижением вирусной нагрузки более чем на 4 порядка как в I фазе, так и при поддерживающей терапии риск отрицательного исхода был наименьшим. Данные о гистологическом и биохимическом улучшении на фоне поддерживающей терапии непегилированным ИФН-α после снижения РНК HCV получены в одном рандомизированном контролируемом исследовании, а также частично в другом, проведенном Shif man et al.
В этом проспективном обсервационном контролируемом исследовании участвовало 53 пациента, которых лечили ИФН альфа-2b по 5 000 000 ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес. Вирусная нагрузка у этих больных была более 500 копий/мл. К концу лечения у них отмечалось гистологическое улучшение (индекс по комбинированной шкале Knodell для оценки воспалительного компонента снижался более чем вдвое). Этих больных рандомизировали на две группы: одна группа продолжала получать ИФН по 5 000 000 ЕД 3 раза в неделю в течение следующих 24 мес. (поддерживающая терапия), другая — лечения не получала. Через 1 и 2 года после рандомизации выполнялась биопсия печени. До начала лечения ИФН индекс фиброза по Knodell был низким в обеих группах (2,2 и 2,5). По сравнению с контрольной группой у больных, продолживших лечение, активность АлАТ и концентрация РНК HCV оставались низкими,
а воспалительный процесс в печени был выражен слабее. С этими данными согласуются и полученные в одной части исследования Mc Hutchison et al.: 182 больных, пролеченных
ИФН альфа-2a и имевших затем рецидив, прошли повторный курс ИФН длительностью 20 нед. Если при этом вирусная нагрузка и активность АлАТ у них снижались более чем вдвое, лечение продолжалось до 2 лет. Впоследствии образцы ткани печени, взятые у 103 пациентов, прошедших 2-летний курс терапии, сравнили с образцами, полученными до начала лечения. Воспалительный процесс в печени у этих больных заметно уменьшился (p < 0,001).У пациентов, участвовавших в исследованиях HALT-C и COPILOT, отмечался выраженный фиброз печени, комбинированная терапия ПЭГ-ИФН и рибавирином у них была малоэффективна. Длительное лечение ПЭГ-ИФН у этих больных не дало клинического улучшения. Но поскольку значительного снижения концентрации РНК HCV у больших групп больных в этих исследованиях не наблюдалось, ценность длительного подавления вирусной РНК с помощью ПЭГ-ИФН не может быть определена.
Тезис 3. Определение уровня сывороточного α-фетопротеина и УЗИ 1 раз в 6 месяцев — достаточно чувствительные и специфичные методы скрининга на ГЦР
Скрининговые исследования на ГЦР должны быть достаточно чувствительны и специфичны, чтобы выявить опухоли на ранней стадии, когда лечение более эффективно и выживаемость больных выше. Прогноз при одиночных опухолях диаметром менее 2 см (стадия T1) отличный, т. к. существует целый ряд возможностей для лечения.У больных, имеющих одиночную опухоль диаметром 5 см и менее или до 3 опухолей диаметром 3 см и менее, может быть успешной трансплантация печени. Больные с одиночными опухолями диаметром более 5 см или множественными опухолями (более 3 опухолей или более 3 см в диаметре каждая), как правило, не подлежат трансплантации, и прогноз для них хуже. Диаметр опухоли 2 см служит порогом, после которого скрининговые исследования уже не расширяют диапазон доступных методов лечения и не улучшают прогноз.
Проведенное в Шанхае (Китай) у 18 816 больных гепатитом B рандомизированное контролируемое исследование, оценивавшее измерение уровня α-фетопротеина (АФП)
и УЗИ в качестве методов обследования на ГЦР показало, что они позволяли снизить смертность от ГЦР на 37 %. Stravitz et al. провели ретроспективный анализ у 269 больных из США, страдающих циррозом печени и ГЦР (из них 63 % имели ХГС). У больных, проходивших регулярные обследования (39 %), 3-летняя выживаемость была существенно выше, чем у тех, кто игнорировал обследования (12 %). Регулярные обследования также улучшали прогноз для больных. Основные факторы риска ГЦР — гепатит B, ХГС и цирроз печени. Дополнительный вклад вносит возраст, курение, злоупотребление алкоголем и ожирение. В исследовании HALT-C 1050 больных ХГС с выраженным фиброзом (III–IV стадия по шкале Ishak) или циррозом (V или VI стадия по шкале Ishak) были рандомизированы на две группы: одна не получала лечения, другую лечили ПЭГ-ИФН альфа-2a в течение 4,5 года. Уровень АФП у этих больных определяли 1 раз в полгода, УЗИ выполняли 1 раз в год. Лечение не влияло на частоту ГЦР: у пациентов с мостовидным фиброзом она составляла 0,8 % в год, у пациентов с циррозом — 1,4 % в год. Частота ГЦР была выше у больных с декомпенсированным циррозом, находившихся в списке ожидающих трансплантации (4,4 % в год в исследовании Brady et al). Регулярные обследования на ГЦР рекомендуются больным ХГС с выраженным фиброзом или циррозом печени.
Проспективных исследований риска ГЦР у больных ХГС с минимальными признаками фиброза (0–II стадия по шкале Ishak) не проводилось, но специалисты единодушно полагают, что он составляет менее 0,1 % в год. Таким больным регулярные обследования обычно не показаны.
Опухоли диаметром 1 см и менее часто пропускаются при обследовании большинством методов. Медиана времени удвоения клеточной популяции при ГЦР колеблется от 117 до 150 сут, почти 50 % опухолей удваиваются в размере в течение 4 мес. Если опухоль диаметром 1 см не будет выявлена при первичном обследовании и через 3 мес. увеличится вдвое, то через 7 мес. она превысит в диаметре 5 см и такой больной потеряет право на приоритетную трансплантацию печени. Таким образом, интервал между обследованиями в 12 мес. слишком велик, чтобы обнаружить на ранней стадии опухоль, пропущенную при предыдущем обследовании. Опухоль диаметром 2 см можно не заметить при УЗИ, но при КТ или МРТ она, скорее всего, будет найдена. Если такую опухоль пропустить, то в течение 4 мес. она превысит пороговый диаметр 5 см. Отсюда — наиболее оптимальным интервалом между обследованиями следует считать 6 мес.
Исследование на АФП недостаточно чувствительно: в ⅓ случаев уровень АФП при ГЦР не повышается, и только у 30 % больных он поднимается выше 50 нг/мл. У 17 % больных ХГС без ГЦР уровень АФП составляет 20 нг/мл и более. Таким образом, использование уровня АФП в качестве маркера бесполезно из-за нечувствительности метода и при ХГС часто дает ложноположительные результаты. Повышение порогового уровня АФП повысит и специфичность исследования, но чувствительность при этом снизится. Только у 20 % больных ГЦР уровень АФП превышает 200 нг/мл и лишь у 15 % — 400 нг/мл.
В настоящее время основной метод диагностики ГЦР на ранней стадии — лучевые исследования печени. В рамках скрининга часто отдают предпочтение УЗИ из-за простоты выполнения, отсутствия облучения и относительно низкой стоимости. Но УЗИ менее чувствительно, чем КТ и МРТ для выявления ГЦР, особенно опухолей диаметром менее 2 см. Snowberger et al. сравнили данные УЗИ, КТ и МРТ у 239 больных ГЦР, диагноз которых был подтвержден при исследовании удаленной печени. Чувствительность при выявлении опухолей диаметром менее 2 см для УЗИ, КТ и МРТ составила 35, 59 и 63 % соответственно, а опухолей диаметром 2 см и более — 69, 73 и 85 % соответственно.Недостаток чувствительности УЗИ при выявлении опухолей менее 2 см в диаметре ставит под сомнение целесообразность его применения как единственного лучевого метода исследования. Как КТ, так и МРТ более чувствительны, но и более дорогие, особенно МРТ. Кроме того, они несут риск облучения (КТ) и воздействия контрастирующих веществ (КТ и МРТ). Анализ затрат (Arguedas et al.) показал, что наиболее экономически выгодной схемой будет определение уровня АФП 1 раз в полгода и УЗИ поочередно с КТ также 1 раз в полгода.
Тактика скрининга и наблюдения больных из группы риска связана со стадией поражения печени. Риск ГЦР возрастает по мере усиления фиброза и усугубления поражения печени. Кроме того, у больных с фиброзом и циррозом печень часто узловатая, что затрудняет диагностику ГЦР с помощью УЗИ и оправдывает применение КТ и МРТ. В ключевом исследовании Burrel et al. узлы печени перед удалением изучали с помощью КТ и магнитно-резонансной ангиографии (МРА), а затем сравнивали результаты с данными гистологического исследования. И КТ, и МРА были одинаково чувствительны (100 %) при выявлении ГЦР с диаметром опухолей 2 см и более, тогда как МРА оказалась точнее КТ в отношении опухолей диаметром 1–2 см. Но ни один из этих методов не был достаточно эффективен, если диаметр опухоли не превышал 1 см. И тем не менее МРА — более точный метод и предпочтителен при регулярных обследованиях больных из группы
риска, когда важно вовремя выявить относительно маленькие опухоли (менее 2 см).
Клинические данные свидетельствуют, что в качестве методов регулярного обследования на ГЦР определению уровня АФП и УЗИ 1 раз в полгода не достает чувствительности и специфичности. Это ограничение особенно существенно, когда размер опухоли может влиять на решение о трансплантации. Применение других методов скрининга, в частности КТ и МРТ, отдельно или в сочетании с УЗИ, требует рассмотрения и оценки.
Тезис 4. Биопсия печени — самый точный метод диагностики фиброза при хроническом гепатите С.
Биопсию печени считают основным и стандартным методом оценки тяжести гепатита С. Результаты биопсии позволяют гистологически установить степень поражения и стадию заболевания, что, в свою очередь, служит прогностическим фактором и помогает принять решение о начале противовирусной терапии и других лечебных мероприятий, а также оценить их эффективность. Однако практические ограничения биопсии и опасения по поводу возможных
ошибок оценки результатов побуждают изучать другие, неинвазивные техники (УЗИ, КТ брюшной полости и другие лучевые методы, сывороточные маркеры). Неинвазивные методы дешевле и сопряжены с меньшим риском, их проще повторить при необходимости; кроме того, при их использовании ниже вероятность ошибки измерений, связанной с неоднородностью образцов. В этом разделе приведены данные о точности и надежности биопсии и других методов оценки
фиброза при ХГС.
Биопсия как «золотой стандарт».
Практические ограничения биопсии хорошо известны. Это инвазивная процедура дорого обходится в как плане затрат на ее проведение, так и относительно длительной нетрудоспособности больного, биопсия сопряжена с осложнениями у 0,5–1 % больных, и ее нелегко провести повторно, чтобы увидеть изменения в динамике. Кроме того, этот метод не всегда точно отражает тяжесть поражения печени. Причинами ошибок измерения служат неоднородность образцов, некачественные образцы, различия в интерпретации результатов разными морфологами и отсутствие единообразия систем оценки. Степень и тяжесть поражения сложно определить, если образцы слишком мелкие (< 15–20 мм в длину) и тонкие (1,0 вместо 1,4 мм), содержат мало полных портальных трактов (< 12–15). Совпадение результатов, полученных одним и тем же морфологом, высокое (κ ~0,75), но совпадение заключений разных специалистов колеблется между удовлетворительным и хорошим (κ = 0,58), и на него сильно влияет опыт.
В 20–30 % случаев результаты биопсии могут отличаться от действительных более чем на одну стадию в зависимости от образца и специалиста. И хотя качественный образец, изученный опытным морфологом, обеспечивает максимальную точность диагноза, биопсия печени в качестве «золотого стандарта» остается несовершенным методом.
Обзор неинвазивных методов диагностики.
По сравнению с биопсией неинвазивные методы исследования (сывороточные маркеры, УЗИ, КТ брюшной полости и другие лучевые исследования) несут меньший риск, могут быть легко повторены при необходимости и меньше подвержены ошибкам, связанным с образцами. Измерение сывороточных маркеров недорого и легко проводится, тогда, как лучевые исследования могут различаться по доступности и цене. Ни один из этих методов не позволяет точно определить стадию фиброза. Пороговые значения зависят от площади под характеристическими кривыми (AUROC) и различаются от исследования к исследованию. Оценкой результатов занимаются в специализированных клиниках, поскольку в обычных больницах пациенты с выраженным фиброзом встречаются нечасто.
Сывороточные маркеры фиброза.
Некоторые наборы маркеров включают маркеры, выявляемые стандартными лабораторными методами (например, отношение активности АсАТ к числу тромбоцитов — АсАТ/Трм, индекс Forn et al., индекс FIB-4, FibroIndex67), другие — основаны на маркерах фиброгенеза (например, FibroSpect II [Prometheus Laboratories Inc., США], MP3, проба Европейского исследования фиброза печени), а третьи — как на стандартных, так и фиброз-специфичных маркерах (например, FibroTest, Fibrometer [B-D Laboratories Inc., США], HepaScore [Quest Diagnostic Investments Inc., США], индекс SHASTA74). Маркеры АсАТ/Трм и FibroTest активно изучались, имеются данные метаанализов по ним. Показатель АсАТ/Трм можно легко подсчитать у постели больного, эта проба не защищена торговой маркой. В систематическом обзоре 22 исследований, посвященных
АсАТ/Трм, в которых участвовало 4266 пациентов, сводная AUROC для диагноза выраженного фиброза составила 0,76 (95% ДИ 0,74–0,79) при значительной неоднородности исследований. Для порогового значения пробы АсАТ/Трм 0,5 суммарная чувствительность и специфичность при выраженном фиброзе составляли 81 и 50 % соответственно, предсказательная ценность отрицательного результата — 75 %, положительного — 59 %, если выраженный фиброз присутствовал у 50 % участников. В 12 исследованиях цирроза печени сводная AUROC составила 0,82 (95% ДИ 0,79–0,86) без заметной неоднородности их дизайна. При пороговом значении АсАТ/Трм 1,0–2,0 предсказательная ценность отрицательного результата достигала 90 % и более в группах, в которых до 15 % больных имели цирроз печени. Таким образом, основная диагностическая ценность АсАТ/Трм в исключении цирроза.
Диагностическая ценность FibroTest оценивалась в 2 метаанализах. Один охватывал 9 исследований, в которых участвовало 1679 пациентов. Средняя AUROC для II–IV стадии
фиброза составила 0,81 (95% ДИ 0,78–0,84), для IV стадии — 0,90. При пороговом значении маркера 0,6 чувствительность и специфичность составляли 47 и 90 % соответственно. Второй метаанализ опирался на объединенную базу данных по больным и учитывал данные 2431 пациента. Средняя AUROC в нем составляла 0,77 (95% ДИ 0,75–0,79), а AUROC с учетом различий распространенности легких и тяжелых форм фиброза среди участников — 0,83 (95% ДИ 0,81–0,85).
Уровень гаптоглобина, связанный с острым воспалением, повышался под действием ряда факторов, в т. ч. постоянно нормальной активности АлАТ; кроме того, на результат влияло
наличие синдрома Жильбера.
Исследования других сывороточных маркеров фиброза показывают сходные значения AUROC: 0,74–0,88 для II–IV стадии фиброза при 25–63%-й распространенности фиброза II–IV стадии и 0,77–0,94 для III–IV стадии при 6–26%-й распространенности фиброза III–IV стадии. В исследованиях, сравнивающих сразу несколько наборов сывороточных маркеров фиброза в одной и той же группе участников, диагностическая эффективность маркеров была сравнима
в большинстве, но не во всех исследованиях. На диагностическую точность также влияла воспроизводимость проб в различных лабораториях.
Эластография. При этом исследовании оценивается скорость распространения импульсных низкочастотных ультразвуковых колебаний в ткани печени, плотность которой зависит от выраженности фиброза. Этот метод измеряет плотность 1⁄500 печени (цилиндр величиной 1 × 4 см), снижая тем самым неоднородность образцов. Процедура занимает менее 5 мин, отличается высоким совпадением результатов при выполнении одним и тем же (96–98 %) и разными (89–98 %) специалистами, при необходимости ее легко провести повторно. Однако
резкие подъемы активности АлАТ и острый гепатит дают ложноположительные результаты. У 2–9 % больных выполнить эластографию не удается из-за ожирения, узости межреберных промежутков, тяжелой атрофии печени и асцита. При метаанализе диагностической эффективности импульсной эластографии по результатам 50 исследований, большинство участников которых страдали ХГС, средняя AUROC составила 0,84 (95% ДИ 0,82–0,86) при выраженном фиброзе (≥ II vs 0–I стадия) и значительной неоднородности исследований. Средняя AUROC при циррозе (IV vs 0–III стадия фиброза) равнялась 0,94 (95% ДИ 0,93–0,95), исследования не были неоднородными. Пороговые значения плотности печени с оптимальной чувствительностью и специфичностью из сводной AUROC составляли 7,65 кПа для фиброза 0–I vs ≥ II стадии и 13,01 кПа для фиброза 0–III vs IV стадии. Суммарная чувствительность и специфичность для цирроза при этих пороговых значениях достигали 90 % и более. Такие же результаты получены в крупных одноцентровых исследованиях (более 200), в которых участвовали только больные ХГС. Плотность печени была связана с градиентом давления в печеночных венах, т. е. с помощью эластографии можно также выявлять больных с портальной гипертензией.
Эластография — очень точный метод выявления цирроза печени, отличающийся высокой чувствительностью и специфичностью. При выявлении выраженного фиброза (≥ II стадии) эластография помогает исключить больных с небольшим фиброзом, но из-за низкой чувствительности при этом пропускаются и многие случаи с выраженным фиброзом.
Другие лучевые методы диагностики фиброза.
В настоящее время проходит оценку ряд новых лучевых методов диагностики фиброза, в т. ч. УЗИ с контрастированием, МРТ с контрастированием, диффузно-взвешенная МРТ, МРТ-эластография и МР-спектроскопия. Но имеющиеся на сегодня данные предварительны, ограничены небольшими выборками и узким спектром заболеваний.
Сочетание неинвазивных исследований.
Несколько неинвазивных исследований в сочетании дают более точные результаты, чем каждое из них по отдельности. С помощью сывороточных проб или эластографии как отдельных методов
можно избежать примерно 35 % биопсий. Если комбинировать несколько сывороточных маркеров или сочетать сывороточные маркеры с эластографией, установить стадию фиброза, не прибегая к биопсии печени (которую, согласно диагностическим алгоритмам, следует делать только больным с фиброзом 0–I стадии), можно почти у 75 % больных. Все существующие на сегодняшний день методы оценки фиброза, включая биопсию печени, несовершенны. Вместе с тем биопсия печени — единственное исследование, позволяющее определить одновременно выраженность фиброза, некроза и воспаления, а также сопутствующих состояний, таких как стеатоз и перегрузка железом. Биопсия остается важным диагностическим и прогностическим инструментом при ХГС. Среди неинвазивных методов сывороточные маркеры, по-видимому, сравнимы с эластографией по эффективности определения больных с выраженным фиброзом (0–I vs ≥ II стадия). Эластография имеет большое значение как метод выявления выраженного фиброза и цирроза печени. Сывороточные маркеры в сочетании с эластографией обладают большей диагностической ценностью, чем по отдельности. На диагностическую эффективность этих методов влияет и распределение выраженного фиброза и цирроза среди больных. При выборе метода нужно учитывать его диагностическую значимость, а также факторы, связанные с больными и заболеваниями, т. е. все, что может привести к ошибкам. Неинвазивные методы следует рассматривать как дополнение к биопсии печени; их можно включать в диагностические алгоритмы, чтобы снизить количество биопсий.
Тезис 5. Прежде чем начинать терапию на основе ПЭГ-ИФН, нужно обследовать больного на
инсулинорезистентность и, при необходимости, назначить лечение.
У больных с инсулинорезистентностью (ИР) добиться УВО при лечении на основе ПЭГ-ИФН удается значительно реже. Резистентность к инсулину отмечается у многих больных ХГС. В этом разделе рассматриваются данные по ИР и ее связи с прогнозом ХГС, а также целесообразность лечения ИР до начала терапии ПЭГ-ИФН. Распространенность ИР во всем мире быстро растет в связи с ростом заболеваемости ожирением. По данным исследования, проведенного в Италии, распространенность ИР может достигать 45 %.В то же время при ХГС имеют место нарушения сигнальной системы, связанной с взаимодействием инсулина и рецепторов, в результате развивается ИР и сахарный диабет. Эти два обстоятельства объясняют тот факт, что у многих больных ХГС имеется ИР: по некоторым данным, распространенность ИР у больных ХГС, вызванным HCV генотипов 1 и 4, колеблется между приблизительно 37 и 69 %. Ряд факторов делает прогноз лечения ПЭГ-ИФН у таких пациентов неблагоприятным. Связь между ИР и высокой вирусной нагрузкой у больных ХГС, вызванным HCV генотипов 1 и 4, рассматривается по крайней мере в 2 исследованиях.
В проспективном одноцентровом обсервационном когортном исследовании с участием 500 больных ХГС Moucari et al. показали на подгруппе из 145 пациентов без метаболических нарушений и выраженного фиброза, что ИР связана с высокой сывороточной концентрацией РНК HCV. Кроме того, как это, так и другие исследования выявили связь между ИР и прогрессированием фиброза. Hui et al., обследовав 260 больных ХГС, у 48 % из которых заболевание было вызвано HCV генотипа 1, установили, что ИР служила прогностическим
фактором стадии фиброза и скорости его прогрессирования. В других исследованиях показано, что ИР до начала лечения снижала частоту УВО у больных ХГС на фоне терапии ПЭГ-ИФН.
В Испании проведено предварительное проспективное когортное кооперированное исследование (Romero-Gomez et al.) с участием 159 больных ХГС (из них у 113 инфекция была вызвана HCV генотипа 1). Все участники получали ПЭГ-ИФН альфа-2a в дозе 180 мкг/нед. и рибавирин. Частота УВО (для генотипа 1) составила 61, 40 и 20 % у пациентов с индексом ИР 4 соответственно. Сходные данные получены D’Souza et al. в некооперированном проспективном когортном исследовании с участием 59 больных ХГС. Заболевание у них было вызвано HCV генотипов 1, 2 и 3. Средний индекс ИР у пациентов, которым не помогло лечение на основе ПЭГ-ИФН, составил 4,25, что намного выше, чем у тех, у кого лечение оказалось эффективным (2,45; p = 0,0009). Больные, у которых инфекция вызвана HCV генотипов 2 и 3, также реже достигают УВО в условиях ИР. Poustchi et al. провели проспективное исследование с участием 82 больных ХГС (у 18 % заболевание было вызвано HCV генотипа 2, у 82 % — генотипа 3). С учетом стадии фиброза вероятность достижения УВО у больных с индексом ИР < 2 была в 6,5 раза выше, чем у больных с индексом ИР ≥ 2.Учитывая эти данные, лечение ИР перед началом терапии на основе ПЭГ-ИФН может повысить частоту УВО. Но пока не опубликовано ни одного рандомизированного контролируемого исследования, в котором оценивалась бы эффективность лечения ИР перед началом терапии ПЭГ-ИФН с частотой УВО в качестве критерия. Имеется лишь одно наблюдение, результаты которого приведены в письме Tarantino et al. В этом исследовании рассматривалась эффективность снижения массы тела перед началом лечения ПЭГ-ИФН и рибавирином у 32 ранее нелеченных больных с ХГС (HCV генотипа 1) и метаболическим синдромом. Похудение (на фоне диеты, направленной на потерю 10 % массы тела) значительно уменьшило ИР и улучшило эффективность терапии на основе ПЭГ-ИФН. К сожалению, данные по частоте УВО у участников этого исследования недоступны. Тот факт, что ИР уменьшает эффективность терапии на основе ПЭГ-ИФН, связана с высокой вирусной нагрузкой и прогрессированием фиброза, на сегодня не вызывает сомнений. Но однозначных рандомизированных контролируемых исследований с частотой УВО в качестве критерия, недвусмысленно показывающих, что лечение ИР, перед тем как приступить к терапии на основе ПЭГ-ИФН, повышает частоту УВО, не проводилось. Следовательно, до тех пор, пока такое исследование не будет выполнено и опубликовано, данных в пользу утверждения, что перед началом противовирусной терапии следует лечить ИР, недостаточно. Тем не менее, учитывая связь между ИР и прогрессированием фиброза, логично будет обследовать на ИР всех больных ХГС.
Тезис 6. Принцип сокращения курса терапии у больных, у которых вирусная РНК не определяется уже на 4-й неделе лечения, применим в отношении всех генотипов HCV
В 2004 г. Hadziyannis et al. показали, что у больных ВГС, вызванным вирусами всех генотипов, кроме 1, длительность лечения может быть сокращена с 48 до 24 нед. без ущерба для частоты УВО. Концепция сокращения курса лечения для «генотипов, которые легче лечить» впоследствии распространилась на «больных, которых легче лечить» в пределах одного генотипа. Основой этому отчасти послужили исследования Hadziyannis et al. и Zeuzem et al. и недавний обзор, сделанный Poordad et al. «Больные, которых легче лечить» зачастую изначально имеют невысокую вирусную нагрузку, и их состояние быстро улучшается уже в первые 4 нед. лечения. Принцип быстрого вирусологического ответа (БВО), когда к 4-й неделе терапии вирусная РНК не определяется, позже стал использоваться в проспективных и ретроспективных исследованиях для выявления больных, у которых можно сократить курс лечения без особых потерь в частоте достижения УВО. Согласно опубликованным рекомендациям по лечению ВГС, у больных с БВО курс терапии можно сократить. Тем не менее, важно проанализировать результаты исследований, на которых основываются эти рекомендации, и выяснить, можно ли сокращать курс лечения у больных, у которых инфекции вызваны HCV других генотипов. HCV генотипа 1. Zeuzem et al. провели ретроспективное контролируемое неслепое исследование IV фазы с участием 235 больных ВГС (генотип 1) с исходной вирусной нагрузкой менее 600 000 МЕ/мл. Исследование продлилось 24 нед. Больные получали 1,5 мкг/кг ПЭГ-ИФН альфа-2b 1 раз в неделю и 800–1400 мг/сут рибавирина (в зависимости от массы тела больного). Частота УВО у пациентов с БВО составила 89 %, что сравнимо с результатами ретроспективной контрольной группы, в которой лиц с БВО все же лечили в течение 48 нед. В 2006 г. Jensen et al. провели ретроспективный анализ данных Hadziyannis et al., чтобы прояснить роль БВО в выявлении больных с HCV генотипа 1, которым будет достаточно 24-недельного лечения. В исследование вошло 516 больных (генотип 1), получавших ПЭГ-ИФН альфа-2a 180 мкг/нед. и от 800 до 1000–1200 мг/сут рибавирина. Часть из них лечили в течение 24 нед., часть — в течение 48 нед. В обеих группах отмечалась примерно одинаковая частота УВО (87–89 %) среди больных с БВО. Однако в этом исследовании было мало пациентов с HCV генотипа 1, имевших высокую исходную вирусную нагрузку. Mangia et al выполнили рандомизированное проспективное исследование с участием 696 больных ВГС (генотип 1), которых лечили либо по стандартному режиму (48 нед.), либо в течение 24, 48 или 72 нед. в зависимости от сроков, в которые у них переставала определяться вирусная РНК ( 4, но 8 нед.). Среди больных с БВО в группе 24 нед. лечения количество достигших УВО было меньше (77 vs 87 %), но это различие оказалось статистически незначимым (p = 0,12).
HCV генотипов 2, 3 и 4. Сокращение курса лечения у больных с HCV генотипов 2 и 3 рассматривалось в нескольких проспективных клинических исследованиях. Для этих генотипов сокращение курса кажется более целесообразным, чем для генотипа 1, но все же остаются некоторые сомнения. В двух из указанных исследований выяснилось, что эффективность сокращенного курса лечения, даже у больных с БВО, уступала стандартному сроку лечения в 24 нед. Впрочем, эти различия могут объясняться неодинаковым дизайном исследований. В одном из них доза рибавирина была фиксированной (800 мг), в остальных — она зависела от массы тела больного. В некоторых исследованиях пациентов рандомизировали после оценки вирусной нагрузки на 4-й неделе лечения, в других — анализ эффектов БВО проводился ретроспективно.
Кроме того, сокращенные курсы лечения различались по длительности, составляя от 12 до 16 нед. Наконец, в ряде исследований обнаружились различия эффективности между больными с генотипами 2 и 3,тогда как в других этих различий не отмечено. Yu et al. включили в свое исследование только больных с HCV генотипа 2 и нашли, что курс лечения можно сократить с 24 до 16 нед. без особого ущерба для УВО (95 vs 94 %). Исследование Kamal et al. также показало, что у больных с HCV генотипа 4 и БВО лечение ПЭГ-ИФН альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю в сочетании с рибавирином в дозе 10,6 мг/кг/сут в течение 24 нед. не уступало по эффективности терапии сроком в 48 нед. (86 vs 88 %).
Недавние исследования. В последнее время опубликованы 2 дополнительные и очень точно отвечающие теме статьи. Yu et al. в проспективном рандомизированном контролируемом исследовании показали, что у больных с HCV генотипа 1 и БВО 24-недельный курс ПЭГ-ИФН альфа-2a в дозе 180 мкг/нед. в сочетании с рибавирином внутрь (1000 мг/сут при массе тела до 75 кг и 1200 мг/сут при массе тела более 75 кг) менее эффективен, чем 48-недельный. Но для больных с изначально низкой вирусной нагрузкой и БВО частота УВО была сопоставимой (96,4 vs 100 %). В проспективном исследовании больных с HCV генотипов 2 и 3 (Lagging et al.) сокращенный курс лечения 12 нед. по эффективности уступал курсу в 24 нед., кроме тех случаев, когда больные с БВО были моложе 40 лет и имели низкую исходную вирусную нагрузку. Результаты этих 2 исследований еще раз подчеркнули, что принцип сокращения курса лечения даже при БВО нельзя применять у больных с HCV всех генотипов и любым уровнем вирусной нагрузки.
Несмотря на результаты большинства упомянутых исследований, подтверждающие, что отдельным подгруппам больных с БВО сокращение курса лечения может пойти на пользу,
данных за то, что этот принцип применим ко всем больным ВГС с БВО, недостаточно. Особенно слаба доказательная база по гепатиту, вызванному HCV генотипов 1 и 3, при исходно высокой вирусной нагрузке. Сравнение результатов исследований затрудняют сложность и различия их дизайнов, а также различные дозы препаратов. В исследовании Zeuzem et al. с участием больных
с HCV генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой доза рибавирина зависела от массы тела больного и для сравнения использовалась ретроспективная контрольная группа. База данных Hadziyannis et al., примененная позже для ретроспективного анализа, включала относительно немного пациентов с генотипом 1, высокой вирусной нагрузкой и БВО, поэтому делать выводы об эффективности курса 24 vs 48 нед. у них затруднительно. Точно так же у больных с HCV генотипов 2 и 3 одни только различия дизайна исследований не могут в полной мере объяснить неодинаковую эффективность сокращенного курса терапии при БВО. Таким образом, в настоящее время данных за то, чтобы рекомендовать сокращение курса лечения всем больным с БВО независимо от генотипа HCV, недостаточно.
Тезис 7. Больных ХГС, вызванным HCV генотипа 1, у которых вирусная нагрузка снижается медленно и РНК HCV перестает определяться между 12-й и 24-й неделей терапии, следует лечить в течение 72 недель
Основная цель лечения ВГС — достичь излечения, т. е. УВО. Современная стандартная комбинированная терапия ПЭГ-ИФН-α и рибавирином включает две фазы. I фаза направлена на элиминацию HCV из крови, II фаза — на закрепление результата за счет продолжения терапии в течение адекватного времени, что снижает вероятность рецидива после ее прекращения. Больные, у которых РНК HCV в крови перестает определяться к 4-й (БВО) или 12-й (полный ранний вирусологический ответ) неделе, достигают УВО в 91 и 60–72 % случаев соответственно.
Если после 12-й недели вирусная нагрузка снижается на 2 порядка, а элиминация вируса из крови происходит к 24-й неделе, считается, что эффект лечения развивается медленно. Ferenci et al. сообщают, что после 48 нед. лечения частота УВО среди таких больных составляет 45 %, тогда как Reddy et al. называют 28 %. Чтобы снизить частоту рецидивов у этой группы больных, курс лечения у них часто продлевают более 48 нед. Влияние длительной комбинированной терапии на частоту УВО рассматривается в ряде исследований. По данным этих исследований, продление курса лечения до 72 нед. увеличивает шансы на достижение УВО у больных, у которых эффект развивается медленно (определение см. выше), и у больных, у которых не происходит элиминации вируса из крови к 4-й неделе терапии. Продление курса лечения с целью увеличить длительность периода, когда вирус в крови не определяется, не помогало снизить частоту рецидивов у больных, у которых элиминация вируса произошла к 12-й неделе (полный ранний вирусологический ответ). Исключение составляет исследование Mangia et al., в котором строго оценивалась эффективность терапии на 8-й неделе. Авторы исследования показали, что частота УВО у пациентов, у которых к 8-й неделе произошла элиминация вируса, составляет 70 %. Более того, продление курса лечения до 72 нед. у пациентов, достигших элиминации вируса между 8-й и 12-й неделей, повысило частоту УВО у них с 38 до 63,5 % (p = 0,068). В этом исследовании введено понятие эффективности терапии на 8-й неделе и сделано предположение, что больным, достигшим элиминации вируса между 8-й и 12-й неделей, требуется более длительное лечение. Выборка больных в нем была небольшой, тем не менее оно позволило установить, что пациенты, не достигшие элиминации вируса к 12-й неделе (несмотря на снижение вирусной нагрузки более чем на 2 порядка), имели мало шансов на УВО (7,5 %) даже при длительности лечения 72 нед. В ряде исследований показано, что ранняя элиминация вируса (БВО, полный ранний вирусологический ответ) служит прогностическим фактором низкой частоты рецидивов и высокой частоты УВО у больных, получавших ИФН-α и рибавирин в течение 48 нед.Шансы на УВО у пациентов, у которых элиминация вируса не произошла к 24-й неделе лечения, составляют всего 2 %.
Эффект терапии развивается медленно у 22 % всех больных ВГС. Чтобы повысить частоту УВО, таким пациентам необходим курс лечения 72 нед. Данных за продление курса более 48 нед. у больных, у которых эффект лечения развивается медленно, становится все больше. Но оптимальная длительность периода, когда во время терапии вирус в крови не определяется,
по-прежнему неизвестна и, по-видимому, будет разниться от больного к больному. Эти наблюдения требуют дальнейшего изучения.
Тезис 8. Назначение эпоэтина позволяет избежать снижения дозы рибавирина у больных с HCV генотипа 1
Побочные эффекты, возникающие при лечении ВГС, зачастую сильно мешают больным в работе и повседневной жизни. Почти у 30 % пациентов, участвующих в клинических исследованиях, из-за побочных эффектов приходится отменять препараты или снижать их дозу. Таким образом, необходима адекватная борьба с побочными эффектами противовирусной терапии. Наиболее частым побочным эффектом комбинированной терапии служит цитопения. В крупных клинических исследованиях это самое частое изменение лабораторных показателей, ведущее к отмене препаратов или снижению их дозы. Как ИФН, так и ПЭГ-ИФН вызывают панцитопению, опосредованную дозозависимым угнетением кроветворения; кроме того, оба препарата вносят вклад в развитие анемии за счет подавления выработки эритропоэтина. Рибавирин вызывает обратимую гемолитическую анемию. Этот препарат в больших количествах накапливается в эритроцитах, что приводит к свободнорадикальному окислению и внесосудистому гемолизу в ретикулоэндотелиальной системе. При комбинированной терапии ИФН или ПЭГ-ИФН и рибавирином уровень гемоглобина уже в начале лечения снижается в среднем на 2–3 г% и может оставаться на этом уровне до окончания лечения. Анемия обычно развивается на 2–4-й неделе лечения и может потребовать снижения дозы. Падение уровня гемоглобина на фоне лечения рибавирином независимо от ИФН связано со снижением функции почек, высоким уровнем гемоглобина до начала лечения и старшим возрастом. Анемия как побочный эффект ИФН или рибавирина более выражена у ВИЧ-инфицированных больных, лиц, перенесших трансплантацию печени и пациентов, находящихся на гемодиализе; в этих случаях применение рибавирина может быть особенно проблематичным. Клинически анемия, вызванная лечением гепатита, проявляется утомляемостью и заметным снижением качества жизни. При этом снижение дозы рибавирина до 10,6 мг/кг/сут и менее в начале лечения с целью уменьшить анемию снижает и вероятность достижения УВО.
По последним данным, меньшее снижение дозы рибавирина (на 200–400 мг) оказывает минимальное воздействие на частоту УВО, тогда как у отмены рибавирина отрицательное влияние на УВО максимально. Кроме отмены или снижения дозы рибавирина способов лечения анемии, возникающей на фоне противовирусной терапии, немного. Снижать дозу рибавирина или проводить прерывистое лечение рибавирином нежелательно из-за снижения частоты УВО. Это послужило толчком к широкому изучению и применению для терапии анемии рекомбинантного человеческого эритропоэтина (эпоэтина). В кооперированном контролируемом исследовании Afdhal et al. 185 больным ВГС, у которых развилась анемия (уровень гемоглобина 12 г% и менее) на фоне комбинированной терапии ИФН или ПЭГ-ИФН и рибавирином, назначали эпоэтин-α или плацебо. К концу 8-й недели лечения (двойная слепая фаза) исходную дозу рибавирина принимали 88 % больных из группы эпоэтина-α и лишь 60 % — из группы плацебо
(p < 0,001). К концу рандомизированной фазы исследования средний уровень гемоглобина увеличился на 2,2 ± 1,3 г% в группе эпоэтина-α и на 0,1 ± 1,0 г% в группе плацебо.
Сходные результаты получены в исследовании Dieterich et al. у 64 больных ВГС с уровнем гемоглобина в первые 24 нед. лечения ИФН и рибавирином 12 г% и менее. К концу исследования среди пациентов, получавших эпоэтин-α (40 000 ед./нед.), у 83 % доза рибавирина оставалась по крайней мере 800 мг/сут, тогда как у больных, у которых с анемией боролись обычными способами (отмена рибавирина или снижение его дозы до 600 мг/сут, переливание крови), эта доля составила 54 % (p = 0,022). Несмотря на то что оба эти рандомизированные клинические исследования четко показали, что назначение эпоэтина-α больным ВГС на фоне противовирусной терапии уменьшало анемию и помогало им придерживаться рекомендованной дозы рибавирина,
остается неясным, повышает ли это частоту УВО. На момент написания этой статьи опубликовано только одно исследование, оценивающее влияние эпоэтина-α на частоту УВО. В неслепом рандомизированном контролируемом исследовании Shif man et al. 150 больных распределили на три группы. Одна группа получала стандартную дозу ПЭГ-ИФН и рибавирин (13,3 мг/кг/сут), другая — ПЭГ-ИФН, рибавирин (13,3 мг/кг/сут) и эпоэтин-α (40 000 ед./нед.), третья —
ПЭГ-ИФН, рибавирин в высокой дозе (15,2 мг/кг/сут) и эпоэтин-α (40 000 ед./нед.). Во 2-й группе анемия встречалась существенно реже, чем в 1-й, но частота УВО в обеих группах была примерно одинакова. В то же время частота УВО в 3-й группе была значительно выше, чем в 1-й или во 2-й (p < 0,05), а это предполагает, что более высокие дозы рибавирина могут повышать частоту УВО. Кроме того, результаты исследования указывают на то, что на фоне эпоэтина-α врачи могут назначать рибавирин в более высоких дозах, но ценность такого подхода еще требует подтверждения в более крупных клинических исследованиях.
В последние 2 года тщательно исследовались вопросы безопасности стимуляторов эритропоэза (СЭ) — эпоэтина-α и дарбепоэтина-α. По итогам исследования в марте 2007 г. Управлению по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) выпустило информационный бюллетень, а производители СЭ согласились пересмотреть инструкцию по применению и дозировке препаратов. В основу бюллетеня FDA легли результаты исследований у больных с хронической почечной недостаточностью, у которых отмечались высокая смертность, тромбозы, инсульты и инфаркты при введении СЭ в дозах выше рекомендованных. В других исследованиях на фоне СЭ в рекомендованных дозах наблюдалась повышенная смертность среди больных раком, не получавших химиотерапии, и повышенный риск тромбозов у пациентов после операций на костях и суставах. Повышение смертности и тяжелые осложнения со стороны сердечнососудистой системы были наиболее выражены, когда дозы эпоэтина подбирались из расчета поднять уровень гемоглобина выше 12 г%. Учитывая ограниченность данных и, хотя и нечастые, но тяжелые осложнения, которые могут возникать при введении эпоэтина, члены Совета пришли к выводу, что эти препараты следует применять только у отдельных групп больных, у которых уровень гемоглобина очень низок, а также у тех, у кого снижение дозы принимаемых препаратов (первое, что делают при выявлении анемии) не дало эффекта. При назначении эпоэтина больным ВГС, получающим противовирусную терапию, лечащий врач должен придерживаться общих рекомендаций по его применению, указанных в инструкции к препарату.
Тезис 9. Назначение ПЭГ-ИФН и рибавирина в дозах выше стандартных позволяет преодолеть недостаточную эффективность препаратов
У ряда больных имеются факторы, которые делают лечение ПЭГ-ИФН и рибавирином в стандартных дозах у них малоэффективным. К этим факторам относятся HCV генотипа 1, ожирение, высокая вирусная нагрузка, принадлежность к негроидной расе. Если такие больные не достигают УВО на фоне обычных доз, маловероятно, что это случится, если пролечить их в тех же дозах еще раз. В этом разделе рассматривается, могут ли повышенные дозы ПЭГ-ИФН (> 180 мкг/нед. ПЭГ-2a или 1,5 мкг/кг/нед. ПЭГ-2b) и рибавирина (> 1400 мг/сут) улучшить исход у этих больных. Эффективность лечения ПЭГ-ИФН и рибавирином зависит от множества факторов, связанных с особенностями как вируса, так и больного. Зачастую у одного больного бывает сразу несколько таких факторов. Такие пациенты формируют подгруппу, в которой на фоне обычных доз противовирусных средств частота УВО традиционно ниже обычной. В контролируемом предварительном исследовании Fried et al. наблюдали 188 ранее нелеченных больных ВГС (HCV
генотипа 1) с высокой вирусной нагрузкой (> 800 000 МЕ/мл) и ожирением (> 85 кг); участники получали ПЭГ-ИФН и рибавирин в стандартных или повышенных дозах в течение 48 нед. У тех, кто получал повышенную дозу ПЭГ-ИФН (270 мкг/нед.), уровень РНК HCV к 24-й неделе лечения был значительно ниже (основной критерий в исследовании). На фоне высоких доз и ПЭГ-ИФН, и рибавирина (1600 мг/сут) чаще достигался как БВО, так и УВО, реже возникали рецидивы (хотя мощностью исследования не предусматривалось выявление заметных различий в этих вторичных критериях). При этом на фоне самых высоких доз ПЭГ-ИФН и рибавирина отмечалась повышенная частота осложнений со стороны системы крови. Roberts et al. сообщили о предварительных результатах международного кооперированного исследования CHARIOT (n = 845), участники которого получали ПЭГ-ИФН альфа-2a в I фазе исследования (12 нед.) в дозе 360 мкг/нед., а во II фазе (36 нед.) — 180 мкг/нед. Результаты затем сравнили с данными лечения в стандартных дозах. В I фазе увеличилась частота БВО (35 vs 26 %) и полного раннего ответа (74 vs 60 %) (p < 0,001). Больным с ожирением и изначально высокой вирусной нагрузкой повышенная доза ПЭГ-ИФН пошла на пользу. Это предварительные результаты, и хотя они очень любопытны, данные о частоте УВО в этом исследовании еще неизвестны. Возможности лечения больных, которым не удалось достичь УВО при комбинированной терапии, ограничены. Попыткам достижения УВО за счет повышенных доз ПЭГ-ИФН и/или рибавирина посвящено несколько исследований. В исследовании RENEW, проведенном Gross et al., 818 больных, не достигших УВО на фоне стандартных доз ИФН и рибавирина, распределили на три группы, получавшие ПЭГ-ИФН
альфа-2b в дозе 0,5, 1,5 и 3 мкг/кг/нед. соответственно и рибавирин в дозе 800–1400 мг/сут. Частота УВО у пациентов, получавших ИФН в дозе 3 мкг, составила 17 %, а у получавших 1,5 мкг ИФН — 12 % (p < 0,03), т. е. повышение дозы может быть эффективно у больных, прежде пролеченных стандартными дозами ПЭГ-ИФН. Более того, у чернокожих пациентов, пролеченных высокими дозами, частота УВО достигает таковой у белых, значит, неблагоприятные факторы могут быть преодолены путем повышения доз ИФН и рибавирина. В исследовании REPEAT ( Jensen et al.) оценивалась эффективность повышенных доз противовирусных препаратов в I фазе исследования и продления курса лечения у больных с HCV генотипа 1, которым не помогла терапия ПЭГ-ИФН альфа-2b и рибавирином. Участников (n = 942) распределили на группы, получавшие 360 мкг/нед. ПЭГ-ИФН альфа-2a в I фазу исследования (12 нед.) или стандартные дозы в течение 48 и 72 нед. Все пациенты также получали 1000–1200 мг/сут рибавирина. Само по себе повышение дозы ПЭГ-ИФН не дало заметного увеличения частоты УВО, но по данным сводного анализа, в котором сравнивались результаты 48- и 72-недельной терапии, продление курса улучшало исходы у больных, которым ранее лечение не помогло (УВО 16 vs 8 %; p = 0,0006). Более того, множественная логистическая регрессия показала, что значимым прогностическим фактором исхода была именно длительность лечения, а не повышение дозы в I фазе. Частота УВО среди больных, у которых РНК HCV на 12-й неделе определялась (83 % всех пролеченных), составляла всего 4 % независимо от доз препаратов. В более мелких исследованиях показано, что у пациентов, которым ранее не помогало лечение ИФН и рибавирином, может быть эффективен консенсус-ИФН. В крупном исследовании III фазы больных, у которых лечение ПЭГ-ИФН и рибавирином было безуспешным, распределили на группы, получавшие консенсус-ИФН в дозе 9 или 15 мкг/сут и рибавирин (контрольную группу наблюдали без лечения). У большинства участников был выраженный фиброз печени, и примерно у 80 % из них лечение ранее не давало никакого эффекта. Частота УВО составила 5 и 10 % для групп, получавших низкую и высокую дозы препарата соответственно. В совокупности данные исследований, описанных выше, позволяют предположить, что в отдельных подгруппах пациентов может быть эффективно повышение доз ПЭГ-ИФН и рибавирина. Нелеченным ранее больным с прогностическими факторами малой эффективности терапии может помочь терапия повышенными дозами противовирусных препаратов, но эти данные предварительны и должны быть подтверждены в крупных исследованиях, которые на сегодня еще не закончены. В целом полученные данные указывают на то, что лечение больных, которым ранее не помогли ПЭГ-ИФН и рибавирин, малоэффективно, и рандомизированные исследования не дают четких свидетельств того, что повторный курс или индукционная терапия повышенными дозами будут успешными. Продление курса лечения у отдельных больных, у которых РНК HCV перестала определяться к 12-й неделе текущего курса лечения, может повысить частоту УВО. Но, по дополнительным данным исследования REPEAT, представленным Jensen et al. в 2007 г. на ежегодной встрече Американской ассоциации исследований болезней печени, лишь у немногих пациентов (17 %), кому прежде лечение не помогало, РНК HCV перестала определяться к 12-й неделе следующего курса лечения. Помочь может разработка новых схем терапии, которые позволят увеличить долю больных, у которых лечение эффективно, и предотвратить рецидивы.
Тезис 10. В ближайшие 10 лет ПЭГ-ИФН в лечении ВГС будет вытеснен новыми препаратамина основе «малых молекул»
Недавние клинические исследования новых препаратов против HCV почти не оставляют сомнений, что мы находимся в преддверии большого шага вперед в борьбе с этой инфекцией. При лечении «малыми молекулами» ИФН и рибавирин могут играть роль необходимого дополнения, поскольку данные за то, что какой-либо препарат группы «малых молекул» имеет достаточную мощность и вместе с тем высокий генетический барьер, препятствующий развитию устойчивости, чтобы полностью уничтожить все HCV дикого типа и прочие варианты этого вируса, на настоящее время отсутствуют. Тем не менее необходимо рассмотреть, смогут ли комбинированные схемы из новых препаратов (как в случае с эволюцией средств лечения ВИЧ-инфекции) в конце концов заменить собой лечение на основе ИФН. По данным 2 исследований II фазы, при лечении ингибитором протеазы HCV телапревиром в сочетании с ПЭГ-ИФН альфа-2a и рибавирином частота УВО при курсе терапии 24 нед. намного выше, чем при стандартном лечении в течение 48 нед. (61–68 vs 41–48 %). Предварительные результаты лечения телапревиром в сочетании со стандартной терапией показывают, что у подавляющего большинства больных, которым не помогало стандартное лечение (включая тех, у кого оно не давало никакого эффекта), происходит элиминация вируса из крови. Более того, промежуточный отчет более крупного исследования II фазы с участием пациентов, которым ранее лечение не помогало, свидетельствовал, что у 41 % из них, а также у 73 %, у которых возникли рецидивы, РНК HCV не определялась через 12 нед. после окончания тройной терапии в течение 12 нед. с последующей стандартной терапией в течение 12 нед. (данные о результатах лечения по другим схемам в этом исследовании пока недоступны).
Несмотря на относительно слабый противовирусный эффект монотерапии рибавирином, поступающие данные исследований с участием как нелеченных больных, так и больных, которым лечение не помогло, говорят о том, что телапревир может играть неожиданно важную роль в предупреждении устойчивости вирусов. В другом исследовании II фазы с участием ранее нелеченных больных HCV (генотип 1) боцепревир, еще один ингибитор протеазы HCV, комбинировали с ПЭГ-ИФН альфа-2b и рибавирином. Результаты этого исследования показали, что у пациентов, получавших ПЭГ-ИФН альфа-2b и рибавирин в течение 4 нед. до добавления боцепревира, частота УВО через 12 нед. после окончания лечения достигала 74 %, а у пациентов, которых лечили боцепревиром и ПЭГ-ИФН альфа-2b, частота УВО составила 66 %. Для сравнения, частота УВО у больных, получавших только ПЭГ-ИФН альфа-2b и рибавирин, была всего 38 %. Несколько ниже частота УВО у больных, пролеченных в течение 24 нед. Имеются также обнадеживающие данные об эффективности других ингибиторов протеазы HCV, полученных в других исследованиях I фазы.
Ингибиторы полимеразы HCV — еще один многообещающий класс препаратов, которые делятся на нуклеозидные (соединяются с активным центром фермента) и ненуклеозидные (действуют по принципу аллостерического ингибирования). Оба вида ингибиторов полимеразы HCV показывают
противовирусную активность в клинических исследованиях. Нуклеозидные ингибиторы полимеразы HCV в сочетании с ПЭГ-ИФН и рибавирином давали высокую частоту БВО (> 80 %) при лечении в течение 28 сут. Исследования этих препаратов продолжаются.
Применение специфических препаратов против HCV в сочетании с ПЭГ-ИФН и рибавирином подает большие надежды. Но данных об эффективности сочетаний противовирусных средств (без ИФН и рибавирина и с ними) у человека пока недостаточно. In vitro сочетания этих препаратов отличались синергизмом противовирусного действия, что предотвращало развитие устойчивости вирусов к отдельным компонентам схем лечения. В экспериментах элиминация HCV достигается
противовирусными препаратами и даже неспецифически направленными средствами. Интересным доказательством этой концепции стала демонстрация УВО у шимпанзе, пролеченной ингибитором протеаз HCV в сочетании с ингибитором полимеразы HCV. Но комбинации специфических противовирусных средств еще предстоит опробовать и проверить на больных HCV.В настоящее время имеются препараты, способные подавить репликацию ВИЧ и HBV до уровня, когда у большинства больных они перестают определяться в крови. Эффективность исследованных на сегодня новых средств против HCV обеспечивает основу для изучения сочетаний противовирусных препаратов, которые смогут так же сильно подавить репликацию HCV. Несмотря на то что HCV размножается быстрее, чем ВИЧ, опыт, полученный при лечении ВИЧ-инфицированных, предполагает, что и HCV можно подавить с помощью схем, состоящих из препаратов разных групп, без развития устойчивости.
Учитывая эти соображения, возможности комбинированной терапии (без ИФН) больных ВГС в будущем могут опираться на следующие фундаментальные биологические вопросы.
■ Позволят ли сочетания специфически действующих противовирусных средств достичь у большинства больных состояния, когда РНК HCV в крови не определяется, без развития устойчивости вирусов?
■ Если глубокого и полного подавления репликации HCV можно достичь с помощью специфических противовирусных препаратов, существуют ли механизмы уничтожения любых остаточных форм вируса, чтобы в инфицированных клетках не сохранялось резервуаров, с которых вновь может начаться его репликация?
■ В отличие от ВИЧ и HBV, HCV не сохраняется в организме в латентной форме, но не могут ли вирусы накапливаться в органеллах клеток печени или других органов?
■ Всегда ли необходимо дополнять специфически действующие противовирусные средства иммуномодуляторами, чтобы добиться полного прекращения репликации вируса? Многие исследователи полагают, что элиминации HCV — цели лечения «малыми молекулами» — можно добиться и с помощью сочетаний противовирусных средств. В сводном описании рекомендаций Конференции консультативного комитета, состоявшейся в октябре 2006 г., Sherman et al. показали, что сочетания препаратов, которые прошли исследования II фазы, могут быть включены в схемы лечения из специфических противовирусных средств.
Если этот подход окажется успешным, необходимо будет установить, достаточно ли 2 препаратов разных групп или, как в случае с ВИЧ-инфекцией, нужно 3 и более. Если потребуется 3 препарата, третьим, вероятно, будет рибавирин. Учитывая высокую скорость репродукции вируса и недавние свидетельства о том, что в организме больных устойчивые варианты вируса в небольшом количестве существуют еще до начала лечения (чем и объясняется быстрое развитие устойчивости к специфическим противовирусным средствам, таким как ингибиторы протеазы HCV), есть вероятность, что может возникнуть необходимость в применении более 3 препаратов.
При этом схемы станут столь сложны, что лечение на основе ИФН сможет сохранить свои позиции.
Ответы на эти важные вопросы можно получить из результатов первых испытаний комбинированной терапии и путем математического моделирования. С другой стороны,
есть смысл изучать комбинированные схемы, состоящие из специфических противовирусных средств и недавно описанных препаратов с противовирусной активностью, опосредованной организмом больного (нитазоксанид, антагонисты циклофилина B164). Творческие и смелые решения, сдерживаемые лишь принципами безопасности новых препаратов, вероятно, выведут нас к неисследованным и волнующим областям.
Заключение
Целью совещания было изучение взглядов врачей на лечение ВГС и сравнение этих взглядов с доступными научными данными. Первые две рабочие группы занимались вирусологическими, гистологическими и клиническими исходами при терапии на основе ИФН. Принципы лечения ВГС продолжают развиваться, и наши познания о том, как наилучшим образом использовать терапию на основе ИФН, растут. Конечная цель лечения — элиминация HCV из крови, т. е. УВО. Вирусологические исследования подтверждают, что почти у всех (> 99 %) больных, достигших УВО, HCV в сыворотке долгое время не определяется. Данные большинства исследований говорят о положительных исходах, в т. ч. улучшении гистологических показателей, снижении риска ГЦР и ДПН, повышении выживаемости. Таким образом, члены Совета отчетливо придерживаются мнения, что большая часть данных предполагает, что УВО улучшает прогноз HCV и означает излечение. В то же время есть данные, позволяющие предположить, что применение ИФН для достижения невирусологических критериев (т. е. для поддерживающей терапии) может быть неоправданным, если взвесить стоимость и переносимость этого лечения, с одной стороны, и пользу для пациента — с другой. Необходимы дополнительные данные по эффективности поддерживающей терапии ИФН у больных, которым лечение ранее не помогало, особенно у тех, у кого удается подавить репродукцию вируса. Рабочие группы Совета также рассматривали вопросы диагностики фиброза и скрининга на ГЦР. В последние годы появилось много новых методов диагностики фиброза, и частой темой для обсуждений стала их способность различать минимальные изменения и выраженный фиброз. Но возможности этих методов в более точной оценке фиброза ограничены. Лучшим неинвазивным методом диагностики фиброза на сегодня признано сочетание сывороточных маркеров и эластографии. Биопсия печени пока считается «золотым стандартом» диагностики, но, по мнению членов Совета, указанные неинвазивные технологии вскоре потеснят ее в повседневной врачебной практике.
Несмотря на то что определение сывороточного уровня АФП и УЗИ 1 раз в 6 мес. — наиболее широко распространенная сегодня практика, в наше время, когда появляются новые препараты и возможна трансплантация печени (что требует ранней диагностики ГЦР), эти методы имеют много недостатков. Выявление ГЦР станет более своевременным, если сочетать УЗИ и определение уровня АФП с тщательным отбором больных, которым показаны более сложные методы диагностики (КТ или МРТ). Учитывая чувствительность УЗИ и скорость удвоения размера опухоли, проводить это исследование 1 раз в год недостаточно для выявления операбельных новообразований. Как КТ, так и МРТ чувствительнее УЗИ при выявлении мелких опухолей, но необходимо сопоставлять этот фактор с вопросами стоимости этих исследований и воздействия на пациента контрастирующих веществ и излучения. Члены Совета полагают, что современная практика скрининга находится скорее под влиянием традиций, нежели научных данных, что объясняется отсутствием хорошо организованных исследований по этой теме. По мере развития
технологий лучевой диагностики болезней печени и скрининга на ГЦР врачам потребуется дополнительное обучение, чтобы поспевать в ногу с прогрессом. Остальные тезисы касаются лечения ХГС. Одно из сопутствующих состояний, которому зачастую не уделяют должного внимания, — ИР. У больных ХГС наличие ИР ухудшает прогноз. Механистический подход предполагает лечить ИР перед назначением противовирусной терапии, но прежде чем этот подход войдет в клиническую практику, необходимы дополнительные клинические исследования, чтобы оценить роль диагностики и лечения ИР при ХГС.
Еще одно важное нововведение — подбор лечения в зависимости от его эффективности. У больных с БВО высока вероятность УВО независимо от генотипа вируса, которым вызвано их заболевание. В настоящее время в Европе одобрен 24-недельный курс лечения для больных с HCV генотипа 1 и изначально низкой вирусной нагрузкой, у которых к 4-й неделе терапии отмечается БВО. Такие сокращенные курсы терапии (хотя они и не одобрены пока регулирующими органами) могут подойти и пациентам, у которых ХГС вызван вирусом генотипов 2 и 3, если исходная вирусная нагрузка у них невысока и к 4-й неделе возникает БВО. В то же время сокращение курса может не пойти на пользу больным с высокой вирусной нагрузкой, особенно тем, у кого HCV имеет генотип 1 или 3.
Ряд текущих исследований имеет целью оптимизировать схемы лечения для больных с низкой вероятностью УВО на фоне стандартной терапии. Рассматривается возможность продления курса до 72 нед. для тех пациентов, у которых вирусная нагрузка снижается медленно, а также повышение доз ПЭГ-ИФН и/или рибавирина. Повышение дозы рибавирина увеличивает частоту УВО у больных с HCV генотипа 1, тогда как отмена рибавирина или снижение его дозы уменьшают
частоту УВО. Это наблюдение привело к повсеместному применению эпоэтина с целью максимально увеличить дозу рибавирина. На сегодня, однако, это не дает заметного повышения
частоты УВО. По мнению членов Совета, пользу назначения эпоэтина следует сопоставлять с риском. По последним данным, у больных, которым назначали СЭ для повышения уровня гемоглобина, отмечалась более высокая смертность, частота сердечнососудистых заболеваний и тромбоэмболических осложнений. Поэтому применение эпоэтина целесообразно только для предотвращения отмены рибавирина и поддержания уровня гемоглобина не менее 12 г%.
У больных с отрицательными прогностическими факторами (масса тела более 85 кг, изначально высокая вирусная нагрузка, HCV генотипа 1) применение ПЭГ-ИФН альфа-2a и рибавирина в высоких дозах (270 мкг/нед. и 1600 мг/сут соответственно) действительно повышает частоту УВО по сравнению со стандартными схемами терапии. Но, согласно некоторым работам, длительность лечения влияет на частоту УВО в большей степени, чем повышение доз противовирусных средств. С учетом этих данных члены Совета единодушно поддержали продление курса лечения у больных, у которых вирусная нагрузка снижается медленно (элиминация вируса между 12-й и 24-й неделей), до 72 нед. в расчете на то, что это уменьшит частоту рецидивов и увеличит частоту УВО.
Наконец, все яснее становится, что нужно не заменять новыми, специфическими препаратами против HCV стандартные (ПЭГ-ИФН и рибавирин), а комбинировать их друг с другом. Следовательно, новые препараты не сразу станут эффективны у больных, у которых лечение на основе ИФН безуспешно или плохо переносится. И тем не менее добиться элиминации HCV с помощью только противовирусных средств биологически вполне возможно, а значит, этого можно будет достичь в ближайшие 10 лет. Ключевой вопрос, который должны решить исследователи, звучит следующим образом: достаточно ли только комбинированной терапии специфическими средствами против HCV для излечения, или для полного уничтожения вируса потребуется стимуляция иммунитета больного с помощью ИФН либо других иммуномодуляторов?
В заключение Совет выделил несколько вопросов, по которым члены экспертной комиссии не достигли согласия с членами AGA. Первые были в большей степени склонны связывать УВО с пожизненным излечением от ВГС и выражали меньше оптимизма по поводу эффективности поддерживающей терапии, чем члены AGA. Несмотря на общую договоренность корректировать лечение в зависимости от его эффективности, члены AGA еще не утвердили продление курса терапии у больных, у которых вирусная нагрузка снижается медленно, тогда, как большинство членов экспертной комиссии считают такой подход стандартом лечения. Самые большие разногласия между двумя группами вызвало применение эпоэтина как средства, позволяющего избежать снижения дозы рибавирина. С этим подходом согласились 88 % членов AGA и только один из 11 членов экспертной комиссии. Очевидно, что необходимо улучшить распространение литературы по ВГС и проводить больше контролируемых исследований — это поможет врачам принимать информированные решения. Совещание по ВГС позволило прояснить, в чем различаются и совпадают данные доказательной медицины и мнения экспертов. Кроме того, в ходе работы Совета обнаружилось, что необходимо создать ряд новых рекомендаций по лечению ВГС, а некоторые существующие практики и рекомендации нуждаются в уточнении.
Clinical Gastroenterology and Hepatology №5/2009.