Цена: Ориентировочная цена на начало 2013 г. 4000$ за упаковку (месячный курс).
Состав:
действующее вещество: boceprivir;
1 капсула содержит 200 мг боцепревира;
целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.
Капсула: крышка содержит железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид, желатинкорпус: содержит железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид, желатин.
Лекарственная форма
Капсулы.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы.
Код АТС J05A E12.
Клинические характеристики.
Показания к применению
VICTRELIS ® (Боцепревир) показан для лечения хронического гепатита С в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, у взрослых пациентов (18 лет и старше) с первым генотипом вируса и компенсированным заболеванием печени, включая цирроз печени, ранее не получавших лечения или тех, кто не ответил на предыдущую терапию интерфероном и рибавирином. VICTRELIS ® не должен использоваться в качестве монотерапии, а только в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином.
Противопоказания
• чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.
• Аутоиммунный гепатит.
• Совместное применение с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A4 / 5 и с повышенной концентрацией в плазме которых связывают тяжелые и / или опасные для жизни явления: мидазолам и триазолам, бепридил, пимозид, лумефантрин, галофантрин, ингибиторы тирозинкиназы, симвастатин, ловастатин и производные спорыньи.
Способ применения и дозы.
Лечение Виктрелисом должен проводить врач, имеющий опыт лечения гепатита С.
Дозировка
VICTRELIS ® применяется в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Доза
VICTRELIS ® составляет 800 мг (четыре капсулы по 200 мг) три раза в день (каждые 7 - 9 часов) во время еды. Дозировка может отличаться для различных групп пациентов, например, пациентов с циррозом печени.
Максимальная доза - 2400 мг.
Прием препарата без пищи может приводить к уменьшению его эффективности.
Схема применения VICTRELIS ® в составе комбинированной терапии у больных без цирроза печени, ранее не получавших лечения, частично ответивших или получивших рецидив при прохождении предыдущей терапии интерфероном и рибавирином.
• Начало терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином в течение 4 недель (недели лечения 1-4).
• Добавление VICTRELIS ® 800 мг (четыре капсулы 200 мг) три раза в день (каждые 7-9 часов)
совместно пегинтерфероном альфа и рибавирином режим после 4 недель лечения. На основании ответа пациента на лечение (исчезновение HCV-RNA и на 8-й, 12-й и 24й неделе лечения), определяется продолжительность лечения (см. Таблица 1).
Таблица 1. Определение продолжительности лечения
| Уровень HCV-RNA | Рекомендации | ||
| Результат 4-я неделя | Результат 8-я неделя | ||
| Ранее нелеченные пациенты | Не определяется | Не определяется | Продолжать трехкопонентную терапию до 28 недель |
| Определяется | Определяется | Продолжить трехкомпонентную терапию до 36 недель, затем пегинтерферон плюс рибавирин до 48 недель | |
| Пациенты, частично ответившие на предыдущую терапию или получившие рецидив | Не определяется | Не определяется | Продолжать трехкопонентную терапию до 36 недель |
| Определяется | Определяется | Продолжить трехкомпонентную терапию до 36 недель, затем пегинтерферон плюс рибавирин до 48 недель | |
|
Если у пациента уровень HCV-RNA на 12-й неделе больше или равен 100 МЕ / мл или обнаруживается на 24-й неделе, нужно завершить лечение. Уровень HCV-РНК в плазме измеряется с помощью анализатора Roche COBAS ® TaqMan ® с нижним пределом количественного определения 25 МЕ / мл. | |||
Все пациенты с циррозом и пациенты с нулевым ответом
Рекомендуемая продолжительность терапии - 48 недель: 4 недели терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином + 44 недели терапии пегинтерфероном альфа, рибавирином и Виктрелисом (см. правила приостановления терапии, таблица 1). Терапия пегинтерфероном альфа, рибавирином и Виктрелисом после первых 4 недель терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином должна длиться не менее 32 недель. При условии увеличения риска побочных эффектов Виктрелиса (чаще - анемии) и если пациент плохо переносит терапию, необходимо рассмотреть возможность приема только пегинтерферона альфа и рибавирина в течение последних 12 недель лечения. Если пациент пропустил прием дозы и до приема следующей остается менее 2 часов, пропущенную дозу следует отменить. Если пациент пропустил прием дозы и до приема следующей остается более 2 часов, пропущенную дозу следует принять во время еды и восстановить обычную схему приема.
Снижение дозы
Уменьшение дозы Виктрелиса не рекомендуется. Если у пациента имели место серьезные побочные реакции, связанные с пегинтерфероном альфа и / или рибавирином, дозы этих препаратов необходимо снизить (см. инструкции для медицинского применения этих препаратов). Виктрелис не должен назначаться при отсутствии приема пегинтерферона альфа и рибавирина.
Специальные группы больных
Пациентам с почечной и / или печеночной недостаточностью любой степени тяжести проводить коррекцию дозы не требуется. Виктрелис не исследовался у пациентов с декомпенсированным циррозом.
Рис.1 Терапия у ранее нелеченных взрослых пациентов без цирроза
Рис.2 Терапия у взрослых пациентов, у которых предыдущая терапия была неэффективной
Рис.3 Терапия, определяемая вирусологическим ответом, у неответчиков и всех пациентов с циррозом
Побочные реакции
Наиболее распространенными побочными реакциями при комбинированном лечении Виктрелисом и пегинтерфероном альфа и рибавирином были слабость, анемия, тошнота, головная боль. Наиболее частой причиной снижения дозы была анемия, которая встречалась чаще у пациентов, которые применяли Виктрелис в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином, чем у тех, кто принимал пегинтерферон альфа-2b и рибавирин отдельно. Побочные реакции, приведенные в таблице 2, можно классифицировать на следующие категории по частоте: очень часто ( ≥ 1/10), часто ( ≥ 1/100 до <1/10), нечасто ( ≥ 1/1000 до <1/10) , редко ( ≥ 1/10 000 до <1/1000).
Таблица 2. Нежелательные реакции у больных, принимавших Виктрелис, пегинтерферон альфа-2b и рибавирин **
dчасто ретинальной ишемия *, ретинопатия * конъюнктивальная геморрагия, конъюнктивит, глазной боли, ощущение зуд, отек глаз, повышенное слезотечение, гиперемия, фотофобия
редко Плевральный фиброз *, ортопноэ, дыхательная недостаточность
| Система - орган - класс | Нежелательные реакции | |
| Инфекции | ||
| часто | Бронхит * целлюлит *, простой герпес, грипп, грибковые поражения ротовой полости, синусит | |
| нечасто | Гастроэнтерит *, пневмония *, стафилококковая инфекция *, кандидоз, отит, грибковые поражения кожи, назофарингит, онихомикоз, фарингит, инфекции дыхательных путей, риниты, инфекции кожи, уроинфекция.редко эпиглоттит *, средний отит, сепсис. | |
| Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные | ||
| Редко | Опухоли щитовидной железы (узлы) | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Очень часто | Анемия *, нейтропения | |
| Часто | Лейкопения *, тромбоцитопения * | |
| Нечасто | *Геморрагический диатез, лимфаденопатия, лимфопения | |
| Редко | гемолиз | |
| Со стороны иммунной системы | ||
| редко | Саркоидоз * неострая порфирия | |
| Со стороны эндокринной системы | ||
| часто | Зоб, гипотиреоидизм | |
| нечасто | Гипертиреоидизм | |
| Обмен веществ и нарушения питания | ||
| очень часто | Снижение аппетита * | |
| часто | Дегидратация *, гипергликемия *, гипертриглицеридемия, гиперурикемия | |
| нечасто | Гипокалиемия *, расстройства аппетита, сахарный диабет, подагра, гиперкальциемия/ | |
| Со стороны психики | ||
| очень часто | Тревога *, депрессия *, бессонница, раздражительность | |
| часто | Эмоциональная нестабильность, ажитация, расстройства либидо, нарушения настроения, расстройства сна | |
| нечасто | Агрессия * гомицидальни и суицидальные мысли *, панические атаки, паранойя *, злоупотребление алкоголем и наркотическими веществами *, расстройства поведения, злость, апатия, спутанность сознания, расстройства умственной деятельности, беспокойство | |
| Редко | Биполярное расстройство *, завершенный суицид *, попытки суицида *, слуховые и зрительные галлюцинации, психиатрическая декомпенсация | |
| Со стороны нервной системы | ||
| очень часто | Головокружение *, головная боль * | |
| часто | гипестезия *, парестезии *, синкопе *, амнезия, расстройства внимания, нарушение памяти, мигрень, паросмия, тремор, вертиго | |
| нечасто | Периферическая нейропатия *, когнитивные расстройства, гиперестезия, летаргия, потеря сознания, ментальные нарушения, невралгия, пресинкопе | |
| редко | Церебральная ишемия *, энцефалопатия | |
| Со стороны органов зрения | ||
| часто | Сухость глаз, ретинальные экссудаты, нарушения зрения | |
| нечасто | ретинальной ишемия *, ретинопатия * конъюнктивальная геморрагия, конъюнктивит, глазной боли, ощущение зуд, отек глаз, повышенное слезотечение, гиперемия, фотофобия | |
| редко | Отек диска зрительного нерва | |
| Со стороны органа слуха и равновесия | ||
| часто | Звон в ушах | |
| нечасто | Глухота *, нарушение слуха | |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | ||
| часто | пальпитация, артериальная гипотензия * или артериальная гипертензия | |
| нечасто | Тахикардия *, аритмия, сердечно-сосудистые нарушения, тромбоз глубоких вен *, покраснение, бледность, ощущение холода в конечностях | |
| редко | Острый инфаркт миокарда *, фибрилляция предсердий *, ишемическая болезнь сердца *, перикардит *, перикардиальный выпот, венозный тромбоз | |
| Со стороны дыхательной системы | ||
| очень часто | Кашель *, одышка * | |
| часто | Носовое кровотечение, заложенность носа, боль в ротоглотке, заложенность синусов, свистящее дыхание | |
| нечасто | плевритическая боль, тромбоемболия легочной артерии, ощущение сухости в горле, дисфония, увеличение секреции верхних дыхательных путей | |
| Со стороны ЖКТ | ||
| очень часто | Диарея *, тошнота *, рвота *, ощущение сухости в полости рта, нарушение вкуса (дисгевзия) | |
| часто | боль в животе *, боль в верхней части живота, запор *, гастроэзофагеальный рефлюкс *, геморрой *, абдоминальный дискомфорт, вздутие живота, анальный дискомфорт, афтозный стоматит, хейлит, диспепсия, метеоризм, глосодиния, язвы в ротовой полости, боль в ротовой полости, стоматит, стоматологические проблемы | |
| нечасто | боль в нижней части живота, гастрит *, панкреатит *, анальный зуд, колит, дисфагия, изменение цвета фекалий, частая дефекация, кровотечение из десен, боль в деснах, гингивит, глоссит, сухость губ, одинофагия, прокталгия, ректальное кровотечение, гиперсекреция слюны, чувствительность зубов, изменение цвета языка, язвы языка | |
| редко | панкреатическая недостаточность | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
| нечасто | гипербилирубинемияредко Холецистит * | |
| Со стороны кожи и ее производных | ||
| очень часто | Алопеция, сухая кожа, зуд, сыпь | |
| часто | Дерматит, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, периферические отеки, псориаз, эритематозные высыпания, макулярные высыпания, макулопапулезная сыпь, папулярни высыпания, повреждения кожи | |
| нечасто | Реакции фоточувствительности, изъязвление кожи, крапивница | |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| очень часто | артралгия, миалгия | |
| часто | боль в спине *, боль в конечностях *, мышечные спазмы, мышечная слабость, боль в шее | |
| нечасто | Мышечноскелетная боль в груди, артриты, боли в костях, отек суставов | |
| Со стороны мочевыделительной системы | ||
| часто | Аполлакиурия | |
| нечасто | Дизурия, никтурия | |
| Со стороны репродуктивной системы | ||
| часто | Эректильная дисфункция | |
| нечасто | менорея, меноррагия, метроррагия | |
| редко | аспермия | |
| Общие расстройства | ||
| очень часто | Астения *, озноб, усталость * пирексия * гриппоподобные симптомы | |
| часто | Дискомфорт в груди *, боль в груди *, недомогание *, ощущение изменения температуры тела, сухость слизистых оболочек, боль | |
| нечасто | Необычные ощущения, нарушения заживления, некардиального боль в груди | |
| Исследования | ||
| очень часто | Уменьшение массы тела | |
| нечасто | Шум в сердце, тахикардия | |
* - Включают побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях.
** Поскольку Виктрелис назначается с пегинтерфероном альфа и рибавирином, см.. соответствующие инструкции на препараты.
Передозировки
Суточная доза 3600 мг, которую принимали здоровые добровольцы в течение 5 дней, не вызвала нежелательных эффектов. Специальный антидот не предусмотрен. Лечение при передозировке должно состоять из общих поддерживающих средств, включающие контроль жизненно важных функций организма и наблюдение за клиническим состоянием больного.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Данные о влиянии Виктрелиса на фертильность у людей отсутствуют. Фармакодинамические и токсикологические данные, полученные при опытах на животных, свидетельствуют о влиянии VICTRELIS ® на фертильность, который был обратным.
Исследования по применению Виктрелиса у беременных женщин не проводились, поэтому препарат противопоказан в период беременности. Женщины репродуктивного возраста во время применения препарата обязательно должны пользоваться эффективными противозачаточными средствами.
Боцепревир экскретируется в грудное молоко, поэтому исключать риск влияния препарата на новорожденных и детей грудного возраста нельзя. Из-за вероятности нежелательных реакций у младенцев перед началом лечения кормление грудью следует прекратить.
Дети
Безопасность и эффективность применения боцепревира у детей до сих пор не установлены.
Особенности применения
Анемия
Терапия пегинтерфероном альфа и рибавирином может вызвать анемию на 4-й неделе лечения. Дополнение двойной терапии Виктрелисом ассоциировано с дополнительным снижением концентрации гемоглобина до 1 г / дл на 8-й неделе. Таким образом, до начала лечения, на 4-м и 8-й неделе и в дальнейшем нужно тщательно мониторировать анализ крови. Если концентрация гемоглобина в сыворотке крови ниже 10 г / дл (или 6,2 ммоль / л), нужно корректировать анемию.
Проверка уменьшение дозы и / или приостановление приема рибавирина приведены в инструкции на рибавирин.
Нейтропения
Дополнение терапии Виктрелисом может приводить также к нейтропении, степень тяжести которой больше, чем при применении пегинтерферона альфа-2b и рибавирина. Большая частота инфекций, угрожающих жизни, наблюдалась при применении Виктрелиса, чем в контрольной группе. Контроль за количеством нейтрофилов должен проводиться в начале терапии и регулярно в процессе терапии. Быстрая оценка и лечение инфекции является рекомендованной.
Тромбоцитопения
Количество тромбоцитов при приеме VICTRELIS ® тоже имела тенденцию к снижению по сравнению с пациентами, которые принимали двойную дозу препарата. Другие изменения лабораторных показателей касались повышения в крови пациентов триглицеридов, мочевой кислоты, общего холестерола.
Комбинированное применение пегинтерферона альфа-2а сравнению с пегинтерфероном альфа-2b
Комбинация Виктрелиса и пегинтерферона альфа-2а была ассоциирована с более высокой частотой возникновения нейтропении и инфекций.
Лекарственные средства, содержащие дроспиренон
Следует проявлять осторожность пациентам, принимающим препараты, содержащие дроспиренон, а также больным, которые принимают калийсберегающие диуретики, из-за возникновения гиперкалиемии. Для предотвращения этого необходимо рассмотреть возможность применения других контрацептивов.
Применение пациентам с нулевой ответом
Основываясь на данных ретроспективного анализа, проведенного на 4-й неделе у пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2b и рибавирин, по сравнению с базисной линией, пациенты с нулевой ответом могут иметь некоторые положительные реакции при добавлении к терапии VICTRELIS ® .
Монотерапия ингибиторами HCV-протеазы
Исходя из результатов клинических исследований, применение Виктрелиса невозможно без комбинированной терапии вируса гепатита С через высокую вероятность увеличения резистентности. Неизвестно, какое влияние будет иметь лечения Виктрелисом на активность введенных после этого ингибиторов HCV протеазы, включая повторную терапию Виктрелисом.
Применение пациентам с ВИЧ-инфекцией
Безопасность и эффективность Виктрелиса в качестве монотерапии и в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином для лечения хронического гепатита С генотипа 1 не доказано у пациентов с ВИЧ-инфекцией и HCV. Клинические исследования продолжаются.
Применение пациентам с вирусным гепатитом В
Не изучалось.
Применение пациентам с трансплантатами органов.
Не изучалось
Применение пациентам с вирусным гепатитом С других генотипов
Не изучалось.
Аритмичные эффекты
Есть данные о риска удлинения интервала QT.
Применение больным с редкими наследственными расстройствами
Пациенты с редкими наследственными расстройствами в виде непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа, мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны применять этот препарат.
Пациенты пожилого возраста
Количество больных старше 65 лет, которые были включены в клинические исследования VICTRELIS ® , была недостаточной для определения разницы в дозировке. Опыт показывает отсутствие клинически значимой разницы между ответом пациентов пожилого возраста и молодых.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Определенные реакции при применении Виктрелиса в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином могут влиять на скорость реакции. Индивидуальный ответ на VICTRELIS ® в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином может колебаться. Больных следует проинформировать о случаях слабости и головокружения (см. «Побочные реакции»). Дополнительную информацию пегилированным интерфероном альфа и рибавирина см.. в соответствующих инструкциях.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Виктрелис является мощным ингибитором CYP3A4 / 5. Лекарственные препараты, которые изначально метаболизувались ферментом CYP3A4 / 5, могли бы иметь большее влияние при приеме VICTRELIS ® , который может усилить или продлить терапевтическое воздействие и побочные эффекты (см. таблицу 3). Виктрелис не подавляет и не индуцирует другие ферменты CYP450. Препарат частично метаболизируется ферментом CYP3A4 / 5. Совместное применение VICTRELIS ® с лекарственными средствами, которые индуцируют или подавляют CYP3A4 / 5, может усиливать или ослаблять действие Виктрелиса.
Виктрелис в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином противопоказан при совместном приеме с лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A4 / 5, и с повышенной концентрацией в плазме крови которых связывают тяжелые и / или опасные для жизни состояния, это: пероральные мидазолам, амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин и производные спорыньи (дигидроэрготамин, ергоновин, эрготамин, метилергоновин).
Таблица 3
Данные по фармакокинетическим взаимодействиям
|
Лекарственные средства по терапевтическим назначению |
Взаимодействие* |
Рекомендации по соместному приему |
| ||
|
ПРОТИМИКРОБНЫЕ |
| ||||
|
Противогрибковые |
| ||||
|
Кетоконазол (кетоконазол 400 мг 2 раза в сутки + Виктрелис 400 мг) |
боцепревир AUC ↑ 131 % боцепревир Cmax ↑ 41 % боцепревир Cmin не применялся |
Назначают комбинацию Виктрелиса и кетоконазола (или других противогрибковых средств) очень осторожно. |
| ||
|
Антиретровирусные |
| ||||
|
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы |
| ||||
|
Тенофовир (тенофовир 300 мг однократно + Виктрелис 800 мг 3 раза в сутки) |
боцепревир AUC ↔ 8 %** боцепревир Cmax ↔ 5 % боцепревир Cmin ↔ 8 %
тенофовир AUC ↔ 5 % тенофовир Cmax ↑ 32 % |
Для Виктрелиса и тенофовира коррекция дозы не требуется. |
| ||
|
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази |
| ||||
|
Ефавиренц (ефавиренц 600 мг однократно + Виктрелис 800 мг 3 раза в сутки) |
боцепревир AUC ↔ 19 %** боцепревир Cmax ↔ 8 % боцепревир Cmin ↓ 44 %
ефавиренц AUC ↔ 20 % ефавиренц Cmax ↔ 11 % |
Концентрации Виктрелиса в плазме перед следующим приемом снижались при приеме с эфавиренц. Клинический результат этого снижения не был оценен непосредственно
|
| ||
|
Ингибитор ВИЧ-протеаз |
| ||||
|
Ритонавир (ритонавир 100 мг однократно + Виктрелис 400 мг 3 раза в сутки) |
боцепревир AUC ↔ 19 % боцепревир Cmax ↓ 27 % боцепревир Cmin ↔ 4 % |
Нет данных относительно применения ритонавира в комбинации с ингибиторами протеазы. Для Виктрелиса и ритонавира коррекция дозы не требуется. |
| ||
|
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ |
| ||||
|
Дроспиренон / этинилэстрадиол (дроспиренон 3 мг однократно + этинилэстрадиол 0,02 мг однократно + Виктрелис 800 мг 3 раза в сутки) |
Дроспиренон AUC ↑ 99 % Дроспиренон Cmax ↑ 57 %
етинилестрадиол AUC ↓ 24 % етинилестрадиол Cmax ↔
( Дроспиренон - ингибитор CYP3A4/5) |
Следует быть осторожными больным с такими состояниями, которые могут привести к гиперкалиемии или больным, которые принимают калийсберегающие диуретики. Следует рассмотреть возможность применения других контрацептивов |
| ||
|
седативные средства | |||||
|
Мидазолам (пероральный прием) (4 мг однократно перорально + Виктрелис 800 мг 3 раза в сутки) |
Мидазолам AUC ↑ 430 % Мидазолам Cmax ↑ 177 %
(угнетение CYP3A4/5) |
Совместное применение с Виктрелисом противопоказано | |||
|
* Взаимодействие Виктрелиса с другими лекарственными средствами (изменение средней оценки соотношения Виктрелиса в сочетании с лекарствами, которые принимаются одновременно / Виктрелис отдельно): ↓ - снижение средней оценки соотношения> 20%; ↑ - увеличение средней оценки соотношения> 25%; никакого влияния (↔ ) - снижение средней оценки соотношения ≤ 20% или увеличение средней оценки соотношения ≤ 25%. **0-8 часов. † 0-168 часов. ‡ В когортном исследовании при комбинированной терапии площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 200 мг и 400 мг. |
| ||||
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Виктрелис является ингибитором протеазы NS3 вируса гепатита С (HCV). Ковалентно, но обратно он связывается с активным серина (Ser139) протеазы NS3 с помощью функциональной группы (альфа)-кетоамида, тормозя репликацию вируса в клетках-хозяевах, инфицированных HCV.Противовирусная активность в культуре клеток в биохимической пробе оценивали противовирусную активность боцепревира относительно медленного связывания ингибиторов протеазы NS3 в системе репликон HCV. В пробе 72-часовой клеточной культуры значение ингибирующей концентрации IC50 и IC90 для боцепревира были примерно 200 нМ и 400 нМ соответственно. Снижение количества РНК репликон является первоочередной по времени лечения. Лечение при IC90 течение 72 часов приводило к снижению уровня РНК репликон на 1 log. Продолжение лечения на 15-й день приводило к снижению уровня РНК репликон на 2 log. Оценка различных комбинаций боцепревира и интерферона альфа-2b, которые дают 90% угнетение РНК репликон, показывало дополнительный эффект; свидетельство взаимодействия или антагонизма обнаружено не было.
Резистентность
Резистентность по Виктрелису определяли в биохимических пробах и пробах репликон. Действие Виктрелиса снижалась (в 2-10 раз) следующими основными устойчивыми аминокислотными мутантами, связанными с резистентностью (RAV): V36M, T54A, R155K и V170A. Потеря эффективности (более чем в 50 раз) наблюдалась с аминокислотными мутантами, связанными с резистентностью: A156T. Репликон, которые несут мутант A156T, менее жизнеспособны, чем репликон, которые несут другие RAV. Многократный рост резистентности для двойных RAV примерно равен произведению показателей резистентности отдельных RAV.Объединенный анализ больных, ранее не лечившихся, и больных, предшествующее лечение которых оказалось неэффективным, которые в течение 4 недель получали пегинтерферон альфа-2b и рибавирин, после чего им дополнительно давали Виктрелис 800 мг 3 раза в сутки в фазе III исследований, показали , что на 15% больных появились RAV, которых не было в базовых показателях. Анализ проб показал, что у 53% пациентов, принимавших Виктрелис, не достигших устойчивого вирусологического ответа, были обнаружены RAV, которых не было в базовых показателях. Чаще всего в этих больных выявлялись аминокислотные заместители V36M (61%), R155K (68%) у пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1а и T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) и V170A (32%) в пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1b. У больных, принимавших Виктрелис, чувствительность к интерферону (что определялось снижением на ≥ 1-log10 вирусной нагрузки на 4-й неделе лечения) связывали с выявлением меньшего количества RAV, причем среди этих больных RAV имели 6%, а среди больных с снижением вирусной нагрузки на 4-й неделе лечения
Фармакокинетика
Боцепревир поглощался после приема со средним значением Tmax 2 часа. AUC, Cmax и Cmin устойчивого состояния увеличивались не совсем пропорционально дозам, а отдельные уровни взаимодействия существенно перекрывались при 800 мг и 1200 мг, показывая меньшее поглощение при более высоких дозах. Накопление является минимальным, и фармакокинетический устойчивое состояние достигается после примерно 1 дня приема препарата 3 раза в сутки.У здоровых добровольцев, получавших только боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, влияние препарата характеризовался следующими показателями: AUC (т) 6147 нг-г/мл, Cmax 1913 нг / мл Cmin 90 нг / мл. Результаты фармакокинетического исследования были одинаковыми для здоровых добровольцев и HCV-инфицированных пациентов.
Абсолютная биодоступность Виктрелису не была изучена
Виктрелис следует применять с пищей. При таком приеме по 800 мг 3 раза в сутки еда улучшала экспозицию боцепревиру на 60% по сравнению с приемом натощак. Биодоступность боцепревира была аналогична независимо от типа пищи (например, с высоким или низким содержанием жира) и был ли прием препарата сделан за 5 минут до еды, во время еды или сразу после еды.
Распределение
Боцепревир имеет средний объем распределения (Vd / F) примерно 772 л при достижении равновесной концентрации. После приема однократной дозы препарата 800 мг связывания с белками плазмы крови составляет приблизительно 75%. Боцепревир принимают в виде смеси примерно двух равных частей диастереомеры, быстро взаемоковертуються в плазме крови. Соотношение диастереомеры составляет 2:1, причем доминирующий диастереомеры фармакологически активный, а другой диастереомеры - неактивен.
Метаболизм
Исследования in vitro показывают, что боцепревир, в первую очередь, метаболизируется с участием Альда-кеторедуктазы в метаболиты с восстановленными кетонами, которые не имеют активности в отношении вируса гепатита С. После перорального приема 800 мг боцепревиру, меченного 14C, наиболее циркулирующими в крови метаболитами была диастереомерна смесь метаболитов с восстановленными кетонами, экспозиция которых превышала экспозицию боцепревиру примерно в 4 раза.
Выведение
Боцепревир выделяется из плазмы крови со средним полураспада (t ½) примерно 3,4 часа. Средний общий клиренс (CL / F) боцепревира из организма составляет около 161 л / ч. После перорального приема 800 мг 14C-меченного боцепревира примерно 79% дозы было выделено с калом и 9% - с мочой. Эти данные показывают, что боцепревир выделяется преимущественно через печень.
Фармацевтические характеристики
Основные физико-химические свойства: белый или почти белый порошок в капсулах размера «0», которые состоят из корпуса желтоватого (of-white) непрозрачного цвета с кодом препарата ID «314», нанесенного красной краской, и желтовато-коричневой крышечки с логотипом, нанесенным красной краской.
Срок годности
2 года.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в недоступном для детей месте. Возможно хранение при температуре не выше 30 ° С, но только в течение 3 месяцев.
Упаковка
336 капсул (по 12 капсул в блистере, по 7 блистеров во внутренней коробке, по 4 внутренних коробки во внешней коробке № 1).
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Производитель «in bulk»: Шеринг-Плау (Сингапур) ПТЭ Лтд, Сингапур / Schering-Plough (Singapore) PTE Ltd, Singapore.
Вторичная упаковка, тестированиеи выпуск серии: Шерiнг-Плау Лабо Н.В., Бельгия / Schering-Plough Labo NV, Belgium.
Альтернативное тестирование: Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды / Merck Sharp & Dohme BV, the Netherlands.Местоположение.70 Туас Вест Драйв, 638414 Сингапур / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapore.Индустриепарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, Антверпен, Б-2220, Бельгия.Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgium.Ваардервег 39, 2031 БН г. Хаарлем, Нидерланды / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.