Проблема вирусного гепатита С у беременных является одной из самых актуальных в современной медицине. Инфекция вируса гепатита С (HCV) – наиболее частая причина развития хронического поражения печени, в том числе у женщин детородного возраста. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что наиболее значимыми факторами риска инфицирования HCV становятся инъекционная наркомания, немедицинские манипуляции с повреждением кожных покровов (татуировки, пирсинг), инфицирование половым путем. Это обусловливает увеличение частоты HCV-инфекции среди лиц молодого фертильного возраста. В отсутствие специфических методов профилактики HCV-инфекции передача вируса от матери ребенку приобретает все большее значение в структуре факторов риска инфицирования и является в настоящее время основной причиной хронического гепатита С (ХГС) у детей.
В то же время все еще недостаточно изучены механизмы и факторы риска передачи вируса в перинатальном периоде, а рекомендации по ведению беременных, имеющих хроническую HCV-инфекцию, а также их новорожденных разноречивы и недостаточно известны широкому кругу врачей. Частота HCV-инфекции у беременных и женщин детородного возраста. Частота выявления антител к HCV (anti-HCV) у беременных отражает распространенность HCV-инфекции в соответствующих регионах мира и колеблется от 1-2,5% (в странах Западной Европы, США, Японии и Австралии) до 10% и выше в некоторых странах Африки и Ближнего Востока. В регионе России с умеренной интенсивностью эпидемического процесса частота обнаружения anti-HCV среди беременных составила 0,9% в 1997 году и 2,8% в 2002 году. Более высокая частота HCV-инфекции регистрируется среди беременных в группах риска. Так, среди инфицированных вирусом иммунодефицита человека (HIV) она составляет 17-54%.
По заключению экспертных групп в Европе и США, проведение обязательного скрининга на anti-HCV среди беременных не признано целесообразным, обследованию подлежат беременные в группах риска. К ним относят женщин, имеющих в анамнезе переливания крови и ее продуктов (до 1992 года), внутривенное употребление наркотиков, татуировки, пирсинг, женщин, инфицированных HIV или вирусом гепатита В (HBV), а также имеющих половых партнеров, инфицированных HIV или вирусами гепатита, больных отделений гемодиализа и перенесших трансплантацию органов, женщин, у которых выявляется повышение активности сывороточных аминотрансфераз, медицинских работников, имеющих контакт с кровью. Аргументами против рутинного скрининга всех беременных являются отсутствие безопасного лечения HCV-инфекции у беременных и способов профилактики перинатального инфицирования, значительность стресса у беременных при выявлении anti-HCV и низкая экономическая оправданность anti-HCV-тестирования. Однако почти у половины беременных c HCV-инфекцией факторы риска инфицирования установить не удается. Это свидетельствует о том, что при проведении скрининга только в группах риска у значительной части больных ХГС беременных наличие HCV-инфекции остается не установленным. Проведение скрининга среди беременных представляется важным в связи с высокой эффективностью современной противовирусной терапии (ПВТ), которая может быть рекомендована после родоразрешения, а также в связи с целесообразностью обследования и наблюдения (при необходимости – лечения) детей, родившихся от HCV-инфицированных матерей.
В развитых странах лишь у 1/4-1/3 молодых женщин диагноз ХГС устанавливается до беременности, у большинства – во время беременности или позже. Наиболее оптимальным представляется проведение скринингового тестирования молодых женщин, желающих иметь беременность, что позволит проводить ПВТ до беременности и тем самым снижать частоту перинатальной HCV-инфекции у детей.
Беременность у больных ХГ-С не оказывает неблагоприятного влияния на течение и прогноз заболевания печени. Уровень АЛТ обычно снижается или даже приходит к норме во втором и третьем триместрах беременности. В то же время, уровень виремии, как правило, повышается в третьем триместре. АЛТ и
вирусная нагрузка возвращаются к уровням, имевшим место до беременности, в среднем через 3-6 месяцев после родов. Эти отклонения связывают с изменениями в иммунной системе беременных (физиологическая иммуносупрессия), влияние которых на течение различных заболеваний с иммуноопосредованным механизмом действия хорошо известно. Свойственное беременности повышение уровня эстрогенов может провоцировать появление или вызывать обострение признаков холестаза у больных ХГС. Признаки холестаза исчезают (или возвращаются к исходному уровню) в первые дни после родов.
Длительность течения HCV-инфекции с формированием цирроза печени в среднем через 20-30 лет после инфицирования обусловливает редкость цирроза печени в исходе ХГ-С у женщин детородного возраста. Тем не менее, заболевание на стадии цирроза может быть впервые диагностировано во время беременности. Риск для матери, связанный с развитием таких осложнений как кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП), печеночная недостаточность и энцефалопатия, зависит от исходной (до беременности) степени компенсации печеночного процесса и выраженности портальной гипертензии.
В большинстве исследований показано, что в отсутствие признаков печеночно-клеточной недостаточности и выраженной портальной гипертензии беременность не представляет риска для матери и не влияет на течение и прогноз заболевания. Наличие выраженной портальной гипертензии (ВРВП >2 степени, особенно при наличии воспалительных и трофических изменений слизистой пищевода) создает повышенный риск развития кровотечения из ВРВП, который достигает 25. Большинство кровотечений из ВРВП описывается в конце II – начале III триместров беременности, что связывают с максимальным в этот период увеличением объема циркулирующей крови. В то же время, в исследовании, проведенном в России, показано, что кровотечения из ВРВП наиболее часто развивались в раннем послеродовом периоде (в первые две недели). Наблюдения развития кровотечения из ВРВП в период родов крайне редки, в связи с чем большинство авторов придерживаются мнения, что беременные с портальной гипертензией могут иметь роды через естественные пути, а кесарево сечение должно выполняться по акушерским показаниям или в тех случаях, когда требуется экстренное родоразрешение. Материнская смертность при развитии кровотечения из ВРВП высока – достигает 20-50%.
Наличие признаков выраженной портальной гипертензии и/или печеночно-клеточной недостаточности является противопоказанием к вынашиванию беременности. Прерывание ее должно быть рекомендовано на ранних сроках (до 12 недель).
Учитывая особенности течения ХГС у беременных, а также неблагоприятные эффекты интерферона-α и рибавирина на плод, проведение ПВТ не рекомендуется во время беременности. В некоторых случаях может потребоваться медикаментозное лечение (назначение препаратов урсодеоксихолиевой кислоты), направленное на уменьшение признаков холестаза. Принципы лечения кровотечения из вен пищевода, печеночно-клеточной недостаточности у беременных остаются в рамках общепринятых.
Наличие у матери HCV-инфекции не влияет на репродуктивную функцию и течение беременности, не увеличивает риск врожденных аномалий плода и мертворождений.
В ряде исследований показано, что течение и исходы беременности зависят от степени тяжести поражения печени. Наличие признаков высокой активности печеночного процесса (и холестаза), а также стадии цирроза печени увеличивает частоту недонашивания беременности и гипотрофии плода. Высокий риск мертворождения связан с развитием таких осложнений цирроза печени у матери, как кровотечение из ВРВП, печеночная недостаточность.
Лечение ХГС во время беременности может оказать неблагоприятное влияние на плод. В настоящее время в литературе описано несколько десятков наблюдений, завершившихся беременностей, во время которых из-за несвоевременно диагностированной беременности или по жизненным показаниям (главным образом, у больных, страдающих опухолевыми заболеваниями) применялись препараты интерферон-α. Не наблюдалось случаев врожденных уродств, но в некоторых исследованиях отмечена значительная частота гипотрофии плода, а также развитие у плода транзиторной тромбоцитопении. В исследованиях на животных показаны тератогенные эффекты рибавирина. В литературе имеются единичные наблюдения применения рибавирина во время беременности (в том числе в первом триместре), а также в сроки менее 6 месяцев до зачатия без отрицательного влияния на плод. Тем не менее, в настоящее время клинических наблюдений по оценке безопасности применения ИФН-α и, тем более, рибавирина у беременных недостаточно. Считают, что в случаях наступления беременности на фоне терапии ИФН-α не имеется абсолютных показаний к ее прерыванию, но лечение должно быть прекращено. Применение рибавирина противопоказано во время беременности, а зачатие рекомендуется не ранее, чем через полгода после курса лечения этим препаратом. Применение ИФН-α и/или рибавирина не может быть рекомендовано в третьем триместре беременности для профилактики инфицирования плода.
Проведены десятки исследований, посвященных оценке риска передачи HCV от матери ребенку, по результатам которых частота перинатального инфицирования ребенка колеблется от 3% до 10%, составляя в среднем 5%, и расценивается как низкая.
В наиболее крупном мультицентровом исследовании, проведенном в Европе, основанном на изучении 1479 матерей и их детей, частота перинатального инфицирования составила 4,5%.
Передача вируса от матери ребенку может происходить интранатально, то есть во время родов, а также в пренатальном периоде (in utero) и постнатальном периоде (при уходе за ребенком, грудном вскармливании). Основное значение имеет инфицирование во время родов и в пренатальном периоде, тогда как роль инфицирования в постнатальном периоде крайне мала.
До настоящего времени нет единого мнения о частоте и значении внутриутробного инфицирования HCV. В пользу возможности внутриутробного инфицирования плода свидетельствует показанное в ряде работ обнаружение HCV РНК в сыворотке крови новорожденных в первые часы (или первые 3 суток) после родов. Так, в исследовании J.Mok и соавт. (2005 г) у 17 из 54 (31%) перинатально инфицированных детей, у которых HCV РНК обнаруживалась в первые 3 суток после рождения, авторы предполагают внутриутробное инфицирование. Еще у 27 из 54 (50%) детей, у которых HCV РНК обнаруживалась в 3-месячном возрасте, предполагается пренатальное (внутриутробно незадолго до родов) или интранатальное инфицирование и только в случаях позднего появления HCV-виремии (в возрасте от 3 до 15 месяцев у 10 детей)
обсуждается интранатальное или постнатальное инфицирование. Эти данные согласуются с результатами другой работы, в которой у 6 из 13 (46%) HCV-инфицированных детей пренатальное инфицирование предполагается на основании обнаружения HCV РНК в сыворотке крови сразу после рождения. Вероятность внутриутробной HCV-инфекции обсуждается на основании различной степени гетерогенности и преобладания различных квазивидов при изучении изолятов HCV у матери и новорожденного в первые часы после родов. В качестве косвенного подтверждения наличия внутриутробного инфицирования приводится факт отсутствия убедительных доказательств влияния способа родоразрешения (плановое кесарево сечение или роды через естественные родовые пути) на частоту перинатального инфицирования.
В то же время, некоторые авторы считают, что обнаруживаемая HCV РНК в сыворотке в первые часы после рождения может отражать пассивное попадание материнского вируса в кровь плода во время родов, а не активность внутриутробно приобретенной HCV-инфекции. Показано, что обнаруживаемая после рождения ребенка HCV-виремия, как правило, имеет низкий уровень и нередко носит транзиторный характер. Основными механизмами инфицирования во время родов считают так называемые материнско-плодовые инфузии через пупочную вену в результате разрыва мелких сосудов плаценты, а также попадание крови матери на поверхностные ссадины плода во время его прохождения через родовые пути.
Предполагается, что материнские anti-HCV могут предотвращать развитие хронической HCV-инфекции у ребенка, снижая количество инфицирующих вирусных частиц. Показано, что материнские anti-HCV у новорожденных от матерей, имеющих HCV РНК в сыворотке крови, исчезают в более поздние сроки, чем у детей, матери которых не имеют HCV-виремии.
Возможность транзиторного инфицирования и элиминации HCV у новорожденных, а также роль материнских anti-HCV в предотвращении или элиминации инфекции требуют дальнейшего изучения.
Показана корреляция риска инфицирования ребенка с наличием и уровнем HCV-виремии у матери, хотя не установлен такой уровень виремии, который предсказывал бы инфицирование ребенка или исключал его. Имеются редкие сообщения о развитии HCV-инфекции у детей, родившихся от матерей, имеющих anti-HCV в сыворотке крови в отсутствие виремии. Подобные наблюдения объясняют колебаниями уровня виремии, который может быть ниже уровня аналитической чувствительности метода в различные сроки беременности. Влияние генотипа HCV на риск перинатального инфицирования ребенка не доказано. Квази-видовая гетерогенность HCV-инфекции и уровень материнских антител могут влиять на риск развития инфекции у ребенка, однако влияние этих факторов еще недостаточно изучено.
Не доказана корреляция риска инфицирования ребенка с длительностью хронического гепатита, уровнем АЛТ у матери. У женщин, инфицированных HCV и HIV, риск инфицирования ребенка выше в 3-5 раз, чем при моноинфекции HCV. Столь высокий риск инфицирования HCV при наличии сочетанной HCV-HIV инфекции у матери связывают с характерным для таких больных высоким уровнем виремии в условиях HIV-обусловленной иммуносупрессии. Проведение высокоактивной антиретровирусной терапии во время беременности снижает активность HIV-инфекции и опосредованно (через уменьшение выраженности иммуносупрессии) активность репликации HCV.
Разноречивы результаты исследований, касающихся влияния инъекционной наркомании у матери на риск инфицирования HCV ребенка. В большом мультицентровом исследовании, проведенном в Италии, в котором обобщены результаты исследования 1372 матерей и их новорожденных, показана более высокая частота инфицирования ребенка от матерей, страдающих наркоманией (независимо от уровня виремии и в отсутствие HIV-инфекции). Однако влияние этого фактора на риск перинатального инфицирования HCV не подтверждается в других исследованиях. Показано, что женский пол плода ассоциируется с более высокой частотой перинатальной HCV-инфекции, чем мужской. Интересно, что аналогичные данные, касающиеся влияния пола плода на частоту перинатального инфицирования, получены для HIV-инфекции. Не получено убедительных данных в отношении влияния длительности гестационного периода на риск перинатальной HCV-инфекции: у доношенных (>36 недель) и недоношенных (<36 недель) детей наблюдается одинаковая частота инфицирования. Также не доказано влияния возраста матери в период родов, а также веса новорожденного на риск перинатального инфицирования HCV. Риск инфицирования ребенка одинаков у первородящих женщин и женщин, имеющих повторные беременности и роды.
Результаты исследований влияния способа родоразрешения (через естественные родовые пути или кесарево сечение) на частоту инфицирования ребенка разноречивы. Протективный эффект планового (до разрыва плодного пузыря) кесарева сечения предполагается в некоторых исследованиях, однако в большинстве исследований не получено значимых различий в частоте инфицирования ребенка в зависимости от способа родоразрешения. В крупных мультицентровых исследованиях в Европе также не было подтверждено протективной роли планового кесарева сечения. В то же время, в этих исследованиях установлено, что у матерей с сочетанной HCV-HIV инфекцией, плановое кесарево сечение снижает риск инфицирования HCV (как и HIV), в связи с чем у таких беременных выбор способа родоразрешения (только плановое кесарево сечение) основывается исключительно на HIV-статусе.
До настоящего времени не имеется достаточных оснований рекомендовать плановое кесарево сечениие для HCV-инфицированных HIV-негативных матерей. Решение о проведении планового кесарева сечения у таких беременных основывается, главным образом на акушерских показаниях, оценке сопутствующих заболеваний, хотя некоторые авторы рекомендуют учитывать наличие высокого уровня HCV-виремии, многоплодной беременности. Не исключается, что дальнейшие проспективные исследования, направленные на уточнение роли планового кесарева сечения в профилактике перинатальной HCV-инфекции, а также уточнение механизмов и значения внутриутробного инфицирования приведут к более дифференцированному подходу в рекомендациях по способу родоразрешения у таких больных.
Инвазивные диагностические методы исследования в пренатальном периоде (амниоцентез) могут быть причиной инфицирования ребенка, так как игла проходит через переднюю брюшную стенку матери. Известно, что риск развития HCV-инфекции после однократного укола контаминированной HCV иглой не превышает 2%. Вероятно, что риск инфицирования иглами с мандреном, использующимися в пренатальной диагностике, еще ниже. В литературе имеются лишь единичные наблюдения перинатальной передач HCV от матерей, подвергавшихся инвазивным пренатальным методам исследования. Поэтому роль этих методов в перинатальном инфицировании HCV оценить трудно. В одном исследовании HCV РНК была обнаружена в амниотической жидкости у 1 из 16 женщин, у которых амниоцентез проводился на 4-м месяце беременности. У родившегося ребенка не была обнаружена HCV РНК в сыворотке крови после родов. В другом исследовании HCV РНК не обнаруживалась в амниотической жидкости ни у одной из 17 HCV-инфицированных женщин, у которых амниотическая жидкость исследовалась в середине и в конце беременности. Описано наблюдение, в котором при двуплодной беременности производилась пункция только одного амниона, с чем связывают развитие HCV-инфекции у одного новорожденного. Несмотря на то, что роль амниоцентеза в увеличении риска инфицирования ребенка не доказана в крупных исследованиях, рекомендуют избегать инвазивных диагностических процедур у беременных с HCV-инфекцией. При необходимости проведения амниоцинтеза по жизненным показаниям важно исключить возможность прохождения иглы через плаценту.
Показано, что длительность течения безводного периода родов (более 6 часов с момента разрыва плодного пузыря до окончания второго периода родов) повышает риск инфицирования ребенка в период родов. Это может быть связано как с большей травматичностью родов, так и развитием материнскоплодовых инфузий через пупочную вену в результате происходящей отслойки плаценты. В пользу этого свидетельствуют наблюдения наиболее частого инфицирования второго плода при двуплодной беременности, которые обосновывают рекомендации проведения планового кесарева сечения при многоплодной беременности у HCV-инфицированных женщин. Использование электродов на голове ребенка во время родов для мониторирования сердцебиения плода может повреждать кожу и также повышать риск инфицирования HCV при контаминации с кровью матери.
Применение акушерских щипцов при родах через естественные родовые пути ассоциируется со значительным (в 3 раза) повышением риска развития HCV инфекции у ребенка, что связано как с повреждением кожи плода, так и более значительным кровотечением у матери (перинеотомия, разрывы промежности и повреждения влагалища). При наличии акушерских показаний к ускорению родоразрешения предпочтительнее проведение кесарева сечения, чем применение акушерских щипцов. HCV РНК может обнаруживаться в очень низких титрах в молозиве и грудном молоке инфицированных HCV матерей. В некоторых исследованиях высказано предположение, что наличие HCV РНК в грудном молоке может ассоциироваться с повышением риска инфицирования детей. В то же время результаты большинства проведенных исследований, в том числе крупных мультицентровых, показали, что грудное вскармливание не увеличивает риска инфицирования новорожденных.
Влияние на риск инфицирования таких факторов как длительность грудного вскармливания, уровень HCV РНК и антител к HCV в молозиве и грудном молоке, а также наличие кровоточащих трещин сосков недостаточно изучено. Несмотря на то, что минимальный риск инфицирования при грудном вскармливании не исключается, рекомендуют не запрещать грудное вскармливание. Однако у женщин с сочетанной HCV-HIV инфекцией, вскармливающих детей грудью, частота инфицирования HCV новорожденных значимо выше, чем при искусственном вскармливании. Для таких женщин действуют рекомендации, разработанные для HIV-инфицированных, запрещающие грудное вскармливание новорожденных. Таким образом, установлено значение целого ряда факторов риска перинатального инфицирования детей, однако большая их часть (за исключением акушерских факторов инвазивного ведения беременности и родов) носит немодифицируемый характер. В то же время, влияние потенциально модифицируемых факторов (таких как способ родоразрешения и грудное вскармливание) на риск перинатального инфицирования HCV до настоящего времени не доказано.
У всех новорожденных от инфицированных HCV матерей в сыворотке крови обнаруживаются материнские anti-HCV, проникающие через плаценту. Материнские антитела исчезают в течение первого года жизни, хотя в редких случаях они могут обнаруживаться до 1,5 лет. Диагноз HCV-инфекции у новорожденных не может быть основан на обнаружении anti-HCV в течение первых 1,5 лет жизни, а также на выявлении повышенной активности сывороточных аминотрансфераз (транзиторное повышение их уровней иногда наблюдается у неинфицированных новорожденных). НСV РНК обнаруживается примерно у 70 % инфицированных новорожденных через месяц и у 90% новорожденных – через 3 месяца после рождения. Стойкая виремия сопровождается последующей продукцией собственных anti-HCV. Таким образом, ранний диагноз HCV-инфекции у новорожденных может быть основан на выявлении HCV РНК (первое исследование проводится в период от 3- до 6- месячного возраста), но он должен быть обязательно подтвержден повторным обнаружением HCV РНК (в связи с возможностью транзиторного характера виремии), а также выявлением anti-HCV в возрасте 18 месяцев. У большинства инфицированных в перинатальном периоде детей развивается хронический гепатит, характеризующийся, как правило, латентным течением и низкой активностью (или минимальными изменениями) при морфологическом исследовании; внепеченочные поражения наблюдаются редко.
Проспективное исследование 266 детей, инфицированных перинатально и прослеженных в течение максимально до 16 лет (в среднем 4,2 года), показало
низкую частоту появления клинико-лабораторных признаков хронического гепатита С в первые 10-15 лет жизни. Примерно у 20% детей наблюдалось спонтанное исчезновение виремии, у 50% – признаки хронической бессимптомной инфекции, характеризующейся нормальным уровнем активности сывороточных аминотрансфераз и непостоянной виремией, и у 30% –признаки активной хронической инфекции – стойкая виремия, повышение активности аминотрансфераз. У большинства детей с наблюдавшимся самопроизвольным клиренсом HCV отмечено длительное сохранение anti-HCV в сыворотке крови и лишь у незначительной части этих детей anti-HCV переставали определяться.
Информация, касающаяся более длительного наблюдения за инфицированными в перинатальном периоде детьми, ограничена. Считается, что у инфицированных в перинатальном периоде детей не наблюдается развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы до достижения ими взрослого возраста. В связи с тем, что суперинфекция вирусами гепатита А или В может ухудшить прогноз HCV инфекции, вакцинация от гепатита А и В должна быть проведена у HCV-инфицированных детей.
Таким образом, проведенные к настоящему времени исследования позволяют утверждать, что HCV-инфекция не снижает репродуктивную функцию и не рассматривается в качестве противопоказания к зачатию и вынашиванию беременности. Беременность может представлять риск для матери только в редких случаях ее развития на стадии цирроза печени с наличием печеночно-клеточной недостаточности и/или выраженной портальной гипертензии, когда рекомендуется прерывание беременности на ранних ее сроках. Основной риск для ребенка связан с возможностью инфицирования HCV и развития у него ХГС. Риск инфицирования составляет в среднем около 5% и зависит от значительного числа факторов. До настоящего времени способы лечения HCV-инфекции во время беременности и способы профилактики перинатального инфицирования плода не разработаны. Наиболее целесообразным для снижения риска перинатального инфицирования и заболеваемости ХГС у детей является скрининговое обследование на anti-HCV молодых женщин, желающих иметь беременность. Женщины с HCV-инфекцией должны быть информированы о риске инфицирования ребенка и развития у него заболевания печени. ПВТ должна быть настойчиво рекомендована таким больным на ранних стадиях HCV-инфекции еще до планирования беременности. На основании крупных мультицентровых исследований, изучавших факторы риска инфицирования, в настоящее время разработаны рекомендации по ведению беременных, инфицированных HCV, и их детей, которые сводятся к следующему:
− Целесообразно исследование уровня HCV-виремии в III триместре беременности у всех беременных, имеющих anti-HCV в сыворотке крови
− Рекомендуется избегать амниоцентеза, наложения электродов на кожу плода, применения акушерских щипцов, а также длительного безводного периода родов, особенно у женщин с высоким уровнем виремии.
Однако перечисленные диагностические и родовспомогательные методы могут быть применены по жизненным показаниям.
− Нет оснований для рекомендации планового кесарева сечения с целью снижения риска инфицирования ребенка.
− Не рекомендуется запрещать грудное вскармливание новорожденного.
− Для женщин, имеющих HCV-HIV коинфекцию, действуют рекомендации, разработанные для HIV-инфицированных – обязательное плановое кесарево сечение и запрещение грудного вскармливания.
− Перинатально приобретенная инфекция устанавливается на основании не менее чем двукратного обнаружения HCV РНК (первое исследование рекомендуется проводить не ранее 3-месячного возраста) и обнаружения anti-HCV в сыворотке крови ребенка в возрасте >18 мес.
− Все дети, у которых диагностирована перинатальная HCV-инфекция, подлежат наблюдению, в том числе дети с непостоянной виремией.